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High Risk for Invasive Meningococcal Disease Among Patients Receiving Eculizumab (Soliris) Despite Receipt of Meningococcal Vaccine
Weekly / July 14, 2017 / 66(27)；734-737
On July 7, 2017, this report was posted online as an MMWR Early Release.
Lucy A. McNamara, PhD1； Nadav Topaz, MSc1； Xin Wang, PhD1； Susan Hariri, PhD1； LeAnne Fox, MD1； Jessica R. MacNeil, MPH1 (View author affiliations)
总结
关于这个主题已经知道什么？
依库珠单抗（Soliris，Alexion Pharmaceuticals）是一种末端补体抑制剂，与接受该药物的人脑膜炎球菌病发病率增加 1,000 倍至 2,000 倍有关。美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准的处方信息包括关于依库珠单抗接受者患脑膜炎球菌病风险增加的黑框警告。免疫实践咨询委员会建议服用依库珠单抗的患者同时接种 MenACWY 和 MenB 疫苗。
此报告添加了哪些内容？
在审查现有的脑膜炎球菌病病例调查记录后，2008-2016 年期间在美国的依库珠单抗接受者中发现了 16 例脑膜炎球菌病病例。大多数病例是由不可分组的脑膜炎奈瑟菌引起的，发生在发病前至少有 1 剂脑膜炎球菌疫苗记录的患者。
对公共卫生实践有什么影响？
医疗保健提供者应继续遵循免疫实践咨询委员会的建议，让依库珠单抗受者同时接种 MenACWY 和 MenB 疫苗，并可以考虑在依库珠单抗治疗期间进行抗菌预防，以潜在降低脑膜炎球菌病的风险。然而，不能指望疫苗接种和抗菌预防都能预防依库珠单抗受者的所有脑膜炎球菌病病例。对于所有接受依库珠单抗治疗的患者，无论脑膜炎球菌疫苗接种或抗菌预防状态如何，提高认识、早期就医和迅速治疗与脑膜炎球菌病一致的症状都是必不可少的。
使用末端补体抑制剂依库珠单抗（Soliris，Alexion Pharmaceuticals）与脑膜炎球菌病发病率增加 1,000 至 2,000 倍有关 （1）。建议在开始治疗前接受依库珠单抗治疗的患者接种脑膜炎球菌疫苗 （2,3）。2008-2016 年期间，在美国依库珠单抗接受者中发现了 16 例脑膜炎球菌病；其中，11 例是由不可分组的脑膜炎奈瑟菌引起的。14 例患者有在发病前至少接受过 1 剂脑膜炎球菌疫苗的文件。由于依库珠单抗接受者在接受脑膜炎球菌疫苗后仍有患脑膜炎球菌病的风险，因此美国的一些医疗保健提供者以及其他国家的公共卫生机构建议在依库珠单抗治疗期间进行抗微生物预防；许多患者预计需要终生治疗。对于所有接受依库珠单抗治疗的患者，无论脑膜炎球菌疫苗接种或抗菌预防状态如何，提高认识、早期就医和快速治疗与脑膜炎球菌病一致的症状都是必不可少的。
依库珠单抗在美国获准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症综合征 （2）；两者都是罕见的、危及生命的疾病。美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准的处方信息包括关于依库珠单抗受者患脑膜炎球菌病风险增加的黑框警告 （2）。为了减少脑膜炎球菌感染的发生和发病率，FDA 需要风险评估和缓解策略 （REMS） （http://www.solirisrems.com/） 教育医疗保健提供者和患者了解可能感染脑膜炎球菌的风险和早期体征，以及需要立即对与可能的脑膜炎球菌感染一致的体征和症状进行医学评估。Soliris REMS 的一个关键要素是确保患者接种脑膜炎球菌疫苗。免疫实践咨询委员会建议依库珠单抗接受者同时接种四价脑膜炎球菌结合物 （MenACWY） 和血清型 B （MenB） 脑膜炎球菌疫苗 （3）。
2017 年 2 月，CDC 要求卫生部门审查自 2007 年以来现有的脑膜炎球菌病病例调查记录，以确定依库珠单抗接受者的病例；还要求提供已确定病例的分离株或临床标本以进行额外的表征。这些请求是通过 Epi-X （https://www.cdc.gov/epix/） 提出的，这是 CDC 为公共卫生官员提供的安全通信，并通过单独的电子邮件通信对每个卫生部门进行跟进。47 个州卫生部门以及纽约市和哥伦比亚特区的卫生部门回应了 CDC 的信息请求。对 FDA 不良事件报告系统的搜索确定了通过 Epi-X 请求确定的患者接受的脑膜炎球菌疫苗的更多信息。
CDC 的细菌性脑膜炎实验室进行了玻片凝集，†对分离株进行聚合酶链反应 （PCR） 检测和全基因组测序 （WGS） 以确定血清型 （4）；通过 PCR 确定 1 例无分离株临床标本的血清型。一个分离株的玻片凝集 （不可分组） 和 WGS （血清型 C） 的血清组结果不同。对于该分离株，玻片凝集结果（不可分组）用于分析，因为玻片凝集检测多糖胶囊的表达，这对于 MenACWY 疫苗的保护是必需的。还进行了药敏试验。
应 Epi-X 的要求，在 2008-2016 年期间，来自 10 个司法管辖区的依库珠单抗接受者中确定了 16 例脑膜炎球菌病病例。中位患者年龄为 30 岁 （范围 = 16-83 岁）。所有患者均患有脑膜炎球菌性菌血症；6 例也有脑膜炎的证据。患者平均住院 6.6 天 （范围 = 1-14 天）；1 例患者死亡 （病死率 = 6%）。通过一项临床试验，16 名患者中有 10 名接受依库珠单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症，5 名治疗非典型溶血性尿毒症综合征，1 名治疗另一种疾病。
来自 14 名患者的分离株可用于进一步表征；一名患者可获得临床标本，但没有分离株；对于一名患者，没有可用的临床标本或分离株。4 例被确定为由血清型 Y 引起，11 例由不可分组的脑膜炎奈瑟菌引起 （表1）。对 14 种分离株进行了药敏试验（表 2）。1 例感染青霉素中敏感菌株的患者接受了青霉素预防治疗，但患者报告依从性差。这些分离株的进一步表征正在进行中。
14 例患者在发病前有接受 MenACWY 的记录（表 1）。在发布 ACIP 关于高危人群使用 MenB 疫苗的建议后诊断出的 4 例脑膜炎球菌病病例中，有 3 例发生在发病前接种 1 剂或多剂 MenB 疫苗的患者中。4 例血清型 Y 病患者中有 3 例有既往 MenACWY 收据记录。
讨论
以前曾报道过依库珠单抗受者接种 MenACWY 疫苗后发生的脑膜炎球菌病 （1,5），体外数据表明，依库珠单抗会损害全血中脑膜炎球菌的杀伤，即使在接种相关脑膜炎球菌血清型疫苗的受试者中也是如此 （6）。此外，尽管不可分组的脑膜炎奈瑟菌通常无症状地在鼻咽部携带，但它很少在健康人中引起疾病 （7）。
MenACWY 疫苗靶向血清型特异性多糖胶囊，对不可分组的脑膜炎奈瑟菌没有保护作用。MenB 疫苗是专门为预防血清型 B 脑膜炎球菌病而获得的许可。尚未评估任何潜在交叉保护的程度。接种感染血清型疫苗的依库珠单抗受者患有脑膜炎球菌病的证据，以及这些人对非分组脑膜炎球菌菌株的易感性，与体外数据一致，并表明依库珠单抗治疗会干扰抗脑膜炎球菌抗体提供侵袭性疾病保护的能力。
许多临床医生和公共卫生机构，特别是英国和法国的临床医生和公共卫生机构，建议在依库珠单抗治疗期间使用青霉素进行抗菌预防；大环内酯类药物通常推荐用于青霉素过敏患者 （8）。长期青霉素预防通常被认为是安全的，尽管这种策略预防脑膜炎球菌病的有效性尚未确定。在该分析中表征的 14 株分离株中，有 10 株对青霉素完全敏感，3 株表现出中等青霉素敏感性，1 株对青霉素耐药。这一发现与最近在美国对侵袭性脑膜炎球菌分离株的研究一致，该研究显示大多数分离株对青霉素完全敏感，并且青霉素耐药性非常罕见 （9）。中间青霉素敏感性的临床意义尚不清楚。在接受青霉素或阿莫西林预防治疗的依库珠单抗受者中，已有报道由耐青霉素奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌和具有中等青霉素敏感性的脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎球菌病 （7,10），但未报告患者的依从性。§¶
尽管不能指望脑膜炎球菌疫苗接种和抗菌预防都不能预防依库珠单抗受者的所有脑膜炎球菌病病例，但提供者应继续遵循 ACIP 建议，让依库珠单抗受者同时接种 MenACWY 和 MenB 疫苗。提供者还可以考虑在依库珠单抗治疗期间进行抗菌预防，以潜在降低脑膜炎球菌病的风险。将继续评估数据，并在获得证据时制定额外的指导。无论脑膜炎球菌疫苗接种或抗菌预防状态如何，所有接受依库珠单抗治疗的患者及其医疗保健提供者都必须提高对脑膜炎球菌病一致症状的认识和警惕。
值得注意的是，本报告中的 10 例患有脑膜炎球菌性菌血症，但无脑膜炎。虽然瘀点或紫癜性皮疹是脑膜炎球菌性菌血症的标志，但这种皮疹可能要到疾病后期才会出现。脑膜炎球菌性菌血症的初始症状通常相对较轻且非特异性，可能包括发热、发冷、疲劳、呕吐、腹泻以及肌肉、关节、胸部或腹部的酸痛；然而，这些症状可在数小时内发展为严重疾病和死亡。对于服用依库珠单抗的患者，如果出现与脑膜炎或脑膜炎球菌性菌血症一致的任何症状，即使患者的症状最初看起来很轻，即使患者已经完全接种疫苗或正在接受抗微生物药物预防，医务人员也应高度怀疑脑膜炎球菌病。
要求州卫生部门为依库珠单抗接受者中发生的所有脑膜炎球菌病病例填写补充病例报告表（可在 https://www.cdc.gov/meningococcal/surveillance/index.html 获取）；表格应通过安全电子邮件 （meningnet@cdc.gov） 或安全传真 （404–471–8372） 提交给 CDC，以及任何可用于全基因组测序的分离株。
致谢
以下州和大型地方卫生部门的疫苗可预防疾病监测工作人员：阿拉巴马州、阿拉斯加州、亚利桑那州、阿肯色州、加利福尼亚州、科罗拉多州、康涅狄格州、特拉华州、哥伦比亚特区、佛罗里达州、佐治亚州、夏威夷州、伊利诺伊州、印第安纳州、爱荷华州、堪萨斯州、肯塔基州、路易斯安那州、缅因州、马里兰州、马萨诸塞州、密歇根州、明尼苏达州、密西西比州、密苏里州、蒙大拿州、内华达州、新罕布什尔州、新泽西州、新墨西哥州、纽约州、纽约市、北卡罗来纳州、 北达科他州、俄亥俄州、俄克拉荷马州、俄勒冈州、宾夕法尼亚州、罗德岛州、南卡罗来纳州、南达科他州、田纳西州、德克萨斯州、犹他州、佛蒙特州、弗吉尼亚州、华盛顿州、威斯康星州和怀俄明州；美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Administration） 药物评估和研究中心 （Center for Drug Evaluation， and Research） 和生物制品评估与研究中心 （Center for Biologics Evaluation and Research） 的工作人员；Amy Blain、Melissa Whaley、How-Yi Chang、David Lonsway、Karen Anderson、CDC。
利益冲突
没有利益冲突报告。
通讯作者：Lucy A. McNamara，LMcNamara@cdc.gov，404-639-8743。
* 药物安全和风险管理咨询委员会会议的 FDA 背景文件。https://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/UCM423030.pdf.
†诊断脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起的脑膜炎的实验室方法。https://www.cdc.gov/meningitis/lab-manual/full-manual.pdf.
§PNH 国民服务利兹。2017. 脑膜炎球菌感染和依库珠单抗。http://www.pnhleeds.co.uk/professionals/meningococcal-infection-and-eculizumab/.
¶青霉素和青霉素衍生物长期治疗的安全性。https://www.fda.gov/drugs/emergencypreparedness/bioterrorismanddrugpreparedness/ucm072755.htm.
引用
- 美国食品和药物管理局。Alexion 在 2014 年 11 月 18 日召开的药物安全和风险管理咨询委员会会议上的简报信息。https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/DrugSafetyandRiskManagementAdvisoryCommittee/ucm423029.htm
- 美国食品和药物管理局。Soliris 产品说明书。马里兰州银泉：美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局；2017.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125166s417lbl.pdf
- 脑膜炎球菌 ACIP 建议。佐治亚州亚特兰大：美国卫生与公众服务部，CDC；2017. https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/vacc-specific/mening.html
- Kretz CB， Retchless AC， Sidikou F， et al.尼日尔响应小组。流行性脑膜炎奈瑟菌血清型 C 的全基因组表征和血清型 W 的复苏，尼日尔，2015 年。Emerg Infect Dis 2016 年；22:1762–8.交叉引用 公共医学
- Cullinan N、Gorman KM、Riordan M、Waldron M、Goodship THJ、Awan A. 病例报告：长期依库珠单抗治疗非典型溶血性尿毒症综合征的益处和挑战。儿科 2015；135：e1506-9。交叉引用 公共医学
- 依库珠单抗阻断免疫成人全血对脑膜炎球菌的疫苗诱导的调理吞噬杀伤。Blood 2017 年；印刷前 Epub。.交叉引用 公共医学
- Caugant DA， Tzanakaki G， Kriz P. 脑膜炎球菌马车研究的经验教训。FEMS 微生物学修订版 2007；31:52–63.交叉引用 公共医学
- Haut Conseil de la santé publique.Avis： actualisation de l’avis relatif à l’antibioprophylaxie et la vaccination méningococcique des personnes traitées par eculizumab （Soliris 300 mg solution à diluer pour perfusion） [法语].法国巴黎：Haut Conseil de la santé publique；2017.http://www.hcsp.fr/Explore.cgi/avisrapportsdomaine?clefr=447
- Harcourt BH、Anderson RD、Wu HM 等人。美国脑膜炎奈瑟菌抗菌素耐药性的人群监测。公开论坛感染 Dis 2015；2：ofv117 .交叉引用 公共医学
- Parikh SR、Lucidarme J、Bingham C 等人。长期使用依库珠单抗的年轻人首次报告了 B 型脑膜炎球菌疫苗失败。在：第 20 届国际致病性奈瑟菌会议，2016 年；英国曼彻斯特。http://www.ipnc2016.org
表 1.患有脑膜炎球菌病的依库珠单抗受者的脑膜炎球菌疫苗接种状况和致病血清型 （N = 16） — 美国 10 个司法管辖区，2008-2016 年
| 特征 | 数(%) |
|---|---|
| MenACWY 疫苗接种* | |
| 是的 | 14 (88) |
| 否/未知 | 2 (12) |
| MenB 疫苗接种（2015 年 6 月 12 日之后诊断的患者）† | |
| 是的§ | 3 (75) |
| 否/未知 | 1 (25) |
| 致病血清型 | |
| B | 0 (—) |
| C | 0 (—) |
| Y | 4 (25) |
| 不可分组¶ | 11 (69) |
| 未确定 | 1 (6) |
* MenACWY 疫苗接种包括 MenACWY 结合疫苗、脑膜炎球菌多糖疫苗和未知类型的脑膜炎球菌疫苗。仅包括发病前接种的疫苗。
†MenB 疫苗于 2014 年和 2015 年获得在美国使用许可。免疫实践咨询委员会于 2015 年 6 月 12 日发布了对 B 群脑膜炎球菌病风险增加人群使用 MenB 疫苗的建议。没有患者接受 MenB-FHbp （Trumenba， Pfizer Vaccines）；3 例患者接受了 MenB-4C （Bexsero， GlaxoSmithKline）。仅包括发病前接种的疫苗。
包括 1 剂或 2 剂 MenB 疫苗。
包括 1 例没有可用的分离株但根据临床标本的聚合酶链反应检测分类为不可分组的患者。§¶
表 2.对患有脑膜炎球菌病的依库珠单抗受者 （N = 14） 分离株的药敏试验 — 10 个美国司法管辖区，2008-2016 年
| 抗生素 | 易感性 （No.） | |||
|---|---|---|---|---|
| 敏感 | 中间 | 耐 | 不易感* | |
| 氨 苄 西林 | 11 | 3 | 0 | N/A |
| 头孢曲松 | 14 | 0 | 0 | N/A |
| 环丙沙星 | 13 | 0 | 1 | N/A |
| 盘尼西林 | 10 | 3 | 1 | N/A |
| 利福平 | 14 | 0 | 0 | N/A |
| 甲氧苄啶-磺胺甲噁唑 | 2 | 1 | 11 | N/A |
| 阿奇霉素 | 14 | N/A | N/A | 0 |
缩写：N/A = 不适用。
* 中等敏感性与耐药性的断点尚未确定。
本文的建议引用：McNamara LA， Topaz N， Wang X， Hariri S， Fox L， MacNeil JR. 尽管接受了脑膜炎球菌疫苗，但接受依库珠单抗 （Soliris） 的患者患侵袭性脑膜炎球菌病的风险很高。MMWR Morb Mortal Wkly 代表 2017；66：734-737。DOI：http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6627e1.
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