免疫抑制情况下的乙型肝炎再激活

背景

乙型肝炎病毒(HBV)再激活是一个被充分描述的临床实体，其特征在于HBV DNA的升高，并且典型地随后转氨酶水平的升高。[1]尽管HBV再激活可自发发生或在丙型肝炎病毒(HCV)治疗中发生，但最常见的是由免疫抑制触发。[2]此外，在接受HBV治疗的人群中，复发几乎总是发生在停用HBV抗病毒治疗之后。HBV再激活可导致急性肝炎，甚至肝衰竭；然而，这些并发症可以通过抗病毒治疗来预防。

定义

以下总结了美国肝病研究协会(AASLD)关于HBV再激活的定义。[3]

• 乙型肝炎再激活:乙型肝炎病毒再激活是指正在接受免疫抑制治疗的伴发疾病患者的HBV免疫控制丧失，且基线检查时为(1)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性和抗-HBc阳性，或(2) HBsAg阴性和抗-HBc阳性。
  • 在HBsAg阳性和抗-HBc阳性的人群中，AASLD将构成再激活的免疫控制丧失定义为:
    • 与基线水平相比增加100倍(2-log)或更多的HBV DNA水平；
    • HBV DNA水平为1，000 IU/mL或更高，在以前检测不到水平的人中(假定HBV DNA水平波动)；或者
    • 如果基线水平不可用，HBV DNA水平为10，000 IU/mL或更高。
  • 在HBsAg阴性和抗-HBc阳性的人群中，AASLD将构成再激活的免疫控制丧失定义为:
    • 可检测的HBV DNA，或者
    • HBsAg血清转化发生逆转(HBsAg再现)。
• 乙型肝炎爆发:通常，HBV耀斑伴随着HBV再激活，并被定义为丙氨酸氨基转移酶水平(ALT)增加至少基线的3倍，并达到大于100 U/L的绝对值
• HBV相关的肝功能衰竭:HBV再激活可导致肝功能衰竭，AASLD将其定义为以下至少一种情况:
  • 合成功能受损(总胆红素大于3 mg /dL或国际标准化比值[INR]大于1.5)；
  • 腹水；
  • 脑病；
  • HBV相关肝功能衰竭后的死亡归因于HBV再激活。

图1.HBV的复制

乙型肝炎病毒是一种部分双链DNA病毒。[4]在最初的HBV感染期间，HBV病毒颗粒进入肝细胞，基因组物质被带入细胞核，在那里病毒基因组被转化为共价闭环DNA (cccDNA)分子(图1)。[4,5]这些cccDNA分子作为病毒mRNA的模板，并最终作为病毒复制的模板。[2,5]即使在HBV病毒感染已经消退的个体中，cccDNA仍然存在于肝细胞中，作为潜在的未来病毒再激活和复制的分子库。类似地，目前关闭HBV复制的抗病毒疗法不能消除HBV cccDNA。因此，即使在HBV病已治愈或治疗的患者中，cccDNA也有永久性再激活的风险，特别是在与免疫抑制相关的临床环境中。[6]

图2.接受免疫抑制治疗后HBV再激活的过程

HBV的再激活可导致严重程度不等的表现，从沉默再激活，其特征是HBV DNA升高，但没有明显的肝炎迹象；HBV相关肝炎，有肝炎的临床、实验室和组织学证据；以及暴发性肝衰竭，其特征是伴随临床症状的合成功能障碍，包括腹水和脑病。[2]这些临床和实验室表现并不相互排斥，而是连续存在，HBV再活化的自然史通常从病毒复制增加发展到临床上明显的疾病活动，最后恢复或发展为暴发性肝衰竭(图2)。[1,7]

慢性HBV病毒感染者(HBsAg阳性)以及已治愈的HBV病毒感染者(HBsAg阴性和抗-HBc阳性)，都有HBV病毒再激活的风险。下文概述了因免疫抑制治疗而面临HBV再激活风险的已治愈、已治疗或活动期HBV患者。

• 接受化疗的人:接受实体和液体肿瘤的化疗是HBV再激活的一个众所周知的危险因素。[8,9,10]尽管再激活的风险取决于个体的HBsAg状态和所用的特定化疗，但在接受CD20耗竭剂而未进行抗病毒预防的HBsAg阳性者中，再激活的风险可能高达50-60%。[10,11,12]
• 接受自身免疫性疾病治疗的个体:接受免疫调节药物治疗自身免疫性疾病的个体也有HBV再激活的风险。在用肿瘤坏死因子(TNF)-α抑制剂、抗CD20药物、皮质类固醇以及其他细胞因子和整联蛋白抑制剂治疗后，乙型肝炎再激活和复发已有报道。[13,14,15,16,17,18,19]再激活风险高度依赖于基线HBsAg状态和使用的特定免疫调节药物。[10]
• 接受实体器官或骨髓移植的人:在接受实体器官或骨髓移植的个体中，包括在HBsAg阴性和抗-HBc阳性的患者中，乙型肝炎再激活已被很好地描述。[20,21]乙型肝炎再激活也见于先前HBV阴性但接受了抗-HBc阳性供体肝移植的个体。[22,23]
• 接受丙肝病毒治疗的人:HBV的再激活越来越被认为是与HCV直接作用抗病毒(DAA)治疗相关的潜在不良事件。[24,25,26]在这种情况下，在多种不同的DAA疗法中观察到了HBV的再激活。[24,26]值得注意的是，DAA治疗的一些再激活病例涉及到单独抗-HBc的患者。[24,26]DAA治疗导致HBV再激活的机制仍然未知。

当评估HBV再激活的风险时，考虑病毒学因素和免疫抑制因素，特别是乙肝血清学状态和免疫抑制类型是很重要的。

• HBV血清学状况:在免疫抑制的情况下，有两个主要的血清学组表明个体有HBV再激活的风险:(1) HBsAg阳性和抗-HBc阳性或(2) HBsAg阴性和抗-HBc阳性。
  • HBsAg阳性和抗HBc阳性研究表明，如果抗-HBc阳性的人是HBsAg阳性的，他们经历HBV再激活的可能性是HBsAg阴性的人的7到8倍。[10,18,27]例如，以前对抗HBc阳性受试者的研究表明，化疗后HBV再激活发生在41-53%的HBsAg阳性受试者中，而在HBsAg阴性受试者中发生在8-18%的受试者中；在接受抗风湿治疗后，HBV反应发生在12.3%的HBsAg阳性受试者中，而在HBsAg阴性受试者中发生在1.7%的受试者中。[3,28,29]根据在接受细胞毒性化疗的患者和干细胞移植人群中进行的研究，HBsAg阳性且具有可检测的基线HBV DNA的人具有HBV再激活和相关并发症的最高风险。[30,31]
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性:尽管与HBsAg阳性和抗-HBc阳性个体相比，HBsAg阴性和抗-HBc阳性个体的再激活风险较低，但这些患者仍然存在HBV再激活的显著风险，特别是在使用高风险免疫抑制药物如CD20抑制剂的情况下。在这些情况下，在HBsAg阴性和抗-HBc阳性的人群中，再激活率高达40%。[32,33,34]一些研究表明，在HBsAg阴性和抗-HBc阳性的人群中存在抗-HBs可降低再激活的风险；然而，文献中很大程度上缺少关于抗-HBs滴度的数据(例如，需要多少滴度的抗-HBs来提供额外的保护)。[31,32,35]因此，专业协会指南不建议在HBsAg阴性和抗-HBc阳性的患者中，根据抗-HBs的存在与否来决定抗病毒预防。[3,10]
• 免疫抑制因子:除了HBsAg状态，HBV再激活的风险取决于接受的免疫抑制药物。尽管许多不同的免疫抑制药物与HBV再激活有关，但由于缺乏系统收集的数据，辨别特定药物造成的确切风险具有挑战性。[3]

基于文献中的研究和报告，美国肝病研究协会(AASLD)和美国胃肠病学协会(AGA)根据HBV再激活的风险水平对HBV血清学状态和免疫抑制药物进行了分类。AASLD指南和AGA指南之间的风险分类略有不同，两者概述如下。

HBV再激活的AGA风险分类

美国胃肠病学协会(AGA)对HBV再激活产生了以下特定风险类别。[10]

• 高危:HBV再激活风险大于10%的人被归类为高风险。这些个人包括:
  • HBsAg阳性并正在接受抗CD20治疗的人(例如，利妥昔单抗, ofatumumab)
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并且正在接受B细胞消耗剂的人(例如，利妥昔单抗, ofatumumab)
  • HBsAg阳性并且正在接受蒽环类抗生素衍生物治疗的人(例如，阿霉素, 表柔比星)
  • 接受中等剂量(每天10至20毫克泼尼松)至高剂量(每天大于20毫克泼尼松)皮质类固醇治疗4周或更长时间的HBsAg阳性患者
• 中度风险:HBV再激活风险为1-10%的患者被归类为中度风险。这些患者包括:
  • 接受TNF-α抑制剂的HBsAg阳性患者(例如，依那西普, 阿达木单抗, certolizumab, 英夫利昔单抗)
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并且正在接受TNF-α抑制剂的人(例如，依那西普, 阿达木单抗, certolizumab, 英夫利昔单抗)
  • 接受其他细胞因子抑制剂和整联蛋白抑制剂(例如，阿巴塔塞普特, ustekinumab, 那他珠单抗, vedolizumab)
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并接受其他细胞因子抑制剂和整联蛋白抑制剂(例如，阿巴塔塞普特, ustekinumab, 那他珠单抗, vedolizumab)
  • 接受酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼和尼罗替尼)
  • 接受酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼, 尼罗替尼)
  • 接受低剂量(每天少于10毫克泼尼松)皮质类固醇治疗4周或更长时间的HBsAg阳性患者
  • 接受中等剂量(每天10至20毫克泼尼松)至高剂量(每天20毫克泼尼松)皮质类固醇治疗4周或更长时间的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者
  • 接受蒽环类抗生素衍生物治疗的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者(例如，阿霉素和表柔比星)
• 低风险:HBV再激活风险低于1%的人被归类为低风险。这些患者包括:
  • 接受老年免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性患者(例如，咪唑硫嘌呤, 6-巯基嘌呤, 甲氨蝶呤)
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并接受传统免疫抑制剂(例如，咪唑硫嘌呤, 6-巯基嘌呤, 甲氨蝶呤)
  • 接受关节内皮质类固醇治疗的HBsAg阳性者
  • 接受关节内皮质类固醇治疗的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者
  • 接受皮质类固醇治疗1周或更短时间的HBsAg阳性患者
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并接受皮质类固醇治疗1周或更短时间的人
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并接受低剂量皮质类固醇(每天少于10 mg泼尼松)治疗4周或更长时间的人

HBV恢复的AASLD风险分类

根据HBV血清学状态和个体正在接受的免疫抑制类型，AASLD对HBV再激活产生了以下特定风险类别。[36]

• 非常高的风险:估计HBV再激活风险大于20%的人被视为处于非常高的风险中。这些人包括:
  • HBsAg阳性并接受抗CD20治疗的人(例如利妥昔单抗, ofatumumab)
  • HBsAg阳性并接受造血干细胞移植的人。
• 高危:估计有11%至20%的HBV病毒再激活风险的人被视为高危人群。这些个人包括:
  • HBsAg阳性并接受高剂量皮质类固醇(剂量相当于每天20 mg或以上的泼尼松，持续至少4周)
  • HBsAg阳性并接受除抗CD20抑制剂以外的其他细胞因子抑制剂(例如，抗CD52，ustekinumab)。
• 中度风险:有1%至10%的HBV再激活风险的人被视为中度风险，包括:
  • HBsAg阳性且接受不含皮质类固醇的联合细胞毒性化疗(例如，基于顺铂的鳞状细胞癌治疗和基于CHOP的淋巴瘤治疗)
  • HBsAg阳性并接受抗肿瘤坏死因子药物治疗
  • HBsAg阳性并接受抗排斥治疗的实体器官移植受者
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并接受抗CD20药物治疗
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性，正在接受造血干细胞移植
• 低风险:HBV再激活风险低于1%的人被视为低风险。这包括以下个人:
  • HBsAg阳性，正在接收甲氨蝶呤或者咪唑硫嘌呤
  • HBsAg阴性和抗-HBc阳性，接受高剂量皮质类固醇(剂量相当于每天20 mg或以上的泼尼松，持续至少4周)
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性，并接受其他细胞因子抑制剂(例如，抗CD52，ustekinumab)。
• 罕见/极低风险:HBV再激活在以下人群中很少见:
  • HBsAg阴性和抗-HBc阳性且正在接受不含皮质类固醇的联合细胞毒性化疗的人
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性并正在接受抗肿瘤坏死因子药物治疗的人
  • HBsAg阴性和抗-HBc阳性并正在接受实体器官移植受者抗排斥治疗的人
  • HBsAg阴性和抗-HBc阳性并正在接受甲氨蝶呤或者咪唑硫嘌呤
• 无已知影响:对于(1) HBsAg阳性和抗-HBc阳性或(2) HBsAg阴性和抗-HBc阳性的人，没有已知的与雄激素剥夺治疗或雌激素和孕激素受体阻滞剂相关的HBV再激活风险。

鉴于接受免疫抑制药物治疗的人群中HBV再激活的风险，一些专业指南建议在开始免疫抑制治疗前进行常规HBV筛查(表1)。[36]美国疾病控制和预防中心(CDC)建议在接受或需要细胞毒性或免疫抑制治疗的人群中筛查HBV，包括恶性疾病的化疗、器官移植相关的免疫抑制以及风湿和胃肠疾病的免疫抑制。[37]在这些人群中，CDC建议进行基线HBV血清学检测，包括评估HBsAg、抗-HBc和抗-HBs。[37]

几项研究表明，在免疫抑制治疗之前或同时开始抗病毒治疗可以降低HBV再激活的风险。[28,38,39,40,41]来自接受化疗的HBsAg阳性患者的随机临床试验的数据表明，使用抢先抗病毒治疗可以显著降低再激活的风险。[28,40,41]

• 延迟抗病毒治疗与抢先抗病毒治疗预防复发的比较:在一项30名接受淋巴瘤治疗的HBsAg阳性患者的小型研究中，研究人员将成年人随机分组接受先发治疗拉米夫定化疗前1周开始每日100 mg，而非预先治疗。[28]在研究过程中，对照组中有53%的参与者经历了HBV再激活，而干预组中则为0%。[28]
• 在HBsAg阳性人群中接受抗病毒预防的人群中降低再激活的风险:在一项对26项研究的荟萃分析中，有13项研究比较了接受抗病毒预防治疗的HBsAg阳性患者与未接受预防治疗的患者之间的再激活风险，这些研究包括正在接受实体瘤化疗的慢性或已消退HBV患者。[9]再激活的合并优势比为0.12(95% CI:0.06–0.22)，表明接受预防性抗病毒治疗的患者中HBV再激活显著减少。[9]
• 恩替卡韦在HBsAg阴性和抗-HBc阳性的人中:临床试验数据同样支持对HBV再激活的高危HBV (HBsAg阴性和抗-HBc阳性)患者进行抗病毒预防。在一项随机对照的预防试验中恩替卡韦在接受CD20+淋巴瘤化疗的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者中，与未接受治疗相比，化疗后18个月HBV再激活的累积发生率在对照组为25.9%，而在对照组为4.3%恩替卡韦手臂。[29]
• 拉米夫定: 拉米夫定是最广泛研究的预防HBV病毒再激活的抗病毒药物。[8,42,43,44,45]的使用拉米夫定然而，当治疗慢性HBV时，尤其是当使用超过1年时，与HBV耐药性的高比率相关。[46,47,48,49]

美国肝病研究协会(AASLD)、美国胃肠病学协会(AGA)和美国临床肿瘤学会(ASCO)都发布了关于在免疫抑制治疗期间使用抗病毒预防来防止HBV病毒再激活的建议，总结如下。

AASLD建议

2015年发布了预防HBV病毒再激活的AASLD抗病毒预防建议，该建议基于受试者的HBsAg和抗-HBc状态以及免疫抑制治疗的类型。[36]

• HBsAg阳性和抗HBc阳性:AASLD建议在化疗、免疫抑制治疗、造血干细胞移植或实体器官移植之前或之时，对所有HBsAg阳性患者进行抗病毒治疗。
• HBsAg阴性和抗HBc阳性:AASLD建议对接受抗CD20治疗的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者以及接受造血干细胞移植的患者进行常规抗病毒预防。对于免疫抑制程度较轻的HBsAg阴性和抗-HBc阳性患者，每隔1-3个月监测HBV DNA，如果检测到HBV DNA，则开始抗病毒治疗是合理的。

AGA建议

图3.乙型肝炎再激活(HBVr):临床决策支持工具

AGA关于预防HBV再激活的建议于2015年发布，并基于风险分层评级(图3)。[10,50]

• 高危:AGA建议对HBV再激活风险高(大于10%)的人群进行抗病毒预防，包括以下人群:
  • HBsAg阳性运筹学用B细胞耗竭剂治疗的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者(例如，利妥昔单抗和ofatumumab)。
  • 用蒽环类抗生素衍生物治疗的HBsAg阳性患者(例如，阿霉素, 表柔比星)
  • HBsAg阳性患者每天接受中等剂量(10-20 mg泼尼松/天)或高剂量(大于20mg泼尼松/天)皮质类固醇治疗，持续4周或更长时间
• 中度风险:AGA建议对中度(1%至10%)HBV再激活风险的患者进行抗病毒预防。他们对这一建议进行了限定，指出“那些更重视避免长期使用抗病毒治疗及其相关费用，而不重视避免小的再激活风险的患者(特别是那些HBsAg阴性的患者)可能会合理地选择不预防而不是抗病毒预防。”[50]中度风险群体包括:
  • HBsAg阳性运筹学接受肿瘤坏死因子-α抑制剂(例如，依那西普, 阿达木单抗, certolizumab，以及英夫利昔单抗)
  • HBsAg阳性运筹学接受其他细胞因子或整联蛋白抑制剂(例如，阿巴塔塞普特, ustekinumab, 那他珠单抗，以及vedolizumab)
  • HBsAg阳性运筹学接受酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼和尼罗替尼)
  • HBsAg阳性患者每天接受低剂量(少于10 mg泼尼松/天)皮质类固醇治疗4周或更长时间
  • HBsAg阴性和抗-HBc阳性患者每天接受中等剂量(每天10-20 mg泼尼松)或高剂量(每天大于20mg泼尼松)皮质类固醇治疗4周或更长时间
  • 接受蒽环类抗生素衍生物(例如，阿霉素和表柔比星)
• 低风险:AGA建议不要对HBV再激活的低风险(低于1%)患者使用常规抗病毒预防，包括以下人群:
  • HBsAg阳性运筹学接受传统免疫抑制剂(例如，咪唑硫嘌呤, 6-巯基嘌呤，以及甲氨蝶呤)
  • HBsAg阳性运筹学接受关节内皮质类固醇治疗的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者
  • HBsAg阳性运筹学HBsAg阴性和抗-HBc阳性患者每天接受任何剂量的口服皮质类固醇，持续1周或更短时间
  • HBsAg阴性和抗HBc阳性患者接受低剂量(每天10 mg或更少的泼尼松)皮质类固醇治疗4周或更长时间

ASCO建议

2013年发布了ASCO抗病毒治疗预防HBV病毒再激活的建议，包括基于HBsAg和抗-HBc状态和免疫抑制相关风险的三个类别。[39]

• HBsAg阳性和抗HBc阳性:ASCO建议对所有接受任何全身性抗癌治疗的HBsAg阳性患者开始抗病毒治疗，但单独激素治疗除外(例如，不进行全身性抗癌治疗)。
• HBsAg阴性和抗-HBc阳性的高危免疫抑制患者:ASCO建议接受高风险免疫抑制治疗(包括抗CD20单克隆抗体或干细胞移植)的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者开始抗病毒治疗。对于能够坚持频繁和持续随访的患者，该组的另一个选择是每3个月用HBsAg和HBV DNA进行密切监测。如果再激活发生，立即开始抗病毒治疗。
• 低风险免疫抑制治疗中HBsAg阴性和抗-HBc阳性:ASCO建议对接受低风险免疫抑制治疗(例如，不包括抗CD20药物或干细胞移植的治疗方案)的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者，每3个月进行一次HBsAg和ALT检测，如果出现肝炎暴发，随后进行HBV DNA检测。有HBV病毒再激活的紧急证据的个体应该在那时开始抗病毒治疗。

预防HBV病毒再激活的抗病毒药物的选择

AASLD和AGA推荐使用任一种恩替卡韦或替诺福韦，这两种药物具有高效力和高耐药性屏障，用于预防HBV再活化。[3,10]注意，对于替诺福韦的使用，这些指南没有指定使用替诺福韦DF对抗替诺福韦阿拉芬酰胺。的使用拉米夫定由于已经观察到的高耐药率，不推荐使用拉米夫定慢性HBV患者的治疗。使用的建议恩替卡韦或替诺福韦预防HBV再激活的研究得到了多项荟萃分析和一项随机开放试验的支持恩替卡韦对抗拉米夫定用于预防正在接受弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗的人的HBV再活化。[10,39,51,52,53]在随机、开放标签试验中，研究人员观察到接受治疗的患者中HBV相关肝炎、HBV再激活和化疗中断的发生率较低恩替卡韦与接受治疗的人相比拉米夫定用于HBV预防。[29]虽然没有试验直接比较拉米夫定对于替诺福韦预防HBV复发，专家意见支持使用替诺福韦(两者替诺福韦DF和替诺福韦阿拉芬酰胺)用于预防HBV再活化，这是由于其高效能和高抗性屏障。[3,10]

抗病毒预防的持续时间

预防HBV病毒再激活的抗病毒预防性治疗的持续时间还没有很好的研究。专家一致认为，在免疫抑制治疗期间应继续抗病毒治疗；然而，在停止免疫抑制后抗病毒治疗应该持续多长时间还存在一些不确定性。在大多数研究中，在停止免疫抑制治疗后，预防性治疗已经持续了3至12个月，[36,53,54]并且在停止化疗后超过12个月很少报道再激活。[55,56]AASLD和AGA建议在大多数免疫抑制治疗完成后，继续抗病毒治疗至少6个月。[3,50]对于接受抗CD20治疗的患者，该建议延长至12个月。[3,50]相反，ASCO建议在完成所有化疗后至少12个月进行抗病毒预防。[57]

监测停止抗病毒治疗的低风险患者

正在接受免疫调节治疗的HBV再激活风险低且未开始预防性抗病毒治疗的患者应常规监测HBV再激活。对于这些患者，AASLD建议每1至3个月获取一次HBV DNA水平。[3]ASCO建议在这些患者接受化疗期间，每3个月监测一次HBsAg和ALT。[57]在这个低风险组中，停止免疫抑制治疗后继续监测多长时间还不清楚。

接受丙型肝炎病毒感染治疗的人

HBV和丙型肝炎病毒共同感染的个体在接受直接抗病毒(DAA)治疗期间，HBV病毒再激活的风险较高。[3,24,26,58,59]在一项荟萃分析中，在接受DAA丙肝治疗的HBsAg阳性个体中，HBV再激活的估计风险为14.1%，临床肝炎的风险为12.2%。[60]在同一荟萃分析中，在接受DAA治疗的HBsAg阳性患者中，因HBV再激活导致的临床肝炎的估计发病率为12.2%。[60]在丙肝病毒治疗期间，HBsAg阳性个体再激活的风险最高，但在HBsAg阴性和抗-HBc阳性患者中有罕见的病例。[58,61]AASLD建议，对于患有肝硬化的HBV-HCV混合感染患者以及符合AASLD HBV抗病毒治疗启动指南的患者，在DAA治疗的同时启动HBV抗病毒治疗。[3]AASLD规定，对于不符合AASLD HBV治疗指南抗病毒治疗开始标准的HBsAg阳性患者，在接受丙肝DAA治疗期间以及丙肝治疗后的3个月内，每4至8周进行一次HBV DNA水平监测。[3]虽然不是基于指南，一些专家选择开始HBV预防恩替卡韦或替诺福韦与DAA联合治疗所有HBsAg阳性患者。HBsAg阴性和抗-HBc阳性的慢性HCV感染者在HCV治疗期间HBV再激活的风险非常低，可以在基线、HCV治疗结束和治疗后随访时监测ALT水平。[3]

艾滋病毒感染者

控制不良的艾滋病毒导致的进行性免疫缺陷可导致慢性HBV感染患者的HBV重新激活，甚至可导致从HBV感染中康复的HBV患者(例如，HBsAg阴性和抗-HBc阳性)通过抗-HBs的逐渐丧失和ALT升高时HBsAg的重新出现而发生逆转。[1,62,63,64,65,66]此外，许多通常用于治疗或预防HIV的抗病毒药物(替诺福韦DF, 替诺福韦阿拉芬酰胺, 拉米夫定和恩曲他滨)也具有抗HBV的活性，并且当这些具有HBV活性的抗逆转录病毒药物停止使用时，会发生HBV皮疹。[1,67]

• HBV的再激活最常发生在有潜在免疫抑制的人或开始免疫抑制药物治疗的人；然而，在接受HCV直接抗病毒治疗的个体中也有描述。
• HBV再激活可导致以下症状:( 1)无症状再激活;( 2) HBV相关肝炎;( 3)暴发性肝衰竭。
• 慢性HBV病毒感染者(HBsAg阳性)以及已治愈的HBV病毒感染者(HBsAg阴性和抗-HBc阳性)都有HBV病毒再激活的风险，这种风险取决于个体的HBV血清学状态和他们的免疫抑制类型。
• HBsAg阳性并接受抗CD20治疗的人(例如，利妥昔单抗, ofatumumab)，以及HBsAg阳性和正在接受造血干细胞移植的人，是HBV再激活的最高风险。
• CDC建议对正在接受或需要细胞毒性或免疫抑制治疗的人进行HBV筛查，包括恶性疾病的化疗、器官移植相关的免疫抑制以及风湿病和胃肠疾病的免疫抑制。
• 抗病毒预防通常应在化疗、许多免疫抑制疗法、造血干细胞移植或实体器官移植前或开始时对HBsAg阳性患者进行。
• 一般来说，接受高危免疫抑制(如抗CD20治疗、造血干细胞移植)的HBsAg阴性和抗HBc阳性患者也应开始抗病毒预防。
• 恩替卡韦, 替诺福韦DF，或者替诺福韦阿拉芬酰胺如果在免疫抑制的情况下需要HBV预防，应该使用。
• 抗病毒治疗应在免疫抑制治疗期间持续进行，一般而言，在免疫抑制治疗停止后持续3至12个月。
• 正在接受免疫调节治疗的HBV再激活风险低且未开始预防性抗病毒治疗的患者应常规监测HBV再激活。对于这些患者，AASLD建议每1至3个月获取一次HBV DNA水平。