6 流感疫苗

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Influenza Vaccine

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流感疫苗

介绍

流感病毒是正粘病毒科的80-120nm包膜病毒(Treanor，2010)。这些病毒分为三种类型——A型、B型和C型——它们可以感染一系列宿主，从人类(B型流感)到人类，从猪(C型流感)到多种宿主生物，包括人类、猪、马、鸟类和海洋哺乳动物(A型流感)(Treanor，2010)。流感病毒是高度易变的病毒。称为“抗原漂移”的微小抗原变化定期发生，通常作为病毒基因组中的点突变或通过与另一株流感病毒的小基因片段交换而发生(Han and Marasco，2011；Treanor，2010年)。偶尔，流感病毒的基因组会发生突变。这种变化被称为“抗原转变”，导致新病毒与以前的病毒如此不同，以至于人群中不存在免疫力，并可能导致疫情流感(Treanor，2010)。抗原转换通常是由两种流感病毒株之间的基因重组引起的；一个来自可以感染人类的菌株，另一个在基因交换之前不能(Han和Marasco，2011)。这些变化的影响取决于变化的程度，但由于抗原转移和漂移导致的变异毒株的病毒表位可能无法被免疫系统识别，因此必须定期更换疫苗以对抗感染。

流感病毒的命名基于流感的类型、最初分离的位置、毒株编号和分离年份(例如，A/Brisbane/59/2007)。根据甲型流感病毒的血凝素（H或HA）和神经氨酸酶（N或NA）表面蛋白的特征，将甲型流感病毒进一步分为不同的亚型(Treanor，2010年)。这种分型是甲型流感病毒H#N#命名的基础。已经鉴定了至少16种不同的HA和9种不同的NA表面蛋白(Treanor，2010)。乙型流感病毒根据其遗传谱系可分为Yamagada或Victoria(徐等，2004)。在三种不同类型的流感病毒中，甲型流感病毒是唯一被证明引起疫情病的病毒，并且能够进行种间传播，正如1997年从家禽到人类的禽流感(H5N1)爆发所证明的(de Jong等人，1997；Subbarao等人，1998年；Yuen等人，1998年)。

在过去的四个世纪中，流感病毒每隔1至3年就会引发一次流行病，其中包括1918年的大疫情(Treanor，2010)。这些大流行是由甲型流感病毒H1N1 (1918年和2009年)、H2N2 (1957年)和H3N2 (1968年)引起的(Treanor，2010年)。在任何一年，三价疫苗中包括两种被认为最有可能导致广泛传播(流行病或疫情)疾病的甲型流感毒株。由于其产生流行性疾病的能力，乙型流感病毒株也被包括在所有当前的疫苗中。

在美国，几乎每年一次的流感流行通常始于深秋，在冬季中后期达到高峰。流感病毒通过接触含有病毒的气溶胶分泌物传播，这通常通过咳嗽和打喷嚏发生(Belshe等人，2008；Treanor，2010年)。平均潜伏期为2天，但从1天到4天不等，成人和儿童在发病后约5天内保持传染性(CDC，2002)。儿童，通常具有最高的感染率，是社区内的主要传播源(Glezen和Couch，1978；Monto和Kioumehr，1975)，在发病前和发病后的较长时间内都具有传染性(Belshe等人，2008)。无并发症的流行性感冒通常突然开始，伴有发热、寒战、头痛、肌痛、不适、厌食和疲劳等全身症状。这些症状在发烧期间持续存在，通常持续3天(Treanor，2010)。也可能出现呼吸系统症状，如干咳、咽喉痛和干咳，通常持续2周或更长时间(Belshe等人，2008；Treanor，2010年)。发烧在儿童中往往更高，并可导致热性惊厥，而老年人可能会经历无热疾病，并伴有疲倦或意识模糊(Babcock等人，2006；布里奇斯等人，2008年；Neuzil等人，2003年)。儿童、老年人和有某些潜在疾病的人患流感并发症的风险更高(Barker，1986；布里奇斯等人，2008年；Simonsen等人，2000年；汤普森等人，2004年)。最常见的并发症包括原发性流感病毒性肺炎、继发性细菌性肺炎，以及哮喘和充血性心力衰竭等慢性肺部和心肺疾病的加重(Bridges等人，2008)。

20世纪初，Smith及其同事(甲型流感，1933年)、Francis(乙型流感，1939年)和Taylor(丙型流感，1950年)(Francis，1940年；史密斯等人，1933年；泰勒，1951)。1936年，布尔内特发现病毒可以在含胚胎的鸡蛋中生长，并在20世纪50年代开发了动物细胞培养系统(布尔内特，1936；Mogabgab等人，1954年；Treanor，2010年)。1943年，第一批商用流感疫苗被批准在美国使用，由鸡蛋中生长的灭活病毒组成(Treanor，2010)。经过一些调整，流感病毒在鸡蛋中的繁殖仍然是疫苗生产和生物医学研究中培养病毒的主要手段(Treanor，2010)。

目前，在美国有两种类型的疫苗可用——三价灭活流感病毒(TIV)疫苗和减毒冷适应流感病毒(LAIV)活疫苗(也是三价的)。TIV疫苗于1943年首次在美国获准使用，是灭活(灭活)病毒疫苗，可提供针对病毒的免疫力，而不会导致任何感染迹象或症状(Treanor，2010)。LAIV疫苗是一种活的但减毒的病毒疫苗，能够引起疫苗病毒感染的轻微体征和症状(Treanor，2010)。LAIV于2003年获得批准，是一种冷适应(减毒)的活病毒疫苗，因此它不会在下呼吸道的较热体温中复制(CDC，2003；Treanor，2010年)。它能够引起野生型流感感染的轻微体征和症状(Treanor，2010)。TIV通过肌肉注射给药，而LAIV通过气雾剂喷雾器鼻内给药。两种疫苗都含有世界卫生组织(世卫组织)全球流感规划推荐的两种甲型流感和一种乙型流感亚型-例如A/California/7/2009(H1N1)-样，1类似A/Perth/16/2009 (H3N2)和B/Brisbane/60-2008，用于2010-2011流行季(世卫组织，2010)。

免疫实践咨询委员会(ACIP)建议所有6个月或以上的儿童每年接种一次流感病毒疫苗(CDC，2010b)。对于2至49岁的健康非孕妇人群，推荐接种TIV或LAIV疫苗，不加选择(CDC，2010b)。LAIV不推荐用于2岁以下儿童、孕妇、50岁以上成人以及有对鸡蛋或LAIV疫苗成分有过敏史的人(CDC，2010b)。也不建议患有哮喘的人和在接种疫苗前12个月内有哮喘或喘息发作史的2至4岁儿童使用(CDC，2010b)。对于这些个体和患有慢性疾病如血液、肝脏、代谢、神经或神经肌肉、肺部或肾脏疾病的个体；免疫抑制者；年龄在6个月至18岁之间接受阿司匹林或其他水杨酸盐治疗的儿童；ACIP建议使用适龄的TIV疫苗(表6-1)(美国疾病预防控制中心，2010年b)。

___________

1A/California/7/2009 (H1N1)样来源于2009年疫情甲型H1N1流感病毒。该毒株于2010年被纳入三价疫苗。为疫情开发的单价疫苗不在国家疫苗伤害赔偿计划(VICP)的覆盖范围之内；它包含在对策伤害赔偿计划中，因此不在本报告的范围之内。

在2008-2009年期间，29.1%的6个月至18岁人口接受了流感疫苗接种(美国疾病预防控制中心，2010年a)。33%的19至49岁的人被认为是该年龄组的高风险人群，接种了疫苗，相比之下，19.7%的人不被认为是流感的高风险人群(CDC，2010a)。50至64岁的高风险成人中有51.5%接种了疫苗，该年龄组中34.2%的非高风险成人接种了疫苗(CDC，2010a)。

脑炎和脑病

流行病学证据

委员会审查了四项研究，以评估接种流感疫苗后发生脑炎或脑病的风险。一项研究(Nakayama和Onoda，2007)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。三项对照研究(法国等人，2004年；Goodman等人，2006年；Hambidge等人，2006年)有非常严重的方法学限制，排除了他们纳入本评估。France等人(2004年)、Goodman等人(2006年)和Hambidge等人(2006年)的研究无法使用病例交叉或病例对照设计发现流感疫苗接种后出现任何脑病或脑炎病例，因此无法从这些分析中得出任何结论。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗与脑炎或脑病之间的联系。

表6-1在美国获得许可并可获得的流感疫苗

6 流感疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)

a三价灭活疫苗。

b未接种过流感疫苗或在上一个季节首次接种仅一剂疫苗的9岁以下儿童应接种两剂疫苗，间隔时间超过4周。9岁以下的儿童在前一个季节接种了两剂疫苗，9岁以上的人只应接种一剂疫苗。

c对于成人和年龄较大的儿童，建议接种疫苗的部位是三角肌。如果适用，婴儿和幼儿的首选位置是大腿的前外侧。

d三价灭活疫苗高剂量。0.5毫升剂量含有60微克A/California/7/2009 (H1N1)样抗原、A/Perth/16/2009 (H3N2)样抗原和B/Brisbane/60/2008样抗原。

e流感减毒活疫苗。

fFluMist冷藏运输，到达疫苗接种诊所后应储存在36°F至46°F(2°C至8°C)的冰箱中。剂量为0.2毫升，在每个鼻孔之间平均分配。

资料来源:CSL有限公司，2011年；葛兰素史克，2011a，b；MedImmune有限责任公司，2011年；诺华疫苗和诊断有限公司，2010年，2011年；赛诺菲巴斯德，2011年。

关于脑炎的机械证据

委员会确定了11份报告接种流感疫苗后发生脑膜脑炎或脑炎的出版物。十个出版物没有提供时间性以外的证据(Blanco等人，1999；Buchner等人，1988年；Chhor等人，2008年；德鲁埃等人，2002年；埃伦古特和阿勒德斯特，1977年；格罗斯等人，1978年；罗森博格，1970；斋藤和柳泽，1989；特科格鲁和图尊，2009；Utumi等人，2010年)。一份出版物将疫苗接种后脑炎的发展归因于单纯疱疹病毒的伴随感染(Utumi等人，2010)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Froissart等人(1978)描述了一名29岁女性在接种流感疫苗2天后出现呕吐、发热和颈部僵硬，导致脑膜脑炎的诊断。前一年，患者在接种流感疫苗后2天出现类似症状。

机械证据的权重

虽然罕见，但流感感染与脑炎有关(Treanor，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是接种流感疫苗后脑炎的一个促成因素。上述出版物中描述的症状与导致脑炎诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状复发。病毒感染和病毒再活化可能导致脑炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染和一例病例的了解，委员会认为流感疫苗和脑炎之间联系的机械证据不足。

因果结论 结论6.1:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和脑炎之间的因果关系。

关于脑病的机械证据

委员会确定了五份报告接种流感疫苗后出现脑病的出版物。三份出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的分量(Ehrengut和Allerdist，1977；森本等人，1985年；伍兹和埃里森，1964)。

下面描述的是两个出版物报告的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Boutros和Keck (1993)描述了一名75岁妇女在接种流感疫苗12天后出现意识模糊。体格检查显示厌食、失眠、幻觉和谵妄。磁共振成像显示白质中的高信号病变。用thiothixene治疗后症状消失。在当前事件前一年，患者在接种流感疫苗后21天出现类似症状。

Warren (1956)描述了一名19岁男子在接受流感疫苗后数小时出现大量鼻漏、喘息、发热、眼后疼痛、寒战以及手臂、背部和头部疼痛。两个小时后，病人虚弱，头晕，不能坐直，并开始昏厥。体格检查显示病人神志不清。在当前事件前一年，患者在接种流感疫苗后2天出现严重不适。

机械证据的权重

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是注射流感疫苗后脑病的一个促成因素。上面引用的出版物中描述的症状与导致脑病诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状的复发。病毒感染和病毒再激活可能导致脑病的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会基于两个病例评估了流感疫苗和脑病之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.2:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和脑病之间的因果关系。

癫痫发作

流行病学证据

委员会审查了八项研究，以评估接种流感疫苗后癫痫发作的风险。四项研究(D’Heilly等人，2006年；Izurieta等人，2005年；麦克马洪等人，2005年；Rosenberg等人，2009)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

其余四项对照研究(France等人，2004年；Goodman等人，2006年；格林等人，2010年；Hambidge等人，2006年)被纳入流行病学证据的权重，描述如下。

France等人(2004年)对参与疫苗安全数据链(VSD)的五个健康维护组织(HMO)的251，600名儿童(小于18岁)进行了病例交叉研究。该研究调查了从1993年1月到1999年12月接种TIV后14天内不良事件(报告为门诊、住院和急诊)的发生率。两个对照期定义为接种前15至28天(对照期1)和接种后15至28天(对照期2)。入选标准要求参与者在接受TIV前28天和后28天加入HMO，并在风险期或两个控制期之一有不良事件记录。如果研究参与者在风险期和其中一个控制期都经历了一次事件，则被排除在分析之外，这将分析限制在不一致的配对中。在分析中，一个人的多次接种被视为独立接种，同一个人的接种前和接种后控制期被独立分析，这往往会增加单独偶然发现的显著关联的数量(I型错误)。在81名儿童中观察到癫痫发作，但与接种前控制期或接种后控制期相比，在14天的风险期内，没有报告与癫痫发作的门诊、住院和急诊就诊显著相关。采用自由化显著性标准的附加分析(. 05 <p≤0 . 20)用于识别潜在的被忽略的关联，但是癫痫发作仍然不显著。

Hambidge等人(2006)进行了病例交叉分析，调查了在参与VSD的8个医疗保健机构（MCOs）登记的45，356名儿童（6至23个月大）在接受流感疫苗接种后癫痫发作的风险。这项研究调查了从1991年到2003年接种TIV后14天内(主要分析)不良事件的发生率(报告为门诊、住院和急诊就诊)。两个对照期定义为接种前15至28天(对照期1)和接种后15至28天(对照期2)。只分析了不一致的配对，排除了在风险期和其中一个控制期都经历过事件的参与者。一半的研究人群与France等人(2004)的研究中观察到的患者重叠，但没有对本文中提出的独特亚组(1991-1992和2000-2003)进行单独分析。在14天的风险窗口中共观察到24次癫痫发作；发现22例为热性惊厥，同期报告的17例与麻疹、腮腺炎和风疹(MMR)免疫接种后(接种后7-14天)的热性惊厥有关。与TIV同一天接种MMR疫苗的儿童被排除在分析之外(9个病例和1个对照)。TIV给药14天内癫痫发作的匹配优势比为1.36 (95% CI，0.63–2.97)。作者得出结论，排除同一天接种MMR疫苗的儿童后，TIV给药与热性惊厥风险增加无关。他们还注意到，在TIV给药的3天内没有观察到癫痫发作的信号。

Goodman等人(2006年)在2002-2003年和2003-2004年流感季节期间在健康伙伴医疗集团(HPMG)登记的儿童(6至23个月大)中进行了一项巢式病例对照研究。从HPMG疫苗登记处获得疫苗接种史，研究人员对TIV注射在给定流感季节是第一剂还是第二剂进行编码。癫痫发作的诊断通过审查医疗图表得到证实。风险窗口被定义为疫苗接种后的0-42天，但研究人员也分析了0-3天、4-14天和14-42天的窗口。该队列包括13，383名儿童，其中3，697名在研究期间接受了TIV。根据出生日期和性别，将病例与三个对照组(没有相关结果的儿童)进行匹配；对照的索引日期是在匹配病例中观察到事件的日期。作者没有报告癫痫发作分析中包括了多少病例和对照，也没有列出这两组的特征。第一剂TIV后42天内癫痫发作的风险比为1.17 (95% CI，0.36–3.86)，第二剂TIV后42天内癫痫发作的风险比为1.026 (95% CI，0.19–5.56)。较短的时间窗没有能力评估TIV后癫痫发作的风险比，也没有在研究中列出。作者得出结论，TIV管理与癫痫发作率的增加无关。

Greene等人(2010年)对参加VSD的八个mco的儿童(6个月至17岁)和成人(≥ 18岁)进行了回顾性队列研究。该研究调查了2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节9月至4月接种流感疫苗后不良事件(报告为住院和急诊)的发生率。给定季节癫痫发作分析的风险期(接种疫苗后0至7天)与同一季节的对照期(接种疫苗后8至15天)进行了比较。2005-2006年期间，儿童接种疫苗的数量为317，108次；在2006-2007流行季是415，446；在2007-2008流行季是462，998。在2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节，接种流感疫苗7天内儿童癫痫发作的相对风险分别为1.35、0.80和0.98。2005-2006年期间，成人接种疫苗的数量为1，429，974次；在2006-2007流行季，这个数字是1，598，880；在2007-2008流行季，这个数字是1742858。在2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节，接种流感疫苗7天内成人癫痫发作的相对风险分别为0.99、0.96和1.09。没有一个相关性达到对数似然比的临界值，也没有一个相对风险达到统计学意义。本文还包括一项分析，将本年度的比率与以往比较年度的累计比率进行了比较。所有这些比较也没有发现危险期癫痫发作的增加。

流行病学证据的权重

流行病学证据包括四项研究(一项回顾性队列研究、一项病例对照研究和两项病例交叉设计)的分析。France等人(2004年)没有发现癫痫发作和TIV之间有统计学意义的联系，即使采用放宽的显著性标准也是如此p≤ .20).Hambidge等人(2006)的研究观察到，当与TIV同时接受MMR的儿童被排除在病例交叉分析之外时，TIV给药14天内的癫痫发作没有关联。Goodman等人(2006)的病例对照研究发现癫痫发作和TIV之间没有联系，但精确度较低。Greene等人(2010年)在对儿童和成人的分析中没有发现有统计学意义的关联；然而，控制期在其他论文的风险期内。尽管所有研究的力量有限，但它们总体上做得很好，结果一致，支持委员会的结论是，总体证据达到了无效关联的中等置信水平。看见表6-2获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于四项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这四项研究具有足够的有效性和精确性来评估流感疫苗和癫痫发作之间的联系；这些研究一致报告了一个无效的关联。

机械证据

该委员会确定了五份报告接种流感疫苗后癫痫发作发展的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据(Chhor等人，2008年；Hirtz等人，1983年；肯尼迪等人，2002年；马琳和斯图尔特-哈里斯，1976；Wright等人，1976)。此外，Kennedy等人(2002)将癫痫发作的发展归因于用于治疗患者呼吸问题的皮质类固醇疗法。一份出版物报道了一项使用流感疫苗的细胞培养研究。Takahashi等人(2006年)报告了从一名被诊断为Rasmussen综合征的患者中分离出对神经元分子GluRε2和流感疫苗均有反应的淋巴细胞，该患者在感染甲型流感后出现热性惊厥。这些出版物未对机械证据的权重做出贡献。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致癫痫发作诊断的症状一致。在某些情况下，发热可能导致癫痫发作；然而，这些出版物没有提供将这种机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和癫痫发作之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.3:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和癫痫发作之间的因果关系。

表6-2流感疫苗和癫痫的流行病学证据权重中包含的研究

6 流感疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

急性播散性脑脊髓炎

流行病学证据

委员会审查了两项研究，以评估接种流感疫苗后急性播散性脑脊髓炎(ADEM)的风险。这两项研究(Izurieta等人，2005年；Nakayama和Onoda，2007)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗和ADEM之间的联系。

机械证据

委员会确定了15篇报道接种流感疫苗后ADEM发展的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据，基于可能涉及的机制，有些太短(Antony等人，1995；Buchner等人，1988年；Garea Garcia-Malvar等人，2004年；Huynh等人，2008年；Iyoda等人，2004年；Kavadas等人，2008年；凯普斯，1993年；长野等人，1988年；中村等人，2003年；拉瓦利亚等人，2004年；罗森博格，1970；Saito等人，1980年；Selvaraj等人，1998年；Vilain等人，2000年；Yahr和Lobo-Antunes，1972年)。此外，两份出版物报告了伴随感染，使得难以确定诱发事件(Kavadas等人，2008；Nagano等人，1988年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

虽然罕见，但流感感染与ADEM的发展有关(Yiu和Kornberg，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上面引用的出版物中描述的症状与导致ADEM诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ADEM的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

该委员会根据对自然感染的了解，评估了流感疫苗和ADEM之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.4:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和ADEM之间的因果关系。

横贯性脊髓炎

流行病学证据

委员会审查了一项研究，以评估接种流感疫苗后发生横贯性脊髓炎的风险。这项研究(Vellozzi等人，2009年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗和横贯性脊髓炎之间的联系。

机械证据

该委员会确定了六份报告接种流感疫苗后发生横贯性脊髓炎的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太短(Bakshi和Mazziotta，1996；Buchner等人，1988年；拉纳和法默，2000；中村等人，2003年；杉本四叶等人，1968年；威尔斯，1971)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

流感感染很少与横贯性脊髓炎的发展相关(Treanor，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物中描述的症状与导致横贯性脊髓炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致横贯性脊髓炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会根据对自然感染的了解，评估了流感疫苗和横贯性脊髓炎之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.4:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和横贯性脊髓炎之间的因果关系。

视神经炎

流行病学证据

委员会审查了两项研究，以评估接种流感疫苗后患视神经炎的风险。两项对照研究(DeStefano等人，2003年；Payne等人，2006)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

DeStefano等人(2003)进行了一项病例对照研究，利用来自VSD三个健康维护组织的数据，评估流感疫苗接种和视神经炎之间的关系。视神经炎分析包括108例病例和228例对照。从1995年到1999年，这些病例都有医生的诊断记录，并在出生日期(1年内)和性别上与HMO的对照组相匹配。作者使用病历中描述的数据或电话采访中报告的数据来评估疾病的发病日期。免疫状态通过疫苗接种记录、医疗记录和电话采访获得。该研究中有很高比例的自报接种来自HMO系统之外(32%的病例和39%的对照组)，无法得到证实，这可能会使结果产生偏差。在视神经炎诊断前曾接种流感疫苗的优势比为1.2 (95% CI，0.6-2.3)。作者得出结论，流感疫苗接种似乎与成人视神经炎风险增加无关。

Payne等人(2006)使用国防医疗监测系统(DMSS)在美国军人中进行了一项病例对照研究。该研究包括1998年至2003年间首次诊断为视神经炎的1131例病例和3393名对照。病例组和对照组在性别、兵役(如现役或预备役)和诊断日期18周内的部署方面相匹配。从DMSS获得视神经炎首次症状的疫苗接种状态和日期，并由神经眼科专家进行审查。大约15%的病例(173名患者)和对照组(510名患者)在18周的风险期内接种了流感疫苗，这表明可能存在与接种疫苗的决定相关的混杂因素。尽管作者考虑了三个暴露时间——疫苗接种后6、12和18周——但只给出了流感疫苗接种后18周内视神经炎诊断的优势比(or，1.01；95%可信区间为0.79–1.29)。作者指出，在没有提出结果的情况下，使用6个月和12个月的暴露时间也得出了类似的结论。作者得出结论，接种流感疫苗似乎不会增加成人视神经炎的风险。

流行病学证据的权重

纳入证据评估的两项病例对照研究都没有发现流感疫苗与成人on发病之间存在关联的证据，即使在调整了潜在的混杂因素后也是如此。然而，DeStefano等人(2003年)没有确定具体的接触时间，也没有在初步分析中进行短期评估。作者进行了二次分析，考虑了流感疫苗接种的时间(< 1岁、1-5岁和> 5岁)与发病的关系，也没有显示出显著的相关性，但他们没有说明他们如何处理那些在发病前接种了一种以上流感疫苗的人的疫苗接种时间，或当流感与其他疫苗联合接种时。在这两项研究中(DeStefano等人，2003年；Payne等人，2006)，接种流感疫苗的病例和对照组的比例约为15-16 %，这表明可能存在与接种疫苗的决定相关的混杂因素。Payne et al. (2006)是一项具有较好设计和分析的研究。作者在他们对炭疽疫苗的分析中提到了对其他疫苗的调整，但没有明确说明他们在对流感疫苗的安全性分析中对其他疫苗进行了调整，这是这篇综述的兴趣所在。DeStefano等人(2003)的比值比置信区间较宽，而Payne等人(2006)的比值比置信区间相对较窄，约为1。考虑到研究的局限性、研究的数量少以及置信区间的宽度，委员会对流行病学证据的信心有限。看见表6-3获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于两项缺乏有效性和精确性的研究，以评估流感疫苗和视神经炎之间的联系。

机械证据

该委员会确定了六份报告接种流感疫苗后视神经炎发展的出版物。四份出版物没有提供时间性以外的证据(Huynh等人，2008年；雷和德雷津，1996年；谭等，2010；Vilain等人，2000年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。
表6-3流感疫苗和视神经炎流行病学证据权重中包含的研究

6 流感疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究

下面描述的是报告临床、诊断或实验证据的出版物，这些证据对机械证据的权重有贡献。

Vellozzi等人(2009年)发现了一份疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告，描述了连续几年接种流感疫苗后视神经炎的发展情况，该报告是根据信息自由法案(FOIA)的要求获得的(FDA，2010年)。患者为61岁女性，分别于1992年和1993年接种流感疫苗后20天和17天出现短暂失明。未提供疫苗接种和暂时性失明之间时间关系以外的因果关系证据。

Hull和Bates (1997)描述了一名59岁的女性，视力下降。接种流感疫苗2周后，体格检查显示右眼有光感，左眼有数一英尺手指的能力，双侧视神经盘水肿。通过静脉注射皮质类固醇治疗，患者的视力得以恢复。一年后，患者在接种流感疫苗后17天出现双眼视觉退化至光感。静脉注射皮质类固醇治疗后，患者右眼的视力提高，但左眼的视力保持不变。

机械证据的权重

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是注射流感疫苗后视神经炎的一个促成因素。上述出版物中描述的症状与导致视神经炎诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状复发。自身抗体、T细胞、免疫复合物和分子模拟可能导致视神经炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

该委员会基于两个病例评估了流感疫苗和视神经炎之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.6:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和视神经炎之间的因果关系。

视神经脊髓炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种流感疫苗后视神经脊髓炎(NMO)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗和NMO之间的联系。

机械证据

委员会没有发现报告在接种流感疫苗后出现NMO的临床、诊断或实验证据的文献。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞、补体激活和分子模拟可能导致NMO症状；然而，委员会没有发现文献报道了接种流感疫苗后这些机制的证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和NMO之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.7:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和NMO之间的因果关系。

成人多发性硬化症

流行病学证据

委员会审查了四项研究，以评估成人在接种流感疫苗后多发性硬化症(MS)的发病风险(首次症状的日期)。两项对照研究(Lauer和Firnhaber，1990年；Ramagopalan等人，2009年)有非常严重的方法学限制，使他们无法纳入本评估。Lauer等人（1990年）的研究中使用的对照组有缺陷，作者可能选择了一个或多或少的可能性接受疫苗的组。Ramagopalan等人(2009)没有尝试验证自我报告的疫苗接种数据或确认疫苗接种的时间，配偶对照的选择可能会引入选择偏倚。

其余两项对照研究(DeStefano等人，2003年；Hernan等人，2004)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

DeStefano等人(2003)的研究在视神经炎一节中有详细描述。这项病例对照研究利用来自VSD三个HMO的数据，评估了流感疫苗接种与多发性硬化或视神经炎发病之间的关系。MS分析包括332例病例和722例对照。虽然有大量的病例和对照，但该研究中有很高比例的HMO系统外的自我报告疫苗接种(32%的病例和39%的对照)无法得到验证，这可能会使结果产生偏差。MS发病前曾接种流感疫苗与从未接种流感疫苗的比值比为0.7 (95% CI，0.5-1.1)。作者得出结论，接种流感疫苗似乎与成人MS发病风险增加无关。

Hernan等人(2004)利用GPRD的全科医学研究数据库进行了一项巢式病例对照研究。选择1993年至2000年确诊的MS病例，并在数据库中进行至少3年的随访，并与对照组相匹配。该研究包括163个病例和1604个对照；所有的参与者都超过18岁，除了一个16岁的未接种对照。在病历中确定了多发性硬化症首次症状的日期和流感疫苗接种状态。病例组和对照组的疫苗接种率非常低(分别为6.1%和6.0%)，这增加了选择接种疫苗的受试者在相关方面存在差异的可能性。与从未接种疫苗相比，在流感免疫接种后3年内MS发病的优势比为1.0 (95% CI，0.5-2.0)。作者得出结论，流感免疫似乎与成人MS发病风险增加无关，但研究中的置信区间相当宽，包括接种疫苗的潜在风险加倍。

流行病学证据的权重

流行病学证据评估中考虑的两个病例对照研究都没有发现流感疫苗和成人MS发病之间的联系。然而，有一些关于研究设计和分析的问题。DeStefano等人(2003年)没有确定具体的接触时间，也没有在初步分析中进行短期评估。

作者进行了二次分析，考虑了流感疫苗接种的时间(< 1岁、1-5岁和> 5岁)与MS发病的关系，这表明没有显著的相关性，但他们没有说明他们如何处理那些在MS发病前接种了一种以上流感疫苗的人或当流感与其他疫苗联合接种时的疫苗接种时间。Hernan等人(2004年)认为多发性硬化症发作期内的固定暴露时间为3年，但考虑到流感疫苗接种的时间，没有提供任何亚分析的结果。此外，病例组和对照组的疫苗接种率非常低(约6%)。最后，该研究的置信区间相当宽，不能排除临床相关性。鉴于这些研究的局限性和研究的数量少，委员会对总体证据的信心有限。看见表6-4获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于两项研究的流行病学证据的信心有限，这两项研究缺乏有效性和精确性来评估流感疫苗和成人MS发病之间的联系。

机械证据

该委员会确定了三篇报道成人接种流感疫苗后出现MS的出版物。Rabin (1973)报道了一例患者接种流感疫苗后出现MS，但没有提供临床、诊断或实验证据，包括接种疫苗和出现症状之间的时间。两个出版物没有提供超越暂时性的证据(Nakajima等人，2003；Yahr和Lobo-Antunes，1972年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致成人ms发病的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ms的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和成人MS发病之间联系的机械证据。

表6-4流感疫苗和成人多发性硬化发病的流行病学证据权重中包含的研究

6 流感疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

因果结论 结论6.8:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和成人MS发病之间的因果关系。

成人多发性硬化复发

流行病学证据

委员会回顾了三项评估成人接种流感疫苗后多发性硬化症复发风险的研究。一项对照研究(Mokhtarian，1997年)具有非常严重的方法学局限性，无法将其纳入本次评估。Mokhtarian (1997)对19名MS患者进行了安慰剂对照试验，但该研究规模太小，信息不足，作者没有说明治疗是否随机分配。

其余两项对照研究(Confavreux等人，2001年；Miller等人，1997)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Miller等人(1997)在美国五个MS中心对104例复发缓解型MS患者进行了一项双盲随机对照试验。参与者在每个中心随机接受流感疫苗接种(49名患者)或安慰剂注射(54名患者)。1993年秋季进行了注射，然后对患者进行了6个月的随访，以寻找MS复发的证据。在第4周和第6个月时，由一名盲性神经科医生对患者进行检查，在第1周和第3个月时，由一名盲性护士进行电话评估。在注射疫苗或安慰剂后28天和6个月进行MS复发的比较。在28天期间，三名疫苗患者和两名安慰剂患者报告了MS恶化。在6个月的时间里，11名疫苗患者和6名安慰剂患者经历了MS恶化。MS复发的差异在任一风险期都没有统计学意义。作者得出结论，接种流感疫苗似乎与MS患者复发风险增加无关。

Confavreux等人(2001)对参加欧洲多发性硬化症数据库附属神经病学中心的成年人进行了病例交叉研究。这项研究包括643名确诊或可能确诊MS的成年人，他们在1993年至1997年间至少有一次症状复发。在门诊就诊或在神经病学中心住院期间确认了复发。对于每个患者，免疫接种信息通过电话问卷获得，并通过疫苗接种记录或医生的书面确认进行确认。260名参与者确认接种疫苗，57名参与者未确认接种，326名参与者报告在研究期间未接种疫苗。风险期被定义为复发前2个月内的任何时间，四个控制期被概括为风险期前的2个月间隔(复发前2-10个月)。接种流感疫苗后2个月内MS复发的相对风险为1.08 (95% CI，0.37–3.10)。作者得出结论，接种流感疫苗似乎不会增加成人MS复发的风险。

流行病学证据的权重

在流行病学证据评估中考虑的两项研究没有发现流感疫苗和多发性硬化症复发之间有关联的证据。然而，这两项研究都有方法学问题。这两项研究都不足以排除临床相关性。此外，Confavreux等人(2001)的研究不能充分控制流感感染和多发性硬化症复发之间的潜在联系，这可能受到疫苗接种的影响，并倾向于掩盖疫苗接种对部分患者的因果影响。看见表6-5获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于两项缺乏有效性和精确性的研究，以评估流感疫苗和成人MS复发之间的联系。

机械证据

委员会确定了三份报告对患有MS的患者施用流感疫苗的出版物Moriabadi等人(2001)没有报告接种疫苗后MS复发。Salvetti等人(1995)报道，接种疫苗后一年的多发性硬化复发率低于接种疫苗前一年。作者没有报道接种疫苗和接种后MS复发之间的潜伏期。Kepes (1993)没有提供超越时间性的证据。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

有强有力的证据表明，几种病毒感染会引发多发性硬化症患者的突发疾病。流感病毒是否会引发这些突发疾病尚不确定。鉴于接种疫苗会引发炎症反应，而炎症与多发性硬化症的恶化相关，接种疫苗可能会加剧多发性硬化症患者的临床症状。然而，对MS患者队列的临床研究通常不支持TIV和MS恶化之间的因果关系。病例报告很少，但通常时间是MS发作和疫苗接种之间的唯一联系。因此，没有机械证据支持流感疫苗和成人MS复发之间的联系。

表6-5成人流行性感冒疫苗和多发性硬化复发的流行病学证据权重中包含的研究

6 流感疫苗 |疫苗的不利影响：证据和因果关系 |美国国家科学院出版社 (nationalacademies.org)
a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

上述出版物中描述的症状与导致成人ms复发的症状一致。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致ms的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和成人多发性硬化症复发之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.9:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和成人MS复发之间的因果关系。

格林-巴利综合征

流行病学证据

委员会审查了21项研究，以评估接种流感疫苗后发生格林-巴利综合征(GBS)的风险。2九项研究(Geier等人，2003年；Haber等人，2004年；Izurieta等人，2005年；约翰逊，1982；穆罕默德等人，2011年；中山和小野田，2007；Souayah等人，2007年，2009年；Vellozzi等人，2009年)未被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。三项对照研究(Hambidge等人，2006年；拉斯基等人，1998年；Wu等人，1999年)有非常严重的方法学限制，排除了他们的评估。Hambidge等人(2006)的研究采用病例交叉设计，无法在流感疫苗接种后的规定风险期内发现任何GBS病例，因此从这个分析无法得出结论。Lasky等人(1998)使用随机数字拨号电话调查来确定接种疫苗的人口比率是有问题的，结果表明可能存在年龄混杂。Wu等人(1999年)进行了一项病例对照研究，但没有提供关于如何对对照和暴露进行分类的充分信息。

___________

2该委员会没有将1976-1977年猪流感疫苗及其与GBS的关系的任何研究纳入该综述。这种联系被大多数分析家和以前的IOM委员会认为是因果关系(医学研究所，2004)。

其余九项对照研究(Burwen等人，2010年；格林等人，2010年；休斯等人，2006年；Hurwitz等人，1981年；Juurlink等人，2006年；卡普兰等人，1982年；Roscelli等人，1991年；Stowe等人，2009年；Tam等人，2007)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Hurwitz等人(1981)对GBS患者进行了一项队列研究，该研究基于一个自愿监测系统的数据，该系统分析了1978年9月至1979年3月的疾病发病情况。在研究期间，1813名神经学家(占美国神经学会成员的37%)提交了报告GBS新病例的监测表格。监测表列出了患者的出生日期、种族、性别、居住县、GBS发病日期以及发病8周内接受任何疫苗接种的日期和类型。发病8周内未接种流感疫苗的GBS病例被归类为未接种，而在此期间接种流感疫苗的病例被列入已接种。由于只有神经科医生参与，在其他情况下报告或看到的病例在本次分析中被遗漏。接种疫苗的患者往往比未接种疫苗的患者年龄更大(中位年龄分别为55岁和35岁)，并且包括更高比例的女性(69%和44%)。该分析仅限于成人(≥ 18岁)，包括12例接种疫苗和393例未接种疫苗的病例。美国人口估计数来自人口普查局，接种疫苗的成年人估计数来自民意研究公司进行的全国免疫调查。计算接种疫苗组和未接种疫苗组的发病率，分别表示为每月每百万人0.52和0.38例。接种流感疫苗后8周内GBS发病的相对风险为1.4 (95% CI，0.7–2.7)。作者得出结论，在1978-1979年流感季节，在免疫接种的8周内，GBS发病的风险没有增加。

Kaplan等人(1982)对GBS患者进行了一项队列研究，并使用与Hurwitz等人(1981)相同的方法分析了1979-1980年和1980-1981年流感季节从9月到3月的发病情况。在1979-1980年间，共有1648名神经科医生提交了监测表，1980-1981年间有1557人参与。本研究中遗漏了神经科医生未报告或未见过的病例。该分析包括1979年至1980年期间发病的7名接种疫苗和412名未接种疫苗的成人(≥ 18岁)，以及在1980–1981年，12名接种疫苗和347名未接种疫苗的成人。在1979年至1980年流感季节，接种疫苗后8周内GBS发病的相对风险为0.6 (95% CI，0.45至1.32)，在1980年至1981年流感季节为1.4 (95% CI，0.80至1.76)。作者得出结论，在1979-1980年或1980-1981年流感季节，免疫接种8周内GBS发病的风险没有增加。

Roscelli等人(1991年)对现役士兵进行了一项回顾性队列研究，其健康统计数据来自美国陆军卫生服务司令部数据库，疫苗接种信息来自美国陆军医务总监办公室。从1980年到1988年，共有289名GBS病患者在美国陆军医疗机构住院治疗。风险期定义为1980年至1988年11月期间发生的GBS病例，控制期包括这些年中非11月份报告的病例。通过查看11月的诊断，GBS的发病被假设为在接种疫苗后1个月发生(美国陆军要求在10月的最后一周进行年度免疫接种)。11月份共发生23起病例，非11月份平均报告24.18起病例。通过估计每年有资格接种流感疫苗的现役士兵人数(780，000名士兵)和接种疫苗的人数(624，000人，基于80%的依从率)，计算出GBS的月发病率。在11月，GBS的月发病率为百万分之3.3(95%可信区间为2.0-4.6)；在非11月份，发病率为3.4/100万(95%可信区间为3.0-3.8)。在风险期和控制期之间没有观察到显著差异。作者得出结论，1980年至1988年期间接种流感疫苗与GBS现役美军士兵发病率增加无关。GBS通常在冬季更为常见，并与流感感染本身相关，这些混杂因素可能掩盖了疫苗接种和GBS之间的联系。然而，在这项研究中，没有证据表明非11月份的发病率存在季节性差异。

Hughes等人(2006)对1992年1月至2000年12月在GPRD登记的患者(0至100岁)进行了一项自身对照病例系列研究。根据病历中的医学诊断代码，共发现228例新的GBS病例。如果一名患者存在多个诊断代码，则第一个记录的代码被视为疾病发作日期。免疫状况也见于病历。将接种疫苗后42天内(风险期)发生的GBS病例与研究期间(对照期)任何其他时间发生的诊断进行比较。3例发生在危险期，225例发生在控制期。接种流感疫苗42天内GBS发病的校正相对风险为0.99 (95% CI，0.32–3.12)。作者的结论是，接种流感疫苗不会增加免疫接种后42天内GBS发病率的风险，但指出该研究在评估背景发病率的小幅增加方面动力不足。

Juurlink等人(2006)从1993年4月至2004年3月对成人(≥ 18岁)进行了一项自身对照病例系列研究。疫苗接种记录从安大略省健康保险计划数据库中获得，并与加拿大健康信息研究所出院摘要数据库中的住院信息相关联。为了识别新的GBS病例并避免慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病患者的错误分类，作者排除了任何以前因GBS入院的病例。在每个季节的10月和11月向成年人提供的任何普通疫苗接种都被归类为流感免疫接种(作者指出，流感疫苗接种很少收到特定的代码)。该分析仅限于在43周随访期间接受疫苗接种并因GBS发病住院的患者。主要风险期和控制期分别定义为接种疫苗后2至7周和26至43周。危险期共观察51例，对照期共观察141例。流感免疫接种后2至7周内GBS发病住院的相对风险为1.45 (95% CI，1.05–1.99)。使用更长的风险期、更短的控制期或更长的控制期进行了三项额外的敏感性分析，以评估GBS发病率的季节性变化，结果是一致的。作者还使用1991年6月1日至2004年3月31日期间的时间序列在人群水平进行了生态学分析，以确定在引入普遍流感免疫计划后，GBS住院人数是否增加。作者发现，在大规模流感疫苗接种计划后，成人GBS发病住院率没有显著增加；然而，该分析未能充分控制流感季节的混杂。

Tam等(2007)使用GPRD对1990年至2001年发病的553名GBS患者和5445名随机选择的匹配对照进行了巢式病例对照研究。入选病例在其医疗记录中有一次GBS会诊(排除重复会诊)，并在GPRD进行了至少1年的随访。从分析中排除了任何在加入新诊所4个月内或从GBS发病之日起随访不到2个月的病例。总共有10个对照与每个病例在全科诊所、性别、出生年份和GBS会诊的指定日期方面相匹配。这些对照也必须符合上述GBS病例的相同入选标准。流感免疫接种日期从病历中获得，风险期被定义为GBS咨询前60天(或对照组中的指定日期)。接种流感疫苗后60天内GBS发病的优势比为0.16 (95%可信区间为0.02-1.25)。作者得出结论，流感疫苗接种与成人GBS风险增加无关；然而，他们指出这种联系并不是这项研究的主要目标。此外，那些被选择接种疫苗的人和其他人之间的差异也可能是导致这种关联的原因之一。

Stowe等人(2009)对1990年至2005年在GPRD登记的GBS患者(所有年龄)进行了一项自身对照病例系列研究。对其医疗记录中首次或新咨询GBS的患者进行识别，并记录流感免疫接种日期。接受过至少一次流感疫苗接种的病例必须完成两阶段验证过程，以验证诊断日期并评估病历中是否存在更早的发病日期。该研究通过使用疫苗接种的日历月来控制季节，并通过使用分析中的12个年龄段来控制年龄。在690名登记的患者中总共发生了775次事件，其中169人至少接种了一次流感疫苗。主要风险期被定义为接种疫苗后的0-90天，风险期和控制期内分别发生了12例和157例病例(控制期未定义)。接种流感疫苗后90天内GBS发病的相对风险为0.76 (95% CI，0.41–1.40)。作者得出结论，接种流感疫苗不会增加GBS发病率的风险，并提出与流感样疾病的关联可以解释流感季节经常观察到的GBS病例的增加。

Burwen等人(2010)根据医疗保险索赔数据，对2000年和2001年9月至12月接受流感疫苗接种的2220万成年人(< 65岁和≥ 65岁)进行了回顾性队列研究。GBS病例是利用医疗保险文件中的医院索赔数据确定的，在接种疫苗18周内发生的诊断由医生进行审查。这些病例被分类为确定的、可能的或可能的GBS，或者不是病例。明确或可能的病例定义需要排除现有信息中的其他诊断。GBS的发病日期是从病历中获得的。作者比较了危险期(接种疫苗后0至6周)和控制期(接种疫苗后9至14周)的GBS发病率。作者从分析中排除了第7周和第8周，以避免如果GBS风险超过第6周，在控制期内对病例的错误分类。2000年，风险期共报告33例，10，206，581人次，控制期共报告38例，10，137，566人次。2001年，在危险期报告了51起病例和11，972，259人次，在控制期报告了42起病例和11，895，891人次。在2000年研究期间，接种流感疫苗后6周内发生GBS(明确或可能)的相对风险为0.86 (95% CI，0.52–1.41)，而在2001年研究期间，其相对风险是1.21 (95%可信区间为0.79-1.86)。作者得出结论，在2000-2001年或2001-2002年流感季节，流感疫苗与成年人(≥ 65岁)的GBS无关。然而，这项研究无法控制流感的季节性变化，这是一个潜在的混杂因素。

Greene等人(2010年)的研究在关于癫痫发作的章节中有详细描述。这项回顾性队列研究调查了参加VSD八个妇幼保健机构的儿童和成人接种流感疫苗后不良事件的发生情况。作者使用基于泊松的方法(应用最大化序贯概率比检验[ MaxSPRT])来评估接种流感疫苗后GBS的风险。该研究包括2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节9月至4月期间，在门诊、住院和急诊就诊期间报告的接种流感疫苗后的GBS病例。分析仅限于在相关年份发生的GBS新病例(首次此类事件)。当前季节的GBS分析风险期(接种疫苗后1至42天)与之前季节的风险期(历史风险期)进行了比较。在2005-2006年期间，流感疫苗接种后1至42天报告的GBS(所有年龄段)相对风险为0.83，2006-2007年期间为1.13，2007-2008年期间为1.37；这些关联都不显著。作者得出结论，在2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年期间，接种流感疫苗后GBS的风险与未接种疫苗相比没有显著升高。然而，流感发生时间和严重程度的年度变化可能会影响GBS发生率并混淆这些关联。

流行病学证据的权重

在回顾的9项流行病学研究中，没有一项来自随机临床试验。GBS有一个已知的季节变化，一些研究(例如，见Juurlink等人，2006年；Stowe等人，2009年)已经证明了GBS和流感感染之间的联系，因此季节变化造成混淆的风险非常高。只有一篇论文(Juurlink等人，2006年)发现流感疫苗显著增加了GBS的风险，但结果受到可能的季节性混淆的限制。此外，作者指出绝对风险非常低。最近发表的一项队列研究(Burwen等人，2010年)使用了一个更大的数据集来分析两个流感季节，并没有发现GBS的风险显著增加。一项研究(Hughes等人，2006年)也显示没有显著的相关性，该研究设计良好，但用于该分析的源数据没有足够的能力来评估相关性。总之，九项对照研究不支持流感疫苗接种与GBS相关。数量相对较多的研究表明，缺乏证据表明流感疫苗和GBS之间的联系，他们通常做得很好。所有的研究都可能受到季节性混杂和流感本身与GBS之间的联系的限制，这可能掩盖了疫苗与GBS之间的联系。此外，疫苗针对的流感毒株每年都有所不同，与GBS的关联也可能有所不同。看见表6-6获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于九项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这些研究具有足够的有效性和精确性来评估流感疫苗和GBS之间的联系；这些研究通常报告无关联，但是这些研究的结果是不同的。

机械证据

委员会确定了16篇报道接种流感疫苗后GBS发展的出版物。15份出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太长或太短(Blanco-Marchite等人，2008年；布鲁克斯和雷兹尼克，1980；埃克特等人，2005年；Haber等人，2004年；Hajiabdolbaghi等人，2009年；Kao等人，2004年；Kavadas等人，2008年；Kuitwaard等人，2009年；刘等，2006；Moon和Souayah，2006年；穆罕默德等人，2011年；中岛等人，1982年；佩洛西奥等人，1990年；Pritchard等人，2002年；Thaler，2008)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。一份出版物也报道了疫苗的伴随给药使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Thaler，2008)。此外，两份出版物报道了可能导致这些症状的前期疾病(Haber等人，2004；穆罕默德等人，2011年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述了两个出版物，报告了临床或实验证据，有助于机械证据的重量。

Bedard Marrero等人(2010年)在病例1中描述了一名有高血压病史的68岁男子，他在接种流感疫苗2周后出现手脚刺痛的感觉。该患者后来出现呼吸困难、无法排尿、四肢弛缓性麻痹、颅神经V感觉减弱、角膜和咽反射减弱，从而被诊断为GBS。在患者中证实了免疫球蛋白(Ig) G抗GM1神经节苷脂抗体。

表6-6流感疫苗和GBS的流行病学证据权重中包含的研究

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

Nachamkin等人(2008年)用流感疫苗免疫小鼠，以确定是否空肠弯曲杆菌(C. jejuni)抗神经节苷脂抗体引起的流感疫苗GBS污染。用空肠弯曲杆菌免疫小鼠两次。空肠(阳性对照)，空肠弯曲杆菌waaF敲除突变体(阴性对照)、A/NJ/1976流感疫苗(1976猪流感疫苗)、1991-1992流感疫苗或2004-2005流感疫苗；免疫接种间隔21天。在用流感疫苗免疫的小鼠中证明了针对血凝素的抗体，但在阳性和阴性对照中都没有。以确定疫苗制剂是否被衣原体污染。空肠，作者检测了流感疫苗免疫小鼠的血清样本中的丙型肝炎病毒抗体。空肠并对疫苗制剂进行聚合酶链式反应(PCR)以扩增原核核糖体核糖核酸。血清试验和PCR均为阴性，表明疫苗制剂未被衣原体污染。空肠。然而，在用流感疫苗或阳性对照免疫的小鼠中证实了IgM和IgG抗GM1神经节苷脂抗体。此外，在用A/NJ/1976流感疫苗免疫的小鼠中证明的抗GM1 IgM和IgG抗体的浓度在免疫后第7、21和35天与免疫当天相比具有统计学显著性。抗神经节苷脂抗体阳性小鼠没有出现临床疾病。

机械证据的权重

虽然罕见，但甲型和乙型流感病毒感染与GBS的发展有关(Davis，2008)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是接种流感疫苗后GBS的一个促成因素。抗神经节苷脂抗体的存在与许多不是由衣原体引起的GBS病例有关空肠弯曲杆菌感染(威廉森，2005年)。该机制似乎是对病毒的交叉反应。Bedard Marrero等人(2010)描述的病例中抗体的存在与GBS一致，但没有提供与疫苗的病原学联系。此外，Bedard Marrero等人(2010年)没有排除GBS的其他可能病因。Nachamkin等人(2008年)排除了空肠弯曲杆菌1976年流感疫苗的污染。此外，Nachamkin等人(2008年)报道了对1976年流感疫苗和非GBS相关流感疫苗免疫的小鼠中的抗神经节苷脂抗体。然而，具有抗神经节苷脂抗体的小鼠没有临床疾病，并且疫苗剂量按体重计高于人类疫苗剂量(Nachamkin等人，2008)。此外，Nachamkin等人(2008)在研究中没有包括不诱导抗GM1抗体的阴性流感对照病毒。上面引用的出版物中描述的症状与导致GBS诊断的症状一致。自身抗体、补体激活、免疫复合物、T细胞和分子模拟可能导致GBS症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

根据对自然感染、一例病例和实验证据的了解，该委员会将流感疫苗和GBS之间联系的机械证据评估为弱证据。

因果结论 结论6.10:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和GBS之间的因果关系。

尽管流行病学证据被评定为中度无效，但委员会认为证据不足以支持拒绝关联，因为季节和流感感染有可能造成混淆，并且疫苗中包含的流感毒株存在年度差异。尽管大量流行病学证据并不支持在过去30年中评估的流感疫苗接种之间的因果联系，但不能自信地排除这种联系，特别是对于未来的疫苗株。

慢性炎症性播散性多发性神经病

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种流感疫苗后慢性炎症性播散性多发性神经病(CIDP)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗和CIDP之间的联系。

机械证据

委员会确定了五份报告接种流感疫苗后CIDP的出版物。四篇出版物没有提供时间以外的证据，有些基于可能的机制太短(Brostoff等人，2008；凯尔卡，2006；Pritchard等人，2002年；威尔斯，1971)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个有助于机械论证据权重的出版物。

Vellozzi等人(2009年)发现的三份VAERS报告描述了通过FOIA的请求获得的接种流感疫苗后CIDP的发展情况(FDA，2010年)。在两份报告中，患者在两个不同的年份接种流感疫苗后出现了CIDP。接种流感疫苗后1至10天出现症状。在第三份报告中，对有CIDP病史的患者施用了流感疫苗。任何报告都没有提供疫苗接种和接种后CIDP发展之间时间关系以外的证据。

机械证据的权重

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出疫苗可能是CIDP的一个促成因素的结论。上述出版物中描述的症状与导致CIDP诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状复发。自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致CIDP的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与疫苗联系起来的证据。

该委员会基于两个病例评估了流感疫苗和CIDP之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.11:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和CIDP之间的因果关系。

贝尔麻痹

流行病学证据

该委员会审查了五项研究，以评估接种流感疫苗后贝尔麻痹的风险。两项研究(Izurieta等人，2005年；周等人，2004)没有考虑到流行病学证据的权重，因为它们提供了来自被动监测系统的数据，而且缺乏未接种疫苗的比较人群。一项对照研究(Mutsch等人，2004年)调查了不再使用且未纳入流行病学证据的疫苗产品之间的关系。

其余两项对照研究(Greene等人，2010年；Stowe等人，2006)对流行病学证据权重做出了贡献，如下所述。

Stowe等人(2006)在GPRD登记的患者(2至95岁)中进行了一项自身对照病例系列研究。从1992年7月到2005年6月，符合条件的患者至少接种了一种灭活流感疫苗，并接受了贝尔麻痹咨询。如果第二次就诊发生在第一次就诊后的6个月内，则多次就诊被视为一次发作。随访在患者离开诊所的日期、最后一次从诊所获得数据的日期、死亡日期或2005年6月30日结束，以先发生者为准。风险期被定义为接种疫苗后的1-91天，分别对1-30天、31-60天和61-91天进行分析。由于记录病例的机会增加，作者预计接种前14天的事件数量会减少，而接种当天的事件数量会增加，因此将这些事件作为单独的风险期进行分析。控制期包括所有其他不属于风险期的时间。分析根据年龄(5年一类)、流感季节(定义为7月至6月)和日历时间(按季度)进行了调整。共有2128名患者纳入分析；他们经历了2，263次贝尔麻痹发作，并接受了8，376剂流感疫苗。接种流感疫苗后1-91天内贝尔麻痹的相对风险为0.92 (95% CI，0.78-1.08)。此外，当风险期分为30天间隔或分析分为三个年龄组(0-44岁，45-64岁，≥ 65岁)时，没有观察到显著增加的风险。作者得出结论，流感疫苗与接种后3个月内贝尔麻痹风险增加无关。

Greene等人(2010年)的研究在关于癫痫发作的章节中有详细描述。这项回顾性队列研究调查了参加VSD八个妇幼保健机构的儿童和成人接种流感疫苗后不良事件的发生情况。这项研究包括2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节9月至4月期间，在门诊、住院和急诊科就诊期间报告的贝尔麻痹病例。将给定季节的贝尔麻痹分析的风险期(接种疫苗后1至42天)与同一季节的对照期(接种疫苗前15至74天)进行比较。因为预防接种期往往总是在季节的最早部分，所以存在由于缺乏对不同季节感染风险的调整而导致的残余混杂。在2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节，接种流感疫苗后1-42天内儿童发生贝尔氏麻痹的相对风险分别为0.67、1.81和1.27。在2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节，接种流感疫苗1-42天内成人患贝尔麻痹的相对风险分别为1.06、1.07和0.99。这些关联都不显著。本文还包括一项分析，将本年度的比率与以往比较年度的累计比率进行了比较。所有这些比较也没有发现贝尔氏麻痹在风险期增加。

流行病学证据的权重

流行病学证据包括一项回顾性队列研究和一项自身对照病例系列研究的分析。这两项研究(Greene等人，2010年；Stowe et al .，2006)发现接种流感疫苗后患贝尔麻痹的风险显著增加。这些研究总体上做得很好，结果也是一致的，支持委员会的结论，即总体证据达到了零关联的高置信度。看见表6-7获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于两项研究的流行病学证据有高度的信心，这两项研究评估了灭活流感疫苗和贝尔麻痹之间的联系，具有有效性和精确性；这些研究一致报告了一个无效的关联。

机械证据

该委员会确定了两个报告接种流感疫苗后贝尔氏麻痹的出版物。这些出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些证据太短(Chou等人，2007；Philippin等人，2002年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

机械证据的权重

委员会认为缺乏流感疫苗和贝尔麻痹之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.12:证据支持否定灭活流感疫苗和贝尔麻痹之间的因果关系。

表6-7流感疫苗和贝尔麻痹流行病学证据权重中包含的研究

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

臂神经炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种流感疫苗后臂神经炎风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺失，无法评估流感疫苗和臂神经炎之间的联系。

机械证据

委员会确定了两个报告接种流感疫苗后臂神经炎的出版物。这些出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的分量(Hansen，2005；威尔斯，1971)。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致臂神经炎诊断的症状一致。自身抗体、T细胞和补体激活可能导致臂神经炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和臂神经炎之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.13:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和臂神经炎之间的因果关系。

小纤维神经病

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种流感疫苗后小纤维神经病变风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗和小纤维神经病变之间的联系。

机械证据

委员会没有发现报告在接种流感疫苗后出现小纤维神经病变的临床、诊断或实验证据的文献。

机械证据的权重

自身抗体、T细胞和分子模拟可能导致小纤维神经病的症状；然而，委员会没有发现文献报道了接种流感疫苗后这些机制的证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和小纤维神经病变之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.14:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和小纤维神经病变之间的因果关系。

过敏性

流行病学证据

委员会审查了八项研究，以评估接种流感疫苗后的过敏反应风险。七项研究(Bohlke等人，2003年；D’Heilly等人，2006年；DiMiceli等人，2006年；Izurieta等人，2005年；穆罕默德等人，2011年；中山和小野田，2007；Peng和Jick，2004)没有被纳入流行病学证据的权重，因为他们提供的数据来自被动监测系统，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。

剩下的一项对照研究(Greene等人，2010年)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Greene等人(2010年)的研究在关于癫痫发作的章节中有详细描述。这项回顾性队列研究调查了参加VSD八个mco的儿童和成人接种流感疫苗后的不良事件。该研究包括2005-2006年、2006-2007年和2007-2008年流感季节9月至4月期间，在接受流感疫苗后的住院和急诊就诊期间报告的过敏反应病例。给定季节过敏反应分析的风险期(接种疫苗后0至2天)与同一季节的对照期(接种疫苗后7至9天)进行了比较。在2005年至2006年、2006年至2007年和2007年至2008年流感季节，接种流感疫苗2天内所有年龄的个体发生过敏反应的相对风险分别为3.00、4.00和1.00。这些关联都不显著。

流行病学证据的权重

该委员会对流行病学证据的信心有限，该证据基于一项缺乏有效性和精确性的研究来评估流感疫苗和过敏反应之间的联系。

机械证据

委员会确定了10篇报道接种流感疫苗后出现过敏反应的出版物。一份出版物报道了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(Ball等人，2001)。这篇文章并没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是九个出版物，报告了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Coop等人(2008)描述了一名37岁男子，在接种流感疫苗15分钟后，出现全身发热、面部刺痛和发红、鼻后滴漏、瘙痒和嘴唇麻木。在接下来的15分钟里，出现了嘴唇肿胀、心口灼热和面部潮红恶化。患者接受了肾上腺素和雷尼替丁治疗。随后的皮肤点刺试验显示对流感疫苗和明胶有阳性反应，对鸡蛋反应最小。在患者的IgE免疫印迹上观察到对应于明胶、来自流感疫苗的血凝素和来自鸡蛋的卵清蛋白的分子量的条带。

Chung等人(2010年)对2002-2003年至2008-2009年流感季节接种流感疫苗的鸡蛋过敏儿童(6个月至18岁)进行了回顾性图表审查。在每个流感季节，对接受流感疫苗皮肤试验、两剂疫苗分级给药或两者都接受的患者进行识别。在2002-2003年和2006-2007年流感季节，146名患者中有91人对流感疫苗皮肤试验产生了阳性反应。在2006-2007年和2008-2009年流感季节期间，115名患者中有24名在接受两剂分级流感疫苗后出现局部或全身反应。此外，接种流感疫苗的56名患者中，有12名在皮肤试验后出现了局部或全身反应。六种全身反应包括接种疫苗后30分钟出现喘息、湿疹加重或面部或胸部出现荨麻疹。

James等人(1998年)进行了一项多中心临床试验，以研究对鸡蛋过敏的个体给予两剂流感疫苗。参与调查的207名受试者中有83人有鸡蛋过敏史。所有83名鸡蛋过敏受试者对鸡蛋皮肤点刺试验产生了阳性反应，83名受试者中有4名对流感疫苗皮肤点刺试验产生了阳性反应。所有83名鸡蛋过敏受试者均使用两剂方案接种流感疫苗，未出现严重的立即或延迟反应。

DiMiceli等人(2006)搜索了VAERS数据库，从1990年7月到2004年7月，寻找提及接种疫苗前存在酵母过敏史的报告。作者确定了107份提及酵母过敏史的报告。在107份报告中，有2份报告了接种流感疫苗后的过敏反应。病例1(报告中的13)描述了一名64岁女性，在接种流感疫苗后15-45分钟出现口腔水肿和发痒的水汪汪的眼睛。病例2(报告中的14)描述了一名29岁女性在接种流感疫苗20分钟后出现麻木、心动过速和呼吸困难。

Izurieta等人(2005)回顾了VAERS在2003-2004年和2004-2005年流感季节接种减毒活疫苗后报告的不良事件。作者确定了7例可能的过敏反应。4名患者出现咽喉肿胀，1名患者出现眶周肿胀。在所有7份报告中，症状在接种疫苗后不到3小时内出现，在5份报告中，症状在20分钟或更短时间内出现。

Lasley (2007)描述了一名2.5岁男孩在接受第一剂流感疫苗后不久出现全身分散的荨麻疹。一个月后，患者在接受加强剂量的流感疫苗后10分钟出现全身分散的荨麻疹、喘息和咳嗽。患者接受了苯海拉明和沙丁胺醇治疗。这位母亲回忆说，患者在吃了软糖水果零食后出现了口周荨麻疹。患者对Knox明胶和液化胶质水果零食皮肤点刺试验出现阳性反应。此外，血清测试显示抗羊明胶IgE。

Muhammad等人(2011年)回顾了1990年1月至2006年6月提交给VAERS的2至17岁儿童和2008年7月至2009年6月5至17岁儿童接种三价流感疫苗后发生的不良事件报告。从1990年到2006年，作者发现了6例注射流感疫苗后发生过敏反应的病例。六人中的两人没有接种其他疫苗，并在接种疫苗当天出现胸闷或喘息以及红斑或荨麻疹。其余四人在接种疫苗当天或接种多种疫苗后出现症状。

Peng和Jick (2004)利用1994年1月至1999年12月期间的计算机记录进行了一项基于人群的过敏反应研究。作者发现了两例接种流感疫苗后出现过敏反应的病例。一名患者在接种疫苗后立即在急诊科复苏。

郑等人(2007年)描述了一名有季节性过敏性鼻炎和肠易激综合征病史的31岁女性，她在使用含硫柳汞的隐形眼镜溶液后出现结膜红斑和疼痛。接种了加强剂量的破伤风类毒素和不含硫柳汞的小儿流感疫苗，没有发生意外。该患者对全强度成人流感疫苗皮肤点刺试验出现阳性反应。皮肤点刺试验后20分钟出现全身瘙痒、喉咙发紧和干咳。病人接受了肾上腺素治疗。

机械证据的权重

上述出版物提供的临床证据足以使委员会得出结论，疫苗是注射流感疫苗后过敏反应的一个促成因素。许多出版物中提供的临床描述在疫苗给药和过敏反应之间建立了强有力的时间关系。此外，两个出版物报道了抗明胶IgE的分离，两个报道了在用明胶进行皮肤点刺试验时的阳性反应。此外，一份出版物两次报道了接种流感疫苗后出现的症状。绝大多数带有针对疫苗成分的IgE抗体证据的过敏反应发生在鸡蛋过敏个体中。然而，近年来，疫苗制造商已经显著降低了疫苗中的卵蛋白含量，并且最近的一些研究已经证明了这些疫苗在鸡蛋过敏患者中的安全性。

该委员会根据22例表现出与过敏反应一致的暂时性临床症状的病例，对流感疫苗和过敏反应之间相关性的机械证据进行了评估。

因果结论 结论6.15:证据令人信服地支持流感疫苗和过敏反应之间的因果关系。

灭活流感疫苗和儿童和成人哮喘加重或反应性气道疾病发作

流行病学证据

委员会回顾了八项研究，以评估先前诊断为哮喘的儿童和成人接种TIV后哮喘或反应性气道疾病发作的风险。一项对照研究(Kramarz等人，2000年)具有非常严重的方法学局限性，无法将其纳入评估。Kramarz等人(2000)在回顾性队列研究中没有充分定义对照组和比较时间段。

其余七项对照研究(Bueving等人，2004年；卡斯特罗等人，2001年；Kmiecik等人，2007年；尼科尔森等人，1998年；Pedroza等人，2009年；Stenius-Aarniala等人，1986年；Tata等人，2003年)被纳入流行病学证据的权重，描述如下。

Stenius-Aarniala等人(1986年)在芬兰的9个中心对318名15至73岁的中度至重度哮喘患者进行了双盲、随机对照试验。患者被随机分配到TIV或安慰剂组，并被要求在整个研究过程中记录他们的最大呼气流量(PEF)值、药物治疗和症状评分。共有27名患者失访，不清楚疫苗组和安慰剂组之间是否平衡。在注射后的7天内，疫苗组和安慰剂组报告的PEF值之间没有观察到差异。此外，在1981年9月至1982年4月的8个月随访期内，各组间观察到的哮喘严重程度(PEF值、症状评分、药物治疗变化或因哮喘住院)没有差异。作者得出结论，在患有中度至重度哮喘的成人中，TIV接种不会诱发哮喘恶化。

Nicholson等人(1998年)对有哮喘病史的患者(18至75岁)进行了一项双盲、随机对照交叉试验，这些患者来自英国的九个呼吸中心和两个哮喘诊所。共有255名参与者被纳入配对数据分析。这些患者接受TIV和安慰剂注射(疫苗然后安慰剂或安慰剂然后疫苗，间隔2周)，并在注射后完成症状日记。作者没有提供关于随访失败患者的特征或适当的治疗意向分析结果的信息。主要转归是注射后72小时内哮喘恶化(定义为PEF值下降)。TIV后观察到11名患者哮喘加重(4.3%；95%可信区间，2.2%至7.6%)，相比之下，接种安慰剂的3名患者(1.2%；95%可信区间为0.2%至3.3%)。与重复接种疫苗相比，首次接种疫苗后中度或重度恶化更常见(分别为1/16和1/83)，这表明最初的TIV暴露更有可能加剧哮喘，或者在TIV后经历恶化的患者更有可能避免进一步的剂量。作者得出结论，TIV可能会增加哮喘患者肺部并发症的风险，尽管这种风险非常小。

Castro等人(2001)在2000年9月至11月从19个美国肺协会哮喘临床研究中心招募的哮喘患者(3至64岁)中进行了双盲、随机对照交叉试验。共有1，952名患者接受了TIV和安慰剂注射(疫苗后接安慰剂或安慰剂后接疫苗)，并在每次注射后的14天内完成了症状日记。注射的平均间隔时间为22天。注射后14天，疫苗组的哮喘恶化率(28.8%)与安慰剂组(27.7%)相当(绝对差异，1.1%；95%置信区间为-1.4%至3.6%)。作者得出结论，TIV不会增加哮喘患者的急性发作率。

Tata等人(2003年)在GPRD随机选择的6000名哮喘患者和6000名慢性阻塞性肺疾病患者(年龄65至79岁)中进行了一项自身对照病例系列研究。该研究使用患者记录来评估1991-1992年、1992-1993年和1993-1994年流感季节TIV和疾病恶化之间的关系。只有在三个风险期(接种疫苗当天、接种疫苗后1至2天和接种疫苗后3至14天)中至少经历一次事件的患者被纳入分析。将风险期内哮喘恶化、任何哮喘诊断和哮喘药物处方使用的诊断代码频率与剩余流感季节(定义为10月1日至4月30日)的相应比率进行比较。在对三个流感季节和三个风险期的多种结果(哮喘恶化、哮喘诊断和药物使用增加)的观察中，没有比率显示接种流感疫苗后结果的风险增加。作者得出结论，接种TIV疫苗不会增加哮喘患者哮喘恶化的风险。然而，由于疫苗接种率低于预期(40%接种了疫苗)和哮喘恶化的低报告率(低于所有哮喘诊断代码的5%)，该研究的统计功效降低。

Bueving等人(2004)对1999-2000年和2000-2001年流感季节期间从荷兰全科诊所招募的696名哮喘儿童(6-18岁)进行了一项双盲、随机对照试验。研究参与者被随机分配到TIV组(347名儿童)或安慰剂组(349名儿童)；这些组有相似的基线特征。患者在注射后的7天内记录任何哮喘症状，每个孩子只参加一个流感季节。在注射后7天内，TIV组和安慰剂组的哮喘症状没有差异。此外，两组在药物使用和医生咨询次数、学校缺勤和注射后工作缺勤方面没有差异。作者得出结论，哮喘儿童在一般实践中对TIV给药没有严重的局部或全身不良反应。

Kmiecik等人(2007)对2004年10月至2005年1月在波兰四个中心登记的有哮喘病史的患者(18至65岁)进行了一项双盲、随机对照交叉试验。研究参与者被随机分组，在第一次就诊时接受TIV，在第二次就诊时接受安慰剂(A组)，或在第一次就诊时接受安慰剂，在第二次就诊时接受TIV(B组)。这些访问相隔14天。在每次注射后的14天内，患者在日记卡上记录任何哮喘恶化。共有286名患者(144名来自A组，142名来自B组)纳入分析；他们接受了TIV和安慰剂注射，并完成了为期14天的观察期。与安慰剂相比，TIV后哮喘恶化率的差异为任何恶化为2.8%(95% CI，1.9%至4.2%)，严重恶化为1.7%(95% CI，1.0%至2.7%)。这些微小的差异小于作者认为具有临床意义的5%的差异，也小于该研究设计为能够用足够的统计能力检测的差异。作者报告说，与第二个14天间隔相比，在第一个14天间隔中，A组和B组观察到明显更多的哮喘恶化；然而，没有提供适当的重复测量分析(交叉研究设计所需)的结果，使得该发现有些难以解释。

Pedroza等人(2009)在163名诊断为轻度间歇性或中度持续性哮喘的儿童(5至9岁)中进行了一项双盲、随机对照试验。研究参与者是从墨西哥国立儿科研究所的门诊诊所招募的，在2001-2002流感季节随机接受两剂TIV (132名儿童)或安慰剂(31名儿童)。在基线（第1次随访）、第一次注射后3至5天（第2次随访）和第二次注射后（第4次随访）评估1、2和3秒（分别为FEV1、FEV2和FEV3）的用力呼气量（FEV）。作者没有调整疫苗组和安慰剂组之间基线FEV值的差异；安慰剂组在第一次就诊时有较高的FEV值。在第一次和第二次就诊之间，或第一次和第四次就诊之间，TIV组和安慰剂组的FEV1、FEV2或FEV3的变化没有显著差异。作者得出结论，哮喘儿童接种TIV与肺功能检查的显著变化无关。

委员会回顾了四项研究，这些研究评估了儿童接种TIV后哮喘或反应性气道疾病发作的风险，而不考虑任何先前的哮喘诊断。一项研究(Rosenberg等人，2009年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它提供了来自被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(柯本等人，2004年)有非常严重的方法学限制，使其无法纳入评估。柯本等人(2004)的研究是一项横断面调查，无法确定流感疫苗接种和哮喘发作之间的时间顺序，由于该调查基于自我报告的对过去事件的回忆，因此疫苗接种未得到验证。

其余两项对照研究包含在流行病学证据的权重中(France等人，2004；Hambidge等人，2006年)的研究人群重叠，如下所述。

法国等人(2004年)的研究在关于缉获的章节中有详细介绍。这项病例交叉研究调查了1993年1月至1999年12月参加VSD的五个HMO中登记的儿童接种TIV后14天内不良事件的发生率。关于任何先前哮喘诊断的信息尚未确定。据报道，在14天的风险期内，与接种疫苗前的控制期相比，哮喘的门诊、住院和急诊就诊存在显著的负相关(or，0.72；95%可信区间，0.68–0.76)和疫苗接种后控制期(优势比，0.87；95%可信区间为0.82–0.93)。当对6-23个月的儿童进行单独分析时，观察到与接种前控制期相比，接种疫苗后14天的门诊和急诊哮喘就诊呈负相关(or，0.73；95%可信区间，0.63–0.85)和疫苗接种后控制期(优势比，0.84；95%可信区间为0.72–0.99)。没有对先前诊断为哮喘或没有先前诊断的儿童的哮喘发作进行单独分析。作者得出结论，在接种疫苗后的14天内，TIV不会增加儿童患哮喘的风险。

Hambidge等人(2006年)的研究在关于缉获的章节中有详细介绍。本病例交叉分析调查了1991年至2003年参加VSD的8名MCOs中登记的儿童在使用TIV后14天内不良事件的发生情况。一半的研究人群与France等人(2004)的研究中观察到的患者重叠，但没有对本文中提出的额外时间段(1991-1992年和2000-2003年)进行单独分析。与接种疫苗前和接种疫苗后相比，6-23个月的儿童在接种疫苗后14天内的哮喘门诊就诊明显减少(对照期1 OR，0.69；95%可信区间为0.63–0.76；控制周期2 OR，0.80；95%可信区间为0.73–0.87)。没有提供单独的分析来区分先前诊断为哮喘或没有先前诊断的儿童的哮喘发作。作者得出结论，TIV给药14天内观察到的哮喘风险降低可能是由于健康的疫苗效果或反映了疫苗接种访视期间哮喘治疗的变化。

流行病学证据的权重

回顾了七项研究(其中六项为随机对照试验，四项在研究方法上具有可忽略的局限性)，这些研究是针对先前诊断为哮喘的儿童和成人在TIV给药后的哮喘或反应性气道疾病发作，报告了在广泛的儿童和成人年龄范围内的一致发现。这些研究表明，无论是否通过客观肺功能测试、处方药使用、门诊就诊、住院、旷课或旷工或主观症状日记来衡量发作，TIV给药后哮喘恶化发作均无临床或统计上的显著增加。在一项严重失访和其他方法学限制的随机试验中(Nicholson等人，1998)，报道了PEF显著但相对较小的降低，但仅限于首次接种疫苗的哮喘患者。两项重叠研究(France等人，2004；Hambidge等人，2006年)对大量儿童样本进行了跟踪研究，未考虑任何先前的哮喘诊断，均报告了在广泛的儿童年龄范围内一致的阴性(保护性)关联，表明TIV给药后哮喘发作没有临床或统计上的显著增加。这两项研究都可能受到健康疫苗效果的影响，也没有区分既往有哮喘诊断或既往无哮喘诊断的儿童的哮喘发作。假设先前的哮喘诊断没有改变作用(即，不管先前是否有哮喘诊断，灭活流感疫苗对儿童哮喘样发作风险的影响是相同的)，这些报告补充了以上段落中描述的先前有哮喘诊断的个体哮喘发作的证据。然而，这两份报告并无法阐明灭活流感疫苗是否可能对儿童的哮喘或喘息发作产生不同的影响，无论之前是否有哮喘诊断。

委员会对基于九项研究的流行病学证据具有高度的信心，这些研究有效且精确地评估了灭活流感疫苗与儿童和成人哮喘恶化或反应性气道疾病发作之间的关系；这些研究一致报告了一个无效的关联。

机械证据

委员会确定了17篇研究或报告施用灭活流感疫苗后哮喘或反应性呼吸道疾病发作的出版物。Reizis等人(1987)没有提供疫苗接种和哮喘发展(而不是恶化)之间的时间性以外的证据。Fischer等(1982)报道了在施用灭活流感疫苗后，哮喘患者的茶碱水平没有变化，也没有报道疾病活动。Hanania等(2004)报道哮喘患者对灭活流感疫苗的体液免疫反应不受皮质类固醇治疗的不利影响。作者没有报告疫苗接种后的疾病活动。Ouellette等(1965)报道了哮喘患者接种灭活流感疫苗后乙酰甲胆碱激发后气道高反应性的变化。作者没有观察到在没有乙酰甲胆碱激发的情况下接种疫苗后气道高反应性的变化。Ahmed等(1997)报道，在使用灭活流感疫苗的哮喘患者中，症状前和症状后评分没有显著差异。三个出版物没有报道施用灭活流感疫苗后哮喘恶化(Albazzaz等人，1987；邱等人，2003年；Sener等人，1999年)。八篇出版物没有提供疫苗给药与呼吸困难、支气管反应性、呼气流速峰值降低、支气管痉挛、吸入器使用增加、哮喘发作、喘息和哮喘恶化之间的时间性以外的证据(Bell等人，1978；埃斯波西托等人，2008年；Innes等人，2000年；卡瓦和莱蒂宁，1985年；卡瓦等人，1987年；Migueres等人，1987年；墨菲和斯特伦克，1985年；尼科尔森等人，1998年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

De Jongste等(1984)报告了9名接受LAIV的9名哮喘患者和9名接受灭活流感疫苗的9名哮喘患者在接种疫苗前和接种疫苗后组胺诱导的支气管高反应性存在显著差异。支气管高反应性的改变发生在接受灭活病毒和活病毒的个体中；因此，这不被认为反映了与自然感染发生的哮喘恶化相同的机制。

表6-8纳入灭活流感疫苗与儿童和成人哮喘恶化或反应性呼吸道疾病发作的流行病学证据权重的研究

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

机械证据的权重

流感病毒感染与哮喘恶化相关(Treanor，2010)。此外，哮喘患者流感病毒感染的发病率和死亡率较高(Treanor，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据使委员会得出结论，疫苗可能是接种灭活流感疫苗后儿童和成人哮喘恶化或反应性呼吸道疾病发作的一个促成因素。上述出版物中描述的症状与哮喘恶化的症状一致。病毒感染和IgE介导的超敏反应可能导致哮喘恶化；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会根据六个病例评估了灭活流感疫苗与儿童和成人哮喘恶化或反应性呼吸道疾病发作之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.16:有证据支持否定灭活流感疫苗与儿童和成人哮喘恶化或反应性呼吸道疾病发作之间的因果关系。

5岁以下儿童的实时减毒流感疫苗和哮喘加重或反应性气道疾病发作

流行病学证据

该委员会回顾了六项研究，以评估在LAIV或CAIV执政后，有或没有哮喘前期诊断的5岁以下儿童哮喘或反应性气道疾病发作的风险。四篇论文报告了两项独立对照研究的分析结果(Belshe等人，2004年；Bergen等人，2004年；Gaglani等人，2008年；彼德拉等，2005年)和另外两项对比LAIV和TIV的对照研究(Ashkenazi等，2006年；Belshe等人，2007)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。对小于5岁的儿童亚组中LAIV或CAIV后哮喘发作的可能更大风险的关注源于基于1至18岁儿童的相同研究人群的两篇已发表论文中报道的年龄特异性(即分层)分析(Belshe等人，2004；Bergen等人，2004年)。

Bergen等人(2004年)在选自Kaiser Permanente (KP)健康计划的健康儿童和青少年(1至18岁)中进行了一项双盲、随机对照试验。从2000年10月到12月，共有9，689名参与者被登记并随机(2:1比例)接受冷适应的三价鼻内流感病毒疫苗(CAIV)或安慰剂。在1至8岁的儿童中，3769人接种了CAIV疫苗，1868人接种了安慰剂；该年龄组还在第一次给药后28至42天接受了第二次给药。在9至18岁的儿童中，2704名接受了CAIV，1348名接受了安慰剂。研究人员审查了KP数据库，以评估接种疫苗或安慰剂后42天内病例和对照组中的任何住院、急诊或门诊。严重不良事件需要额外审查病历或联系患者的医生或父母。在18至35个月的儿童中观察到哮喘发作的风险比升高:CAIV(所有剂量合并)后42天内哮喘发作(所有环境合并)的相对风险为4.06 (90% CI，1.29–17.86)。尽管哮喘史或可能的哮喘(由父母报告)是一个排除标准，但作者指出，在审查研究参与者的医疗记录后，8.8%的人以前曾因哮喘/反应性气道疾病就诊。作者还报告说，在18-35个月的年龄组中，在CAIV之后经历哮喘的16个儿童中有7个在他们的医疗记录中列出了先前的哮喘就诊。在一项仅限于既往有哮喘/反应性气道就诊的参与者的分析中，CAIV疫苗接种42天内诊断为哮喘的相对风险为1.11 (90% CI，0.59–2.14)；然而，该分析没有同时按照年龄(例如，18至35个月)进行分离或调整。

Belshe等人(2004年)对Bergen等人(2004年)的研究进行了事后分析。在事后分析中，评估了不同年龄组在CAIV给药42天内因哮喘或反应性气道疾病而接受医学治疗的事件的风险。在12至59个月的儿童中，接种第一剂CAIV后42天内哮喘或反应性气道疾病发作的相对风险为3.5 (90% CI，1.09–15.54)；然而，对于36至59个月的儿童，没有观察到统计学上显著的风险增加。Bergen等人(2004)担心缺乏同时对年龄和哮喘或反应性气道疾病病史进行调整，对此进行了讨论。。作者指出，任何年龄组在接种疫苗后42天内缺乏哮喘或反应性气道疾病发作的时间聚集性表明，观察到的哮喘风险增加可能不是疫苗接种的结果。

值得注意的是，Bergen等人(2004年)和Belshe等人(2004年)报告的CAIV给药后5岁以下儿童哮喘或反应性气道疾病发作的发生率增加是基于对同一研究人群的分析(尽管年龄分界点略有不同)；亚组很小，观察到的相对风险增加(分别为4.06和3.5)在常规的0.05水平上没有达到统计学显著性。作者选择报告90%而不是传统的95%置信限，这可能会增加对这些小亚组计算的相对风险增加的潜在医学或公共卫生意义的关注，尽管它们不稳定且缺乏统计学意义。随后的几篇论文调查了不同研究人群在5岁以下儿童接种LAIV或CAIV后哮喘加重的情况。

Piedra等人(2005年)对来自德克萨斯Scott & White健康计划(SWHP)的儿童(18个月至18岁)进行了一项回顾性队列研究。这项研究包括健康儿童和有喘息或轻度间歇性哮喘病史的儿童。它排除了在招募后6到12个月内因哮喘、反应性气道疾病或喘息而去医院或急诊室就诊的儿童。从1998年到2002年，所有的研究参与者每年都会收到一份LAIV。将两个风险期(定义为接种后0至14天和15至42天)与接种前参考期(定义为接种计划开始日期至接种日期)进行比较。通过搜索SWHP管理数据库，确定了门诊、急诊和医院就诊期间的不良事件。虽然作者在每个登记年度对呼吸道病毒的活动进行了调整，但预防接种期往往总是在季节的最早部分，由于缺乏对不同季节感染风险的调整，残留混淆仍然存在。18个月至4岁的儿童接种LAIV后0至14天，哮喘风险没有显著增加。在第一年接种疫苗后15至42天，在该年龄组中观察到一个显著增加的风险(RR，2.85；95%可信区间，1.01–8.03)，但在其他3个疫苗接种年中没有。作者的结论是，在LAIV用药后的15到42天内，观察到的18个月到4岁年龄组哮喘风险的增加最有可能是由于机会效应，因为进行了大量未经调整的比较。

Gaglani等人(2008年)对Piedra等人(2005年)的研究进行了重新分析。再分析的重点是研究参与者中现有轻度间歇性哮喘、反应性气道疾病或喘息的恶化，以及没有喘息、反应性气道疾病或哮喘病史的人新发哮喘。将两个风险期(定义为LAIV疫苗接种后0至14天和0至42天)与参考期进行比较，参考期包括疫苗接种前和定义的风险期后观察到的事件。该分析的一个主要关注点是风险期比较(接种疫苗后风险期与接种疫苗前和接种疫苗后参照期的组合相比较)中由于残留季节性差异而产生混淆的可能性。在4个研究年份的任何一年中，作者都没有发现18个月至4岁年龄组的LAIV用药后0至14天或0至42天的风险期内哮喘恶化或新发哮喘的风险增加。作者得出结论，LAIV政府不会增加18个月至4岁儿童新发哮喘或哮喘恶化的风险。

Ashkenazi等人(2006年)在10个国家(比利时、捷克共和国、芬兰、德国、以色列、意大利、波兰、西班牙、瑞士和英国)对儿童(6至71个月)进行了一项随机对照试验，以评估CAIV与TIV相比的安全性。研究参与者以1:1的比例被随机分配接受两剂CAIV-T或TIV每隔大约35天给药一次。分别有1107名和1080名儿童接受了第一剂CAIV T和全静脉注射；分别有1068名和1046名儿童接受了第二剂CAIV T和TIV。两个治疗组具有相似的特征；CAIV-T组和TIV组分别有47.1%和44.5%的患者有喘息史，CAIV-T组和TIV组分别有22.5%和22.8%的患者有哮喘诊断史。接种疫苗后，通过父母使用日记卡记录喘息(0至10天)；主动监测，包括电话、门诊或家访(11至41天)；和医务人员的报告(11至41天)。对于剂量1，两个治疗组在疫苗接种后41天内的喘息发生率相似(发生率差异，-0.8；90%可信区间，-3.1–1.6)和剂量2(发病率差异，1.4；90%置信区间，-1.0–3.8)。

Belshe等人(2007)在16个国家(美国、欧洲和中东的12个国家以及亚洲的3个国家)对儿童(6至59个月大)进行了一项随机对照试验，以评估LAIV与TIV相比的安全性。根据1:1的比例，研究参与者被随机分配到LAIV(4179名儿童)或TIV(4173名儿童)，并与相应的疫苗一起注射肌肉或鼻内安慰剂。研究参与者和临床、生物统计学和数据管理人员都不知道治疗任务。登记前有喘息记录超过42天或轻度哮喘的儿童被纳入研究，而近期有喘息（登记前少于42天）或严重哮喘的儿童被排除在外。受试者的父母记录了接种疫苗后42天内的不良事件。作者仅在分析中纳入了那些完成研究的受试者，并未提供任何关于研究退出特征的数据，这些数据可用于评估因研究组间退出差异而产生的偏倚。对于6至59个月、小于24个月或大于或等于24个月的儿童，在LAIV组和TIV组之间没有观察到有医学意义的喘息的显著差异。当分别分析有或没有反复喘息史的儿童时，没有观察到显著差异。唯一观察到的有医学意义的喘息(接种疫苗后42天内)差异是在小于12个月的儿童中，与TIV相比，在LAIV后报告了12次额外的喘息发作(分别为3.8%和2.1%)。

流行病学证据的权重

在检查哮喘与TIV或LAIV免疫相关的证据时，委员会处理了先前诊断有或没有哮喘的研究人群中的哮喘或喘息发作。大多数研究招募了有哮喘发作病史的人。儿童哮喘的诊断通常涉及反复喘息发作后的临床判断。大多数患有哮喘的儿童是特应性的，具有针对特定抗原的可证实的IgE抗体。首次诊断出喘息的年龄是可变的，并且通常伴随着病毒疾病或抗原暴露，这些不是病因，而是刺激已经存在的途径，如下面的大量机制证据所述。

上述四篇论文代表了两个离散的队列，其中LAIV与一个对照人群或一个对照时间段进行了比较，报告了对5岁以下儿童可能出现的不一致的发现，这主要是由于前两篇论文选择和强调90%而不是传统的95%置信区间。Bergen等人(2004)和Belshe等人(2004)分析了来自一项具有严重局限性的大型双盲随机对照试验(RCT)的年龄分层数据。研究方案排除了患有已知哮喘诊断的儿童，但当研究被分析时，发现8.8%的参与者事实上在过去患有哮喘诊断或症状。在Bergen等人(2004)的分析中，18-35个月大的儿童（包括7名有哮喘的儿童和9名无哮喘的儿童）在LAIV治疗后42天喘息风险增加；在Belshe等人（2004）分析中，在LAIV治疗后42天，12-59个月年龄组的喘息增加。原始研究(Bergen等人，2004年)和再分析(Belshe等人，2004年)中最年轻儿童亚组的相对风险估计值非常不稳定，在常规的0.05水平上没有显著增加。例如，对于Belshe等人(2004)报告的相对风险增加3.5倍，95% CI为0.59-20.61；对于Bergen等人(2004)报道的相对风险增加4.06倍，95%可信区间为0.36-23.72。在常规的0.05水平上，这两者都不具有统计学意义。接种疫苗后42天内哮喘缺乏时间聚集性降低了因果关系的可信度。在Piedra等人(2005年)和Gagliani等人(2008年)的第二组论文中，接种前季节被用作分析中的比较期。如果不同季节的喘息率不同，这可能会掩盖疫苗的效果(例如，如果预计冬季的喘息率较高，则没有增加的喘息将表明疫苗的保护作用)。尽管这些论文没有说明喘息可能的季节性变化，但值得注意的是，接种疫苗后喘息发作并没有增加。

两篇比较TIV和LAIV的论文发现，在有喘息或哮喘病史的儿童中，免疫后喘息或哮喘发作的可能性没有差异(Ashkenazi等人，2006；Belshe等人，2007年)。因为与未接种疫苗相比，TIV疫苗接种与5岁以下儿童的哮喘发作呈一致的负相关(France et al .，2004；Hambidge等人，2006年)(见上文)灭活流感疫苗与儿童和成人哮喘或反应性呼吸道疾病发作的章节)，两个LAIV对TIV的研究为无效关联提供了进一步的支持。看见表6-9获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对基于六项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这些研究具有足够的有效性和精确度来评估LAIV与5岁以下儿童哮喘恶化或反应性气道疾病发作之间的关系；这些研究通常报告无效关联。

机械证据

在LAIV或CAIV执政后，委员会没有发现文献报道5岁以下儿童哮喘或反应性气道疾病发作的临床、诊断或实验证据，这些儿童以前有或没有哮喘诊断。

表6-9纳入流行病学证据权重的研究涉及减毒活疫苗和5岁以下儿童哮喘恶化或反应性呼吸道疾病发作

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

机械证据的权重

流感感染与哮喘恶化相关(Treanor，2010)。此外，与流感感染相关的发病率和死亡率在哮喘患者中较高(Treanor，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

病毒感染、IgE介导的对过敏原的超敏反应以及对环境污染物的反应可能导致易患气道高反应性的个体哮喘加重。病毒感染和环境过敏原和污染物都会导致气道炎症，导致免疫调节细胞募集，释放炎症介质，导致气道高反应性和重塑。Holgate (2008)和Jackson and Johnston (2010)的综述详细描述了哮喘发病机制中涉及的细胞和机制，包括气道上皮细胞和先天免疫系统的异常反应，这些反应促进了炎症和重塑。委员会没有发现文献报道LAIV执政后这些机制的证据。

委员会根据对自然感染的了解，评估了关于LAIV与5岁以下儿童哮喘恶化或反应性气道疾病发作之间关系的机械证据。

因果结论 结论6.17:证据不足以接受或拒绝LAIV与5岁以下儿童哮喘恶化或反应性气道疾病发作之间的因果关系。

5岁及以上患者的现场减毒流感疫苗和哮喘加重或反应性气道疾病发作

流行病学证据

该委员会回顾了六项研究，以评估LAIV或CAIV执政后5岁或以上人群哮喘或反应性气道疾病发作的风险。一项研究（Izurieta et al.，2005）没有被考虑到流行病学证据的权重中，因为它提供了来自被动监测系统的数据，而且缺乏未接种疫苗的比较人群。

四篇论文报告了两项独立对照研究的分析结果(Belshe等人，2004年；Bergen等人，2004年；Gaglani等人，2008年；Piedra等人，2005)和一项比较LAIV和TIV的额外对照研究(Fleming等人，2006)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Bergen等人(2004)的研究在“LAIV与5岁以下儿童哮喘恶化或反应性气道疾病发作”一节中有详细描述。这项随机对照试验没有观察到1-8岁或9-17岁年龄组在CAIV给药42天内哮喘发作的风险增加。由于作者仅报告了阳性关联的相对风险，这些亚组分析没有具体的风险比。

Belshe等人(2004年)对Bergen等人(2004年)的研究进行了事后分析。本研究在“LAIV与5岁以下儿童哮喘恶化或反应性气道疾病发作”一节中有详细描述。作者报告了5-17岁儿童在第一剂CAIV后42天内哮喘或反应性气道疾病发作的相对风险(RR，0.74；90%可信区间，0.42–1.33)和第二剂后(RR，0.33；90%可信区间为0.10–0.96)。作者得出结论，给5-17岁的儿童接种CAIV不会增加哮喘的风险。

Piedra等人(2005)的研究在“LAIV与5岁以下儿童哮喘恶化或反应性气道疾病发作”一节中有详细描述。这项回顾性队列研究在四个研究阶段的任何一个阶段都没有观察到5-9岁或10-18岁的儿童在接种LAIV后0-14天或15-42天哮喘风险增加。

Gaglani等人(2008年)对Piedra等人(2005年)的研究进行了重新分析。这种再分析在“LAIV和5岁以下儿童哮喘恶化或反应性气道疾病发作”一节中有详细描述。在4个研究年份的任何一年中，作者都没有发现在5-9岁或10-18岁年龄组接种LAIV后0-14天或0-42天的风险期内哮喘恶化或新发喘息的风险增加。

Fleming等人(2006)对临床诊断为哮喘的儿童(6至17岁)进行了一项随机对照试验。这项研究从2002年10月到2003年5月在13个国家(比利时、芬兰、德国、希腊、以色列、意大利、荷兰、挪威、波兰、葡萄牙、西班牙、瑞士和英国)进行。研究参与者随机1：1接受CAIV（1114名儿童）或TIV（1115名儿童），其父母记录接种后15天的每日哮喘症状。在监测阶段(从第14天到2003年5月)也记录了哮喘事件，包括电话、家访和门诊。接种疫苗后，CAIV组和TIV组的哮喘恶化发生率没有显著差异。与TIV相比，CAIV治疗42天内哮喘恶化发生率的百分点差异为-0.1 (90% CI，-2.4–2.2；95%置信区间，-2.8–2.6)。作者指出，大多数接受CAIV和TIV的受试者在接种疫苗后15天内没有报告哮喘症状。

流行病学证据的权重

在检查哮喘与TIV或LAIV免疫相关的证据时，委员会处理了具有不同哮喘病史的研究人群中的哮喘发作。大多数研究招募了有哮喘发作病史的人。儿童哮喘的诊断通常涉及反复喘息发作后的临床判断。大多数患有哮喘的儿童是特应性的，具有针对特定抗原的可证实的IgE抗体。首次诊断出喘息的年龄是可变的，并且通常伴随着病毒疾病或抗原暴露，这些不是病因，而是刺激已经存在的途径，如下面的大量机制证据所述。

报告了来自三个不同数据集的观察结果的五项研究显示了一致的结果。Belshe等人(2004)和Bergen等人(2004)报告了一项具有适当定义的控制期的大型回顾性队列研究，发现5岁以上儿童的LAIV和喘息之间没有关联。尽管先前存在哮喘是排除标准，8.8%的参与者有先前哮喘诊断或症状的记录。在这些儿童中，接种CAIV与接种后42天内哮喘或反应性气道疾病发作的风险增加无关(RR，1.11；90%可信区间为0.59–2.14)。Piedra等人(2005年)和Gaglani等人(2008年)分析的回顾性队列包括既往患有哮喘的儿童，在任何一组中，5岁以上的儿童中没有发现喘息增加。这项研究的解释受到以下事实的限制，即控制期总是在一年中较早的时候，此时哮喘和喘息的风险可能不同。然而，如果喘息的发生率在不同的季节有所不同，并且预计在冬季喘息的发生率较高，那么喘息没有增加可能意味着疫苗的保护作用。比较CAIV和TIV组的研究(Fleming et al .，2006)具有在同一季节观察儿童的优势，并且没有发现哮喘恶化或喘息的差异。由于TIV已被证明与哮喘发作无关（见前一节关于灭活流感疫苗和儿童或成人哮喘或反应性气道发作），这一没有差异的发现为我们的LAIV或CAIV与哮喘没有关联的证据提供了支持。看见表6-10获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

该委员会对基于五项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这些研究具有足够的有效性和精确度来评估5岁或以上人群中LAIV与哮喘恶化或反应性气道疾病发作之间的关系；这些研究一致报告了一个无效的关联。

机械证据

该委员会确定了五份研究5岁或以上人群中LAIV和哮喘或反应性气道疾病发作的出版物。两个出版物没有观察到施用LAIV后哮喘的恶化(Atmar等，1990；斯托姆斯等人，1976年)。两个出版物没有提供证据以外的时间性(卡瓦和莱蒂宁，1985；Redding等人，2002年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

De Jongste等(1984)报道了在接受LAIV的所有9名哮喘患者和接受灭活流感疫苗的9名哮喘患者中的6名中，组胺诱导的支气管高反应性在疫苗接种前后有显著差异。支气管高反应性的改变发生在接受灭活病毒和活病毒的个体中；因此，这不被认为反映了与自然感染发生的哮喘恶化相同的机制。

机械证据的权重

流感病毒感染与哮喘恶化相关(Treanor，2010)。此外，哮喘患者流感病毒感染的发病率和死亡率较高(Treanor，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的证据，使委员会得出结论，疫苗可能是接种LAIV后5岁或以上人群哮喘恶化或反应性气道疾病发作的一个促成因素。上述出版物中描述的症状与哮喘恶化的症状一致。病毒感染、IgE介导的的超敏反应以及对环境污染物的反应可能导致易发展为气道高反应性的个体的哮喘恶化。病毒感染和环境过敏原和污染物都会导致气道炎症，导致免疫调节细胞募集，释放炎症介质，导致气道高反应性和重塑。Holgate (2008)和Jackson and Johnston (2010)的综述详细描述了哮喘发病机制中涉及的细胞和机制，包括气道上皮细胞和先天免疫系统的异常反应，这些反应促进了炎症和重塑。委员会没有发现文献报道LAIV执政后这些机制的证据。

表6-10纳入流行病学证据权重的研究涉及5岁或以上人群的减毒活疫苗和哮喘恶化或反应性呼吸道疾病发作

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

根据对自然感染和9个病例的了解，委员会将LAIV与5岁或以上人群哮喘恶化或反应性气道疾病发作之间的关联的机械证据评估为弱证据。

因果结论 结论6.18:没有足够的证据来接受或拒绝LAIV与5岁或以上人群的哮喘恶化或反应性气道疾病发作之间的因果关系。

系统性红斑狼疮的发病或加重

流行病学证据

该委员会审查了四项研究，以评估接种流感疫苗后系统性红斑狼疮(SLE)的风险；这些研究评估了已有疾病的患者SLE恶化的风险。这四项对照研究(Abu-Shakra等人，2000年；Del Porto等人，2006年；斯托扬诺维奇，2006；Williams等人，1978)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Williams等(1978)在SLE患者中进行了一项双盲、随机对照试验，以研究流感免疫后疾病活动的变化。共有40名符合美国风湿病协会SLE诊断标准的患者随机接受二价全流感疫苗或盐水注射。作者指出，两组在年龄、性别、治疗、临床表现和接种前疾病活动方面是平衡的。在注射后1、2、4和6周进行临床评估，然后每月进行20周的随访。在第15到20周之间，接种疫苗组的一名患者和安慰剂组的一名患者需要住院治疗疾病突发。作者得出结论，接种流感疫苗不会增加系统性红斑狼疮患者的疾病活动，但指出他们的信息有限，无法充分评估这种风险。

Abu-Shakra等人(2000)对1998年10月至11月登记的SLE患者进行了一项队列研究(可能是回顾性的，但队列设计没有进一步描述)。共有48名连续符合美国风湿病学会SLE诊断标准的患者纳入研究；24名患者接种了流感疫苗，24名患者在研究期间未接种疫苗。暴露组和未暴露组具有相似的特征(年龄、性别、种族来源、疾病持续时间和诊断时的疾病活动性)，但作者未能描述排除标准(特别是未接种疫苗的患者)。在接种疫苗时以及接种疫苗后6周和12周的随访评估中，使用SLE疾病活动指数(SLEDAI)评估SLE活动。进行多变量方差分析以比较重复的SLEDAI测量。在三次评估后，接种疫苗和未接种疫苗患者的SLEDAI评分变化没有统计学差异(p= .29).与接种疫苗时相比，接种疫苗后第6周和第12周各组的SLEDAI评分显著下降(p= .02).作者得出结论，流感疫苗不会对SLE患者的疾病活动产生不利影响。

Del Porto等人(2006)对2003年至2004年在门诊登记的SLE和类风湿性关节炎(RA)患者进行了一项前瞻性队列研究。暴露组包括符合美国风湿病学会诊断标准并同意在研究期间接受流感疫苗的14名SLE患者和10名RA患者。未暴露组包括14名SLE患者和10名RA患者，他们是从未同意接种疫苗的患者中随机选择的。在接种疫苗前和接种疫苗后1、3和6个月评估28名SLE患者的疾病活动性。研究人员评估了暴露组和未暴露组的SLEDAI评分、突发事件的数量和严重程度，以及局部或全身性临床不良事件。在接种疫苗的患者中未观察到系统性临床不良事件。在6个月的随访中，接种疫苗和未接种疫苗的SLE患者的SLEDAI评分没有显著增加。此外，两组之间突发事件的数量和严重程度没有显著差异(OR，2.17；95% CI，0.1–137.49)，在两名接种疫苗的患者和一名未接种疫苗的患者中观察到。作者得出结论，接种流感疫苗不会对SLE患者的疾病活动性产生不利影响。

Stojanovich (2006)对69例SLE患者进行了队列研究。2003年11月，共有23名患者接种了流感疫苗，46名患者仍未接种。接种疫苗时，暴露组和未暴露组具有相似的特征(年龄、性别、疾病活动性、主要疾病的表现和免疫血清学参数)。研究人员评估了接种疫苗后1年的疾病活动度(SLEDAI评分)以及病毒和细菌感染的发生率。作者指出，在接种疫苗的SLE患者中，疾病活动没有恶化，但是没有提供疾病活动的测量。未接种疫苗的SLE患者经历了更多的病毒和细菌感染以及疾病活动的恶化，这归因于对感染的治疗(例如，抗生素)需要改变SLE的医学管理。作者得出结论，流感疫苗接种不会对SLE患者的疾病活动产生不利影响，并指出未接种疫苗的患者因病毒和细菌感染而导致疾病恶化的风险更高。

流行病学证据的权重

流行病学证据中考虑的研究包括一项比较SLE患者接种流感疫苗和未接种疫苗的小型RCT(Williams等人，1978)和三项包括未接种疫苗患者的观察性研究(Abu-Shakra等人，2000；Del Porto等人，2006年；Stojanovich，2006)。观察性研究受到规模和混杂调整的限制。根据SLE症状量表(SLEDAI评分)报告疫苗接种前后疾病活动的变化。四项研究的结果均与接种流感疫苗后疾病活动性无变化或与疾病活动性呈负相关(Stojanovich，2006)一致。看见表6-11获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于四项缺乏有效性和精确性的研究，以评估流感疫苗和系统性红斑狼疮恶化之间的关系。

流行病学证据不足或缺失，无法评估流感疫苗和SLE发病之间的关系。

机械证据

该委员会确定了九份报告或研究接种流感疫苗后SLE发病或恶化的出版物。

表6-11流感疫苗和系统性红斑狼疮恶化的流行病学证据权重中包含的研究

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press
a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

五篇出版物要么没有观察到接种流感疫苗后SLE的恶化，要么没有提供疫苗接种和SLE恶化之间时间性以外的证据(Brodman等人，1978；Holvast等人，2009年b；市川等人，1983年；Wallin等人，2009年；Wiesik-Szewczyk等人，2010年)。四篇出版物没有提供流感疫苗给药和SLE诊断之间时间性以外的证据(Brown等，1994；市川等人，1983年；Older等人，1999年；Vainer-Mossel等人，2009年)。此外，Older等人(1999)报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一篇报道临床、诊断或实验证据的出版物，值得进一步讨论。

Augey等人(2003)描述了一名65岁女性，有高血压和视网膜血栓形成史，在接受流感疫苗后7天，胸部和手臂出现非脓性气泡。皮疹在6个月内自行消退。一年后，患者出现了类似的症状，只是在接种流感疫苗后4天，气泡更多、更大。泡沫活检显示粒细胞，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。活检还显示真皮炎症，血管周围结节中主要为淋巴细胞浸润。直接免疫荧光显示IgA、IgG、IgM和C3的沉积。SLE的诊断基于组织学。没有数据将SLE的诊断与疫苗联系起来，也没有提出机制。

机械证据的权重

有数据表明，自然感染，而不是流感病毒本身，可以加剧系统性红斑狼疮患者的症状(多里亚等人，2008)。与自然感染一样，疫苗接种会引发炎症反应，而炎症会在SLE恶化期间出现。然而，值得注意的是，并非所有炎症都是传染性的，因此狼疮突发也可能与无菌性炎症有关，就像灭活流感疫苗的情况一样。自身抗体、T细胞、补体激活和免疫复合物可能导致系统性红斑狼疮的发作或恶化；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。值得注意的是，进展为SLE的时间被认为是许多年。因此，没有系统性红斑狼疮病史的人在接种流感疫苗后不久出现系统性红斑狼疮症状，不会有疫苗诱导的疾病进程。委员会发现时间性是SLE和流感疫苗之间唯一的联系，但不足以得出因果关系。

委员会认为缺乏流感疫苗与系统性红斑狼疮发病或恶化相关的机械证据。

因果结论 结论6.19:证据不足以接受或拒绝流感疫苗与SLE发病或恶化之间的因果关系。

血管炎的发作或恶化

流行病学证据

委员会回顾了两项研究，以评估接种流感疫苗后血管炎恶化的风险。这两项对照研究(Holvast等人，2009aStassen等人，2008)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。

Stassen等人(2008)对抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)患者进行了一项回顾性队列研究。在1999年至2004年间随访至少1年的连续AAV患者(主要为韦格纳肉芽肿病)被纳入本研究。流感疫苗接种史是从2004年使用标准化问卷进行的访谈中获得的，并辅以来自患者的全科医生的额外数据。通过审查新的或增加的疾病活动的医疗图表来评估疾病复发，如果在复发后1年内接种疫苗，则归因于流感疫苗接种。该分析提供了接种疫苗组和未接种疫苗组每年的复发率。总共有230名至少随访1年的AAV患者被纳入研究；156人至少接种过一次疫苗，74人从未接种过疫苗。与未暴露组相比，暴露组年龄明显较大，登记前病程较长，使用的免疫抑制药物剂量较低。在1999-2004年期间，每100名有风险的患者中，接种疫苗组和未接种疫苗组的复发率分别为3.4和6.3(RR，0.54)。作者得出结论，接种流感疫苗不会增加AAV患者疾病复发的发生率。

Holvast等人(2009a)于1995年10月至12月对患有静止期疾病的韦格纳肉芽肿病患者进行了一项随机对照试验。患有活动性疾病的患者被排除在研究之外。总共72名患者以2:1的比例随机接受流感疫苗(49名患者)或作为对照(23名患者)。在进入阶段、接种后1个月和接种后3-4个月评估疾病活动度。每次就诊时，分别测量伯明翰血管炎活动评分（BVAS）、视觉模拟评分（VAS）和ANCA滴度。患者完成了标准化的问卷调查，以记录流感疫苗接种的任何不良反应，两组都报告了可比较的事件。一名接种疫苗和一名未接种疫苗的患者在随访的1个月内出现活动性疾病；随访4个月内，没有接种疫苗的患者和两名未接种疫苗的患者出现活动性疾病。在4个月的随访期间，接种疫苗组和对照组的ANCA滴度、ANCA滴度增加4倍和VAS没有差异。作者得出结论，流感疫苗接种不会增加静止期韦格纳肉芽肿病患者疾病复发的发生率；然而，他们指出，这项研究不足以充分检测这种影响。

流行病学证据的权重

流行病学证据中考虑了两项研究。一项是对连续的AAV患者进行为期一年的随访的更大规模的观察性研究。结果显示与中等精度负相关；然而，暴露并不是随机分配的，分析也没有调整潜在的混杂因素。第二项研究是规模较小的RCT，随访3-4个月(韦格纳病患者随机接种疫苗或不接种疫苗)。疫苗组接种前后的疾病评分相同或更低，但该研究可能不足以充分评估这一结果。看见表6-12获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对流行病学证据的信心有限，这些证据基于两项缺乏有效性和精确性的研究，以评估流感疫苗和血管炎恶化之间的联系。

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗和血管炎发病之间的关系。

机械证据

委员会确定了48份报告或研究接种流感疫苗后血管炎发作或恶化的出版物。Holvast等人(2010年)没有报告接受免疫抑制剂治疗的韦格纳肉芽肿病患者、未接受免疫抑制剂治疗的患者和健康对照组之间细胞介导的免疫反应的差异。三份出版物未提供临床、诊断或实验证据，包括接种疫苗和出现症状之间的时间框架(Gburek和Gozdzik，2002年；格斯，1992年；Spaetgens等人，2009年）。43份出版物没有提供时间性以外的证据，根据可能涉及的机制，有些太长或太短(Bedard和Gascon，1999年；Begier等人，2004年；Bellut等人，2001年；Birck等人，2009年；布隆伯格等人，1980年；坎纳塔等人，1981年；法穆拉罗等人，2006年；芬斯特勒等人，2001年；加西亚·罗夫莱多等人，2010年；加瓦坎和韦伯，1993年；Ghose等人，1976年；吉列文和利维，1983年；Herron等人，1979年；休斯顿，1983年；胡等，2009；Hyla-Klekot等人，2005年；Iyngkaran等人，2003年；Jover-Saenz等人，2008年；Kasper等人，2004年；凯尔索等人，1997年；Liozon等人，2000年；Lohse等人，1999年；马德尔等人，1993年；Molina等人，1990年；莫尔米尔等人，2004年；Patel等人，1988年；佩雷斯等人，2000年；Pou等人，2008年；Reizis等人，1987年；Ritter等人，2003年；舒斯特，2006；Tavadia等人，2003年；Uji等人，2005年；乌尔姆等人，2006年；Vaglio等人，2009年；Verschuren和Blockmans，1998年；维尔等人，1990年；Wada等人，2008年；沃克等人，2004年；渡边和翁达，2001；Wattiaux等人，1988年；沃顿和彼得罗尼，1974；Yanai-Berar等人，2002年)。接种疫苗和出现症状之间的长时间潜伏期使得不可能排除其他可能的原因。一份出版物也报道了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有的话)可能是诱发事件(休斯顿，1983)。此外，四份出版物报道了合并感染，这使得很难确定哪一个可能是突发事件(Finsterer等人，2001；Liozon等人，2000年；Verschuren和Blockmans，1998年；Wada等人，2008年)。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

表6-12流感疫苗和血管炎恶化的流行病学证据权重中包含的研究

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press
a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)。

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Vellozzi等人(2009)发现的两份VAERS报告描述了接种流感疫苗后发生血管炎的情况，这些报告是通过FOIA的请求获得的(FDA，2010)。一名患者报告在两次接种流感疫苗后8天出现血管炎。一名患者在接种疫苗当天两次报告出现白细胞碎裂性血管炎。这些报告可能代表重新质疑的情况。未提供疫苗接种和暂时性失明之间时间关系以外的因果关系证据。流感疫苗每年都有变化，但通常包括前一年的一些毒株。

机械证据的权重

上述出版物没有为委员会提供足够的证据来得出疫苗可能是血管炎的促成因素的结论。上述出版物中描述的症状与导致血管炎诊断的症状一致，但唯一可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次挑战后症状复发。自身抗体、T细胞、补体激活和免疫复合物可能导致血管炎的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

委员会根据两个病例评估了流感疫苗和血管炎恶化之间联系的机械证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和血管炎发病之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.20:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和血管炎之间的因果关系。

结节性多动脉炎

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种流感疫苗后结节性多动脉炎(PAN)风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺失，无法评估流感疫苗和PAN之间的联系。

机械证据

委员会确定了一篇报道接种流感疫苗后出现PAN的出版物。该出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的分量(Wharton和Pietroni，1974)。

机械证据的权重

上述出版物中描述的症状与导致PAN诊断的症状一致。自身抗体、T细胞、补体激活和免疫复合物可能导致PAN的症状；然而，该出版物并没有提供这些机制与流感疫苗有关的证据。

委员会认为缺乏流感疫苗和PAN之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.21:证据不足以接受或否定流感疫苗和PAN之间的因果关系。

关节病的发作或恶化

流行病学证据

委员会回顾了两项研究，以评估接种流感疫苗后关节病发作或恶化的风险。这两项研究(Chalmers等人，1994；Harrison等人，1997年)有非常严重的方法学限制，排除了他们在这次评估中的参与。Chalmers等人(1994)的研究评估了流感疫苗和类风湿性关节炎患者疾病突发之间的关系，但作者没有使用明确的方法来衡量感兴趣的结果，并且结果很难跨组进行比较。Harrison等人(1997年)对炎症性多关节炎患者进行了一项病例对照研究，但选择对照的方法没有得到很好的描述，对病例的不同评估可能导致对暴露的有偏见的确定。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗与关节病发作或恶化之间的关系。

机械证据

该委员会确定了12篇报道或研究接种流感疫苗后关节病发作或恶化的出版物。三篇出版物未报告接受治疗的患者接种流感疫苗后类风湿性关节炎恶化(Elkayam等人，2010；Salemi等人，2010年；Van Assen等人，2010年)。8份出版物没有提供疫苗接种与关节病发展或恶化之间的暂时性以外的证据(Asakawa等人，2005年；比亚斯西等人，1994年；布朗等人，1994年；哈里森等人，1997年；加藤等人，2006年；马尔森等人，1993年；Pou等人，2008年；俞，2010年）。此外，Pou等人(2008年)报告了疫苗的伴随给药，这使得很难确定哪种疫苗(如果有)可能是诱发事件。此外，Brown等人(1994)报道了在同一时间范围内流感样疾病的发展，这使得很难确定突发事件。这些出版物没有增加机械论证据的分量。

下面描述的是一个出版物报道的临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

Thurairajan等人(1997年)报道了一名78岁的男性，有慢性阻塞性气道疾病和缺血性心脏病史，在接受灭活流感疫苗后2小时出现不适、关节肿胀、手、踝和膝盖僵硬以及发热，导致多发性硬化症的诊断。症状在1周内自行消失。一年前，患者在接种流感疫苗后2小时出现类似症状，症状在1天内自行消失。

机械证据的权重

关节痛在流感感染期间很常见(Treanor，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上述出版物没有提供足够的临床证据，使委员会得出疫苗可能是接种流感疫苗后导致关节病的原因之一的结论。上面引用的出版物中描述的症状与导致关节病诊断的症状一致，但可归因于疫苗的唯一证据是疫苗再次激发后症状的复发。自身抗体、T细胞、补体激活、免疫复合物和感染可能导致关节病的症状；然而，这些出版物没有提供将这些机制与疫苗联系起来的证据。

该委员会根据一个病例和对自然感染的了解，评估了流感疫苗和关节病发作或恶化之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.22:证据不足以接受或拒绝流感疫苗与关节病发作或恶化之间的因果关系。

中风

流行病学证据

委员会回顾了一项评估接种流感疫苗后中风风险的研究。这一对照研究(Smeeth等人，2004年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Smeeth等人(2004)的研究在流感疫苗和心肌梗死一节中有详细描述。这项自身对照病例系列研究包括在GPRD登记至少1年且登记后至少6个月被诊断为中风的患者；如果患者病历中列出的血管事件似乎是回顾性记录的，则患者被排除在外。共有19，063名首次中风和流感疫苗接种日期有效的患者纳入分析。计算第一次卒中发生在1-3天内的年龄调整发生率(IRs )( IR，0.77；95%可信区间为0.61-0.96)，4-7天(相对危险度为0.72；95%可信区间为0.59-0.88)，8-14天(相对危险度为0.84；95%可信区间为0.73-0.96)，15-28天(风险比0.88；95%可信区间为0.80-0.97)和29-91天(相对危险度为1.01；95%可信区间，0.96–1.06)。作者得出结论，流感疫苗接种与中风风险增加无关。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据有中等程度的信心，该证据基于一项具有足够有效性和精确性的单一研究，以评估流感疫苗和中风之间的联系；这项研究报告了接种疫苗后1个月内风险的降低。

机械证据

委员会确定了一份报告接种流感疫苗后发生缺血性中风的出版物。该出版物没有提供时间性以外的证据，因此没有增加机械论证据的权重(Vainer-Mossel等人，2009年)。

机械证据的权重

上面引用的出版物中描述的症状与导致缺血性中风诊断的症状一致。凝血级联反应的改变可能导致缺血性中风的症状；

然而，该出版物没有提供将这种机制与流感疫苗联系起来的证据。

该委员会认为缺乏灭活流感疫苗和缺血性中风之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.23:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和中风之间的因果关系。3

___________

3为了使证据支持拒绝因果关系，委员会的框架要求两个或更多的流行病学研究具有可忽略的局限性(表明无相关性或风险降低)，以达到流行病学证据的高度可信度。只有一项具有可忽略不计的方法学限制的流行病学研究报告了风险降低，这一因果关系结论的证据权重包括在内。

心肌梗死

流行病学证据

委员会回顾了一项评估接种流感疫苗后心肌梗死风险的研究。这一对照研究(Smeeth等人，2004年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Smeeth等人(2004)对患者进行了一项自身对照的病例系列研究(？18岁)从1987年到2001年在GPRD注册。符合条件的患者在GPRD登记至少1年，并在登记后至少6个月出现心肌梗死；如果患者病历中列出的血管事件似乎是回顾性记录的，则患者被排除在外。从GPRD获得疫苗接种史，如果参与者在给定流感季节的9月至3月接种了流感疫苗，则被归类为已接种。风险期包括疫苗接种后的1-91天，并被细分为五个更小的时期(疫苗接种后1-3天、4-7天、8-14天、15-28天和29-91天)。控制期包括风险期以外的所有其他时间，不包括参与者首次接种流感疫苗之前的时间，因为流感疫苗适用于已有心血管疾病的患者。在研究期间接受多次流感疫苗接种的参与者在每次暴露后被随访91天。共有20,486例首次心肌梗死和流感疫苗接种日期的患者被纳入分析。计算1-3天内首次发生心肌梗死的年龄校正发病率(IR，0.75；95%可信区间为0.60-0.94)，4-7天(相对危险度为0.68；95%可信区间为0.56-0.84)，8-14天(相对危险度为0.73；95%可信区间为0.63-0.85)，15-28天(风险比0.87；95%可信区间为0.79-0.96)，29-91天(相对危险度为1.03；95%可信区间，0.98–1.08)。作者得出结论，流感疫苗接种与首次心肌梗死风险增加无关。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据有中等程度的信心，该证据基于一项具有足够有效性和精确性的单一研究，以评估流感疫苗和心肌梗死之间的联系；这项研究报告了接种疫苗后1个月内风险的降低。

机械证据

委员会确定了一份报告接种流感疫苗后发生心肌梗死的出版物。该出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的权重(Ritter等人，2003)。

机械证据的权重

虽然罕见，但流感感染与心肌梗死相关(Treanor，2010)。委员会认为自然感染的影响是一种机械证据。

上面引用的出版物中描述的症状与导致心肌梗塞诊断的症状一致。病毒感染和凝血级联反应的改变可能导致心肌梗死的症状；然而，该出版物没有提供将这些机制与流感疫苗联系起来的证据。

该委员会基于对自然感染的了解，对LAIV和心肌梗死之间联系的机械证据进行了评估，认为这种证据很弱。

委员会认为缺乏灭活流感疫苗和心肌梗死之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.24:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和心肌梗死之间的因果关系。4

___________

4为了使证据支持拒绝因果关系，委员会的框架要求两个或更多的流行病学研究具有可忽略的局限性(表明无相关性或风险降低)，以达到流行病学证据的高度可信度。只有一项具有可忽略不计的方法学限制的流行病学研究报告了风险降低，这一因果关系结论的证据权重包括在内。

风湿性纤维肌痛

流行病学证据

文献中未发现委员会评估接种流感疫苗后纤维肌痛风险的研究。

流行病学证据的权重

流行病学证据不足或缺乏，无法评估流感疫苗和纤维肌痛之间的联系。

机械证据

委员会没有发现报告接种流感疫苗后纤维肌痛的临床、诊断或实验证据的文献。

机械证据的权重

委员会认为缺乏流感疫苗和纤维肌痛之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.25:证据不足以接受或拒绝流感疫苗和纤维肌痛之间的因果关系。

全因死亡率

流行病学证据

委员会审查了一项评估接种流感疫苗后全因死亡风险的研究。这一对照研究(Kokia等人，2007年)有助于增加流行病学证据的权重，如下所述。

Kokia等人(2007)对2006-2007年流感季节以色列马卡比医疗保健服务HMO登记的成年人(55岁及以上)进行了一项回顾性队列研究。流感疫苗接种日期从计算机化的医生和护士治疗文件中获得；3，064例病例被排除在外，因为从档案中无法确定接种疫苗的确切日期。结果被定义为任何原因导致的死亡。国家保险协会提供了死亡日期，该日期包含在卫生组织成员档案中。一个病例被排除，因为报告错误将死亡日期列在疫苗接种日期之前。接种组包括2006年10月接受流感疫苗的患者。未接种组包括2006年10月期间未接种流感疫苗的患者(其中一些人在2006-2007流感季节接种了疫苗)。随访从索引日期(暴露组的疫苗接种日期和未暴露组的10月1日)后开始，14天后结束。总共有259，781名患者被纳入生存分析；2006年10月，31043人接种了疫苗，228738人没有接种流感疫苗。风险比模型根据与较高死亡风险相关的因素(年龄、糖尿病或心血管疾病史和居家状态)进行了调整。接种流感疫苗后14天内全因死亡率的校正风险比为0.33 (95% CI，0.18–0.61)。作者得出结论，流感疫苗接种在短期内与死亡风险增加无关。

流行病学证据的权重

委员会对流行病学证据有中等程度的信心，该证据基于一项具有足够有效性和精确性的单一研究，以评估流感疫苗和全因死亡率之间的关系；这项研究报告降低了风险。

机械证据

委员会没有发现报告接种流感疫苗后全因死亡的临床、诊断或实验证据的文献。

机械证据的权重

感染野生型流感病毒与超额死亡率相关(Treanor，2010)。在流感流行期间，观察到全因超额死亡率增加(Treanor，2010年)。

该委员会基于对自然感染的了解，评估了关于LAIV和全因死亡率之间联系的机械证据。

委员会认为缺乏关于灭活流感疫苗和全因死亡率之间联系的机械证据。

因果结论 结论6.26:证据不足以接受或否定流感疫苗和全因死亡率之间的因果关系。5

___________

5为了使证据支持拒绝因果关系，委员会的框架要求两个或更多的流行病学研究具有可忽略的局限性(表明无相关性或风险降低)，以达到流行病学证据的高度可信度。只有一项具有可忽略不计的方法学限制的流行病学研究报告了风险降低，这一因果关系结论的证据权重包括在内。

眼呼吸综合征

流行病学证据

委员会审查了七项研究，以评估接种流感疫苗后发生眼呼吸综合征(ORS)的风险。两项研究(De Serres等人，2003年，2005年)未被纳入流行病学证据的权重，因为它们提供了被动监测系统的数据，并且缺乏未接种疫苗的对照人群。一项对照研究(Skowronski等人，2006年)具有非常严重的方法学局限性，无法将其纳入本评估。Skowronski等人(2006年)进行了一项基于家庭电话调查的回顾性队列研究，该研究没有验证自我报告的疫苗接种数据，并且家庭对照的选择可能引入了选择偏倚。

其余四项对照研究(De Serres等人，2004年；Hambidge等人，2006年；Scheifele等人，2003年；Skowronski等人，2003a)对流行病学证据的权重做出了贡献，如下所述。Scheifele等人(2003年)和Skowronski等人(2003年a)进行了同步研究；以前没有经历过ORS的患者被纳入Scheifel Skowronski等人(2003年)和2000-2001年流感疫苗接种后发生ORS的患者被纳入研究。

Scheifele等人(2003年)对居住在加拿大各省的成年人(30-59岁)进行了一项随机对照交叉试验，这些省份在2000-2001年流感季节只供应流感疫苗。如果患者在之前的流感疫苗接种后出现ORS症状，则被排除在外。参与者被随机分配接受Fluviral S/F疫苗然后安慰剂，或安慰剂然后Fluviral S/F疫苗。2001年9月期间，每隔5至7天注射一次。进行注射的护士或药剂师和患者对治疗任务一无所知。每次注射后24小时和6天通过电话联系患者，一名团队成员收集ORS症状(双侧结膜发红、面部肿胀、喉咙痛、声音嘶哑、吞咽困难、咳嗽、喘息、呼吸困难和胸部不适)和疾病持续时间的数据。在接种的622剂疫苗和626剂安慰剂中，分别有620和624名患者完成了电话采访。注射后24小时内出现ORS症状(症状在发病后48小时内消失)的疫苗归因风险为2.9%(95% CI，0.6–5.2)。在研究中观察到的ORS症状是轻微的，通常是短暂的。

Skowronski等人(2003a)对来自加拿大魁北克省、马尼托巴省、艾伯塔省和不列颠哥伦比亚省的成年人(≥ 19岁)进行了一项随机对照交叉试验。如果患者在2000-2001年流感季节接种了流感疫苗后感染了ORS，则符合条件。参与者被随机分配接受Fluviral S/F疫苗然后安慰剂，或安慰剂然后Fluviral S/F疫苗。2001年9月期间，每隔5至7天注射一次。进行注射的护士或药剂师和患者对治疗任务一无所知。在注射当天晚上，以及每次注射后24小时和6天，通过电话联系患者。一名团队成员收集了ORS症状(双侧结膜发红、咳嗽、喘息、胸部不适、呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑、喉咙痛和面部肿胀)和疾病持续时间的数据。该研究被提前终止，因为疫苗导致的ORS复发率超过10%。共有61名患者接受了第一次注射，并在研究结束时完成了随访；34名患者接受了疫苗，27名患者接受了安慰剂。注射后24小时内出现ORS症状且症状缓解无时间限制的疫苗归因风险为33%(95% CI，10-53%)，症状在发病后48小时内缓解的疫苗归因风险为27%(95% CI，5-47%)。还计算注射后24小时内ORS症状的发生优势比，没有症状缓解的时间限制（OR，4.0；95% CI，1.4-37.8），发病48小时内症状缓解(OR，5.0；95% CI，1.1-30.0）。大多数ORS症状被认为是轻微的，容易耐受。

De Serres等人(2004)在2002-2003年流感季节对来自加拿大温哥华、魁北克市和蒙特利尔地区的成年人(≥ 18岁)进行了一项随机对照交叉试验。如果患者在接种2000-2001年流感疫苗后出现ORS且未再次接种(A组)，在接种2000-2001年流感疫苗后出现ORS且在2001-2002年再次接种(B组)，或在接种2001-2002年流感疫苗后首次出现ORS(C组)，则患者符合条件。共有281名患者符合条件，其中150人(53%)同意参与；146例纳入分析(A组46例，B组50例，C组50例)。每组患者被随机分配接受Fluviral S/F疫苗然后安慰剂，Vaxigrip疫苗然后安慰剂，安慰剂然后Fluviral S/F疫苗，或安慰剂然后Vaxigrip疫苗。两次注射间隔7天，免疫护士和患者不知道注射的内容。每次注射后24小时和7天通过电话联系患者，一名训练有素的护士收集ORS症状(双眼发红、喉咙痛、吞咽困难、咳嗽、呼吸困难、胸闷、喘息、面部或眼睑水肿)和疾病持续时间的数据。注射后24小时内出现ORS症状的疫苗归因风险(没有症状缓解的时间限制)在接受Fluviral S/F疫苗的患者中为34 %( 95% CI，21-47 %)，在接受Vaxigrip疫苗的患者中为15 %( 95% CI，2-28%)。当病例定义被限制为包括至少一种水肿或眼部症状和至少一种呼吸系统症状时，只有ORS和Fluviral S/F疫苗之间的关联具有统计学意义在2002-2003年流感疫苗接种后，观察到A组患者的ORS风险最高(41%)，相比之下，B组和C组患者的风险最高(分别为16%和18%)。总的来说，86%的患者认为他们的ORS症状是轻微的。

Hambidge等人(2006年)的研究在关于缉获的章节中有详细介绍。这项病例交叉分析研究了1991年至2003年间VSD八个妇幼保健机构的儿童接种TIV后不良事件的发生情况。研究人员在流感疫苗接种后的四个风险期(0-2或1-3天、1-14天、15-42天和1-42天)寻找ors症状的发作(红眼、呼吸道症状或面部肿胀)，但仅限于MCO数据库中预定义的代码。作者指出，“没有增加信号”的结膜炎（个人代码或总代码的一部分）观察在任何队列或医疗设置管理美国流感疫苗，但他们不提供数据的实际数量的结膜炎的风险窗口或控制时期。这项研究的弱点是，由于ORS症状轻微，受试者可能没有寻求医疗照顾；因此，在缺乏上述三项加拿大研究中进行的积极监测的情况下，无法得出美国免疫计划后ORS症状发生率的结论。

流行病学证据的权重

上述四篇论文中，三篇是设计良好的随机对照交叉临床研究。一项随机研究(Scheifele等人，2003年)检查了Fluviral S/F疫苗与安慰剂相比后的ORS发生率，显示了流感疫苗后ORS风险增加的显著证据。两项随机试验(De Serres等人，2004；Skowronski等人，2003a)研究了在加拿大接种疫苗后经历过ORS的人重复接种流感疫苗后ORS的复发，并显示ORS复发的风险显著增加。尽管De Serres等人(2004)在他们的试验中包括Vaxigrip，但当采用更窄的病例定义(眼部症状或水肿加呼吸系统症状)时，ORS的风险并不具有统计学意义。Scheifele，Skowronski和De Serres指出，ORS症状轻微，容易解决——这是权衡这些流感疫苗的风险和益处的一个重要因素。Hambidge等人(2006)的一项病例交叉研究没有观察到美国接种流感疫苗后结膜炎症状的频率增加。然而，这项研究没有对ORS症状进行主动监测，而是依赖于来自医疗记录的预定义诊断代码的证据。由于其他研究报告的ORS症状较轻，通常不会导致受试者寻求医疗护理，Hambidge等人(2006)的研究仅得出结论，即流感免疫接种后，ORS症状严重或持续足以导致受试者寻求医疗护理的情况不会更频繁发生。因此，这些证据仅限于21世纪前3年在加拿大使用的两种特定疫苗给药后的观察，并没有提供关于在美国接种流感疫苗后ORS风险的有用信息。看见表6-13获得对流行病学证据权重有贡献的研究摘要。

委员会对基于三项研究的流行病学证据有中等程度的信心，这三项研究具有足够的有效性和精确性来评估ORS和两者之间的联系

表6-13流感疫苗和眼呼吸综合征流行病学证据权重中包含的研究

6 Influenza Vaccine | Adverse Effects of Vaccines: Evidence and Causality | The National Academies Press

a除非作者另有说明，否则委员会假设统计显著性低于常规的0.05水平。

b暴露或结果的亚组/替代定义的风险/影响估计值与主要组/定义的风险/影响估计值相比有显著差异(例如，95%置信区间不重叠的异质性)

c被指定为严重的研究比那些被指定为可忽略的研究有更多的方法限制。在流行病学证据的权重中，没有考虑被评估为具有非常严重的局限性的研究。

加拿大特定三年使用的特定疫苗；这些研究一致报告风险增加。

机械证据

委员会确定了八种ORS接种流感疫苗后的出版物。两份出版物没有提供超越时间性的证据，因此没有增加机械论证据的权重(Skowronski等人，2003b，c)。

下面描述了六个出版物，报告了临床，诊断，或实验证据，有助于机械证据的重量。

De Serres等人(2004)进行了一项安慰剂对照临床试验，将患者分为三组。两组患者在2000-2001年接种了ORS流感疫苗；一组在2001-2002年间再次接种疫苗，而另一组没有。第三组包括在2001-2002年首次接种流感疫苗后出现ORS的患者。每名患者间隔7天接受安慰剂和2002-2003年疫苗(Fluviral S/F或Vaxigrip)。参与这项研究的146名患者中有52名在接受2002-2003年疫苗后出现ORS症状复发。在2000-2001年接种疫苗后出现ORS症状的患者中，12名患者在接种2001-2002年疫苗后症状复发，13名患者在接种2002-2003年疫苗后症状复发。接受氟伐他汀类药物治疗的患者比接受伐昔格列普治疗的患者更易出现ORS症状。

De Serres等人(2005年)利用向加拿大魁北克公共卫生单位报告的疫苗相关不良事件数据，编制了一份关于四个流感季节(2000-2003年)ORS疫苗接种后发展的报告。氟病毒疫苗是2000年分发的唯一流感疫苗，占2003年施用剂量的99%。2001年和2002年分发了Fluviral和Vaxigrip。作者确定了1488例ors病例。2001年、2002年和2003年分别有17、43和11名患者报告了复发性ORS症状。五名患者在三次疫苗接种的每一次后出现ORS症状，而三名患者在四次疫苗接种的每一次后出现症状。

Fredette等人(2003)描述了6名患者在接种流感疫苗后1.5至12小时出现ORS症状。所有患者都报告了红眼，三名患者报告了眼睑发胀感，三名患者报告了眼部瘙痒。五名患者抱怨眼部分泌物，两名患者报告畏光和视力模糊。4例患者的总溶血补体（CH50）水平处于或低于正常范围的低参考点。

Skowronski等人(2002)对不列颠哥伦比亚省居民进行了一项调查，报告了2000-2001年流感疫苗接种后的不良事件。在调查参与者中，398人在2000-2001年接种疫苗后感染了ORS病毒。在2000-2001年期间出现ORS的122名参与者在2001-2002年期间接种了流感疫苗；大约5%的人经历了症状的复发。

Skowronski等人(2003a)进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，以确定ORS复发的风险。73名参与者，其中61名符合纳入和排除标准，在研究因超出早期停止规则而停止时被纳入研究。接受氟病毒流感疫苗的34名患者中有44%出现了ORS症状的复发。

Skowronski等人(2005)对加拿大不列颠哥伦比亚省的儿童进行了一项调查，以评估2000-2001年接种流感疫苗后不良事件的发展。在2000-2001年流感季节，共有1074名儿童接种了疫苗。在接受两剂流感疫苗的39名儿童中，有10名经历了ORS。10名儿童中有8名儿童将第一剂后的症状描述为比第二剂更严重或相同。

机械证据的权重

综合考虑上述六份出版物，委员会得出的临床证据足以得出结论，疫苗可能是接种流感疫苗后导致ORS的原因之一。这些出版物中的证据包括疫苗接种和症状发展之间的潜伏期≤ 24小时，补体激活，更重要的是，在六份出版物中疫苗再次激发后症状复发。此外，流感病毒直接通过结合其基质()蛋白(Zhang等，2009)或通过与预先形成的非保护性抗体形成免疫复合物而激活补体级联反应导致组织病理(Monsalvo等，2011)已有报道。

上述机制证据表明，补体激活可能是流感疫苗接种后ORS的一种机制。

该委员会根据实验证据和提供临床证据的病例⁶，评估了关于在加拿大三个特定年份使用的两种特定疫苗之间的关联的机制证据。

___________

6由于在一些研究中使用了相同的样本人群，一些病例可能出现在不止一个出版物中；因此，很难确定独特案例的数量。

因果结论 结论6.27:有证据支持接受ors和加拿大3年内使用的两种特定疫苗之间的因果关系。

结论部分

表6-14总结了流感疫苗的流行病学评估、机制评估和因果关系结论。

表6-14流感疫苗的流行病学评估、机制评估和因果关系结论总结

a尽管主办方最初并未向委员会收取费用，但委员会在审查文献时考虑了这一不良事件。

b委员会将原因归结于加拿大在三个特定年份使用的两种特定疫苗。

c由于在一些研究中使用了相同的样本人群，一些病例很可能出现在多个出版物中，因此很难确定独特病例的数量。

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