口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗(Vero细胞) （JXSS1600001)申请上市技术审评报告

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口服五价重配轮状病毒减 毒活疫苗(Vero 细胞)

( JXSS1600001) 申请上市

技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 7 月

一、基本信息 4

1.申请人信息 4

2.原料药及制剂基本情况 4

3.审评程序及审评与审核人员信息（略） 5

4.审评经过 5

二、核查与检验等情况 6

1.研制现场核查情况 6

2.样品检验情况 6

3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 6

三、综合审评意见 6

1.适应症/功能主治 6

2.药理毒理评价 7

3.原料和/或制剂评价（略） 7

4.支持上市申请的关键性临床数据及评价 7

（1）临床试验汇总及概述 7

（2）临床药理学评价（不适用） 8

（3）有效性评价 8

（4）安全性评价数据 10

（5）临床试验数据分析与评价 11

（6）风险分析与控制 11

（7）获益与风险评估 13

5.评价过程中发现的主要问题及处理 13

四、三合一审评情况 14

1.生产现场检查情况 14

2.抽样检验情况（无） 14

3.遗留问题的解决情况 14

4.临床核查 14

5.技术审评的总体评价 15

五、技术审评意见 16

1.技术结论 16

2.上市后要求 16

3.上市后风险控制 17

4.提请注册司关注的相关问题 17

批准日期：2018 年 4 月 12 日 注册证号：S20180002

口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗(Vero 细胞) （JXSS1600001)申请上市技术审评报告

一、基本信息

1.申请人信息

2.原料药及制剂基本情况

用法用量	本品仅限口服，不能用于注射。本品的全程免疫共 3 剂：6-12 周龄时开始口服第 1 剂，每剂接种间隔 4-10 周；第 3 剂接种不应晚于 32 周龄。
受理的注册分类	预防用生物制品 6 类
完成的临床试验内容	Ⅰ期 □ Ⅱ期 Ⅲ期 其他：无
临床试验的合规性	临床试验批件号：2008L11093 伦理审查批件： 有□无 知情同意书： 有□无
特殊审批	□是 否
优先审评	是□否

3.审评程序及审评与审核人员信息（略）

4.审评经过

国家局受理日期：2016 年 2 月 5 日

药审中心承办日期：2016 年 2 月 22 日

2017 年 3 月 22 日：专家咨询会；

2017 年 5 月 4 日：发出补充资料的通知；

2017 年 5 月 25 日：申请人补充资料；

2018 年 3 月 1 日：完成技术审评。 召开会议情况：

二、核查与检验等情况

1.研制现场核查情况

本品为境外已上市的进口注册产品， 此项不适用。

2.样品检验情况

中国药品生物制品检定研究院对本品的质量标准进行了复核，于 2017 年 9 月按照复核标准完成 3 批样品检验，结果均符合规定。

3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况

本品为境外已上市的进口注册产品，提供了相关GMP 证明文件。

三、综合审评意见

本品为包含 5 种人-牛轮状病毒重配株的口服五价减毒活疫苗，其中4 种 重配轮状病毒分别表达人轮状病毒亲本株外衣壳蛋白 VP7（血清型 G1、

G2 、G3 或G4），及牛轮状病毒亲本株黏附蛋白 VP4（血清型 P7[5]），第 5 种重配病毒表达人轮状病毒亲本株黏附蛋白 VP4（血清型 P1A[8]），及牛轮 状病毒亲本株外衣壳蛋白 VP7（血清型 G6）。目前国内注册临床试验尚未观 察到足够的 G2，G3，G4 血清型轮状病毒胃肠炎病例，在中国健康婴儿中对 上述型别的保护作用尚待进一步观察。

1.适应症/功能主治

本品用于预防血清型 G1，G2，G3，G4，G9 导致的婴幼儿轮状病毒胃肠 炎。 目前国内注册临床试验尚未观察到足够的 G2，G3，G4 血清型轮状病毒 胃肠炎病例，在中国健康婴儿中对上述型别的保护作用尚待进一步观察。

本品仅限口服，不能用于注射。本品的全程免疫共 3 剂：6-12 周龄时开 始口服第 1 剂，每剂接种间隔4-10 周；第 3 剂接种不应晚于 32 周龄。

2.药理毒理评价

本品申请进口注册，临床期间无药理毒理方面遗留内容。

3.原料和/或制剂评价（略）

4.支持上市申请的关键性临床数据及评价

本品在中国大陆地区共进行了两项临床研究，包含 144 名受试者的 Ⅰ期 安全性临床研究（研究方案 028） 以及 4040 名受试者的Ⅲ期临床有效性和安 全性的保护效力临床研究（研究方案 024）。

（1）临床试验汇总及概述

注册临床试验的基本情况。

（2）临床药理学评价 （不适用）

（3）有效性评价

本品在中国大陆境内开展了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心Ⅲ期 临床研究。计划入组 4040 名健康中国婴儿，符合条件的入组受试者按照 1：

1 的比例随机分组，分别口服 3 剂本品或安慰剂，2 mL/剂。第一剂的接种年 龄为 6 周龄（42 天）至 12 周龄（84 天），各剂次的间隔至少为 28 天，第三 剂的接种年龄不超过 32 周龄。此外， 其中的 800 名受试者联合接种白喉、破 伤风、无细胞百日咳联合疫苗（DTaP）和口服脊髓灰质炎减毒活疫苗

（OPV），其他的 3240 名受试者间隔接种DTaP 和OPV 疫苗。在联合接种 组，3 剂 OPV 的接种年龄约在 2 、3 、4 月龄，3 剂 DTaP 的接种年龄约在 3 、 4 、5 月龄；在间隔接种组，DTaP 和OPV 这两种疫苗与本品或安慰剂的接种 间隔至少 14 天，3 剂 OPV 的接种年龄约在 2.5 、3.5 、4.5 月龄，3 剂 DTaP 的 接种年龄约在 3.5 、4.5 、5.5 月龄。在联合接种组和间隔接种对照组中，OPV 和 DTaP 的免疫程序符合中国扩大免疫规划的免疫程序。

主要终点指标为评估 3 剂本品预防第 3 剂接种至少 14 天后发生的自然感 染轮状病毒引起的轮状病毒胃肠炎（RVGE）（任何血清型或任何疾病严重 程度）的保护效力（保护效力终点置信区间下限>0%）。

根据试验方案的病例定义，在 PPE 人群中出现 143 例轮状病毒胃肠炎病 例，疫苗组和安慰剂组分别有 34 例和 109 例；其中血清型 G1 、G2 、G3 、G4、 G9 的病例数分别为 49 、5 、4 、2 、81 例。另外，含 P1A[8]的G 血清型的总病 例数为 132 例。在 143 例轮状病毒胃肠炎病例中，其中 63 例为严重轮状病毒 胃肠炎（Vesikari 临床评分≥11 ）。接种 3 剂本品对自然感染的轮状病毒胃肠

炎（无论血清型和严重程度）的保护效力为 69.3% （95% CI ：54.5，79.7）； 对自然感染的严重轮状病毒胃肠炎（无论血清型）的保护效力为 78.9%（95% CI ：59.1, 90.1 ）。对自然感染的由疫苗血清型（ G1 、G2 、G3 、G4 以及含 P1A[8]的 G 血清型） 引起的任何程度轮状病毒胃肠炎和严重轮状病毒胃肠炎 的保护效力分别为 69.9%（ 95% CI：55.2, 80.3 ）和 78.9%（ 95% CI：59.1, 90.1 ）。对自然感染的、由 G9 血清型引起的任何程度轮状病毒胃肠炎和严重 轮状病毒胃肠炎的保护效力分别为 67.4% （95% CI: 45.2, 81.4）和 88.3% （95% CI: 67.1, 97.0）。对全因胃肠炎和严重的全因胃肠炎的保护效力分别为 14.1 （95% CI：1.9, 24.8）和 49.9% （95% CI：29.0, 65.1 ）。对疫苗相关血清型别 的保护率进行分层分析，其中 G2 、G3 、G4 血清型 RVGE 病例数分别为 5、

4 、2 例，未达到保护效果评价最低标准。

抗轮状病毒总 IgA 抗体 GMT 在疫苗组为 82.42U/mL，高于安慰剂组的 0.33U/mL；抗轮状病毒总 IgA 抗体相对于免前至少 3 倍升高的受试者比例在 疫苗组为 89.40%，高于安慰剂组的 10.11%。轮状病毒血清型 G1 、G2 、G3 、 G4 、P1A[8]特异的血清中和抗体 GMT 在疫苗组为 22 ～ 142，高于安慰剂组的 8～18；血清型特异的中和抗体相对于免前至少 3 倍升高的受试者比例在疫苗 组为 13.7%～51.4%，高于安慰剂组的 0.0%～0.6%。但抗轮状病毒 G2 与 G3 型血清中和抗体 GMT 在接种 3 剂疫苗后未发现显著升高（G2 型免前 24.03 ， 免后 25.16；G3 型免前 23.93，免后 21.97）。轮状病毒血清型 G1 、G2 、G3 、 G4 、P1A[8]特异的 IgA 抗体 GMT 在疫苗组为 48.6 ～ 168.6，高于安慰剂组的 10.6 ～ 10.8；血清型特异的 IgA 抗体相对于免前至少 3 倍升高的受试者比例在 疫苗组为 61.3%～81.5%，高于安慰剂组的 1.1% ～2.2%。

在本品与 OPV 与 DTaP 联合接种研究中。抗脊灰病毒 1 、2 、3 型中和抗 体 GMT 在疫苗组为 477 ～ 1340，对照组为 487 ～ 1435，组间相当。抗脊灰病 毒 1 、2 、3 型中和抗体的血清保护率在疫苗组为 98.9%～100.0%，在对照组

为 99.0% ～ 100.0%；其组间差值达到了方案预设的非劣效标准。抗白喉、抗 百日咳丝状血凝素、抗百日咳毒素和抗破伤风抗体 GMT 在疫苗组分别为 0.949 IU/mL 、18.060 EU/mL 、46.086 EU/mL 和 4.354 IU/mL，对照组分别为 0.980 IU/mL 、17.135 EU/mL 、45.770 EU/mL 和 4.724 IU/mL。这四种抗体的 血清保护率/阳转率在疫苗组分别为 99.47% 、44.92% 、95.19%和 100.00%，在 对照组分别为 99.48% 、43.81% 、 94.33%和 100.00% 。这四种抗体的 GMT 、 血清保护率/阳转率在疫苗组和对照组之间相当。

综上，本品有效性结果显示达到了设定的试验假设和技术要求。

（4）安全性评价数据

Ⅰ期临床排毒研究提示第 1 、2 和 3 剂疫苗接种后粪便中排出轮状病毒疫 苗株的受试者比例分别为 13.0%（3/23 ）、9.5%（2/21 ）和 13.6%（3/22）， 与本品境外研究结果基本相符。

Ⅲ期临床疫苗组有 1079（53.5%）名、安慰剂组有 1077（53.3%）名受试 者发生至少 1 例不良事件；两组中发生严重不良事件的受试者均为 116 人， 发生率分别为 5.8%和 5.7%。 疫苗组有 359（ 17.8%）名、安慰剂组有 354 （ 17.5%）名受试者发生至少 1 例接种相关的不良事件。最常见（发生率 ≥ 10%）的不良反应为发热，其次常见的不良反应为腹泻、呕吐和鼻咽炎。疫苗 组没有受试者发生接种相关的严重不良事件；安慰剂组有 3（0.1%）名受试 者各发生 1 例接种相关的严重不良事件，分别为不完全肠梗阻、轮状病毒性 肠炎、感染性腹泻。对于联合接种 OPV 和DTaP 疫苗的受试者，疫苗组有 188 （47.0%）名、安慰剂组有 199（49.8%）名受试者发生至少 1 例不良事件； 两组发生严重不良事件的受试者分别为 20（5.0%）和 22（5.5%）人。

在整个研究期间报告了2例肠套叠病例，均发生在疫苗组。 1例发生在第1 剂疫苗接种后第32天，另1例发生在第3剂疫苗接种后第53天。两例患者经适

当治疗均已痊愈。

综上，与境外同类产品数据相比，本品安全性结果可以接受。

（5）临床试验数据分析与评价

本品临床主要指标结果显示，针对第 3 剂接种至少 14 天后预防自然感染 轮状病毒引起的胃肠炎（RVGE，无论血清型和严重程度） 的主要保护效力 分析，PPE 集结果显示试验组相对安慰剂保护效力估计值为 69.3%(95%CI: 54.5,79.7)，95%置信区间下限大于 0。相应的 ITT 分析结果显示， 第 1 剂接种 至少 14 天后，试验疫苗预防任何血清型引起的 RVGE 的保护效力估计值为 69.0%（95%CI：54.4，79.4），95%置信区间下限大于 0。ITT 人群与PP 集的 结论一致。

（6）风险分析与控制

1 ）肠套叠

本品在整个临床研究期间，报告了疫苗组 2 例肠套叠病例， 1 例发生在 第 1 剂疫苗接种后第32 天，另 1 例发生在第 3 剂疫苗接种后第53 天。两例患 者经适当治疗均已痊愈。曾在国外上市的 Wyeth 公司人猴重配轮状病毒减毒 活疫苗RotaShield，观察到接种后增加肠套叠风险，且目前国外使用的轮状病 毒疫苗，包括：GSK 生产的单价人株减毒轮状病毒活疫苗 Rotarix、本品以及 印度 Bharat 公司生产的单价人株减毒轮状病毒活疫苗 ROTAVAC 均有增加肠 套叠风险的报道。本临床试验研究者判断 2 例肠套叠病例与接种疫苗无关。

本品在美国上市后观察性研究发现，首剂接种后 21 天内观察到肠套叠病 例的发生，病例集中出现在前 7 天。本品全球上市后被动监测发现，接种疫 苗与肠套叠发生存在时间上的相关性。本品国内上市后应加强主动的安全性 监测，按相关法规要求及时提交本品定期安全性更新报告。

本品禁止具有肠套叠既往史婴儿接种本品。

2）生物安全性

在本品境外保护效力和安全性研究（006 研究，也称REST 试验） 中，

对其中一个亚组受试者在每一剂接种后 4～6 天，以及在任何时间提供粪便标 本的所有受试者中评估了疫苗株粪便排毒的情况。接种第 1 剂后，32/360 名 [8.9%，95% CI（ 6.2%，12.3%）]疫苗受种者粪便中检测到疫苗株排毒；接种 第 2 剂后，0/249 名[0.0%，95% CI（0.0%，1.5%）]疫苗受种者检测到排毒； 接种第 3 剂后，1/385 名[0.3%，95% CI（<0.1%，1.4%）]检测到排毒。本品 境内 028 研究结果显示只有少数疫苗受种者粪便中排出轮状病毒疫苗株，与 006 研究结果相符。在 006 研究III 期临床研究中，疫苗株排毒时间最早为接 种后第 1 天，最迟为接种后第 15 天，未对疫苗株的传播进行评价。上市后可 观察到本疫苗株从受种者传播至没有接种的接触者。

本品上市后应密切关注大规模人群中疫苗株传播致病情况，制定完善的 上市后生物安全性相关风险的控制计划；应谨慎考虑是否对与以下免疫缺陷 的人密切接触的婴幼儿接种本品： 恶性疾病或免疫抑制患者，原发性免疫缺 陷患者和接受免疫抑制剂治疗的患者。 按相关法规要求及时提交本品定期安 全性更新报告。

本品禁止严重联合免疫缺陷疾病（SCID）患儿接种本品。上市后出现接 种疫苗的婴儿发生胃肠炎的报告，包括严重腹泻及疫苗株排毒时间延长的情 况，这些病例随后均被诊断患有 SCID。

目前国内注册临床试验尚未观察到足够的 G2，G3，G4 血清型轮状病毒 胃肠炎病例，在中国健康婴儿中对上述型别的保护作用尚待进一步观察。

使用过程中必须具备适当的医疗救治和观察条件，以处置接种本品后可 能发生的过敏反应。

（7）获益与风险评估

本品共完成了两项临床试验，包括 144 名受试者的 Ⅰ期临床研究（方案 028）以及 4040 名受试者的有效性和安全性Ⅲ期保护效力（方案024）研究，

试验设计基本合理。试验结果表明，服用本品可预防婴幼儿（ 6 周至 32 周龄） 感染轮状病毒血清型 G1 、G2 、G3 、G4 及含有 P1A[8]的G 型引起的轮状病毒 胃肠炎（RAGE）。 Ⅰ期临床试验结果显示，接种 3 剂本品在健康中国婴儿中 具有良好的耐受性，只有少数受试者在疫苗接种后可从粪便中检出轮状疫苗 株病毒； Ⅲ期临床试验期间报告了 2 例肠套叠病例，发生率为 1/1000，均发 生在疫苗组。 本研究尚也不足以说明试验组发病率高于/不高于对照组， 但也 难以判定 2 例肠套叠病例与本品绝对无关。参照同类产品综合评估接种本品 的风险与获益，认为接种本品带来的临床获益高于肠套叠的风险。

本品国外临床研究期间及上市后生物安全性相关风险的系统分析结果显 示：本品疫苗株排毒发生率非常低且排毒量低于轮状病毒自然感染。临床试 验数据显示，疫苗株的排毒大部分发生在接种第 1 剂本品后，而接种第 2 、3 剂后排毒的发生率较低。上市后数据显示疫苗株排毒的报告很少，传播的总 体风险也较低。综上，接种本品的获益超过疫苗株排毒和传播可能带来的风 险。

综上，境内上市前的保护效力和安全性数据验证了本疫苗先前确定的获 益风险的特征。

5.评价过程中发现的主要问题及处理

G2 、G3 、G4 血清型 RVGE 病例数分别为 5 、4 、2 例，未达到保护效果 评价最低标准，在本品说明书中已注明本品国内临床试验中未观察到足够的 G2 、G3 和 G4 病例， 同时要求注册申请人上市后进一步在更大临床应用的人 群中观察本品对 G2 、G3 和G4 型别的保护效果。

本品已经开展了与 OPV 联合接种的研究，鉴于目前国内 IPV 疫苗已逐步 取代 OPV 疫苗，建议继续开展本品与IPV 疫苗或其他疫苗联合接种的研究。

本品为国内首次进口品种，要求申请人制定针对本品的专项风险控制计 划，重点监测疫苗大范围使用后肠套叠的发生情况， 同时制定生物安全性风 险管理计划， 密切关注上市后大规模人群中疫苗株传播特征。相关上市后安 全性监测要求在批件中体现。

四、三合一审评情况

1.生产现场检查情况

本品技术审评结论：批准进口，不需现场检查。

2.抽样检验情况（无）

3.遗留问题的解决情况

临床批件遗留问题：要求临床试验期间完成本品的热稳定性试验研究。 申请人提供了本品相关方案与研究结果，对本品热稳定性试验的检测方法及 标准限度认可。

4.临床核查

总局审核查验中心于 2017 年 4 月 21 日～27 日组织核查组对本品进行现 场核查， 临床试验数据核查审核报告于 2017 年 5 月 26 日到达中心。

本品《药物临床试验数据现场核查报告》认为，现场核查未发现真实性 问题，但存在规范性问题，经评价，以上规范性问题不会影响本品安全性与 有效性评价结果，但也提示临床研究实施过程中存在的不足之处， 临床实施 机构应在后续研究中进行改进。

5.技术审评的总体评价

药学方面：本品药学研究结果基本支持本品进口注册。上市后需继续完 善部分质量研究。

临床方面：境内临床试验结果表明，服用 3 剂本品可预防婴幼儿（6 周 至 32 周龄）感染轮状病毒血清型 G1 、G2 、G3 、G4 及含有 P1A[8]的 G 型引 起的轮状病毒胃肠炎（RAGE）。但对疫苗相关血清型别的保护率进行分层 分析，其中 G2 、G3 、G4 血清型 RVGE 病例数偏少，未达到保护效果评价最 低标准。鉴于肠套叠事件发生率较低， 目前试验样本量不足以充分观察该事 件的发生情况， 尚需上市后进一步开展针对肠套叠事件的监测。

统计方面：本试验目的明确，设计规范，保护效力结果达到了试验假 设，且结果稳健。

抽样检验：中国药品生物制品检定研究院对本品的质量标准进行了复 核，结果均符合规定。

临床核查：本品临床试验数据现场核查中规范性问题不足以改变本品主 要安全性和有效性的审评结果，综合评价认为维持原审评结论。

综合各专业的审评意见，以及核查和检验结论， 同意批准本品进口注

册，同时提出临床和药学方面的上市后研究要求。质量标准、说明书和标签 按所附执行。

对于本品说明书中【作用与用途】依据本品临床试验结果，描述为：

“用于预防血清型 G1，G2，G3，G4，G9 导致的婴幼儿轮状病毒胃肠炎”， 但注明本品国内临床试验中未观察到足够的 G2 、G3 和G4 病例，在中国健康 婴儿中对上述型别的保护效果尚待进一步观察。关于服用本品可能引起肠套 叠的潜在风险在说明书中进行提醒。

同时提出上市后要求：进一步完善质量相关研究。上市后应进一步在更 大临床应用的人群中观察本品对 G2 、G3 和G4 型别的保护效果， 同时开展本

品与 IPV 疫苗或其他疫苗联合接种的研究；还应进一步探索免疫原性与保护 效果的相关性。制定专门针对本品的风险控制计划，观察接种本品后发生肠 套叠的风险，以及本品所含疫苗株通过粪便传播的生物安全性风险。

五、技术审评意见

1.技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于 6 周至32 周龄婴儿 接种。用于预防血清型 G1，G2，G3，G4，G9 导致的婴幼儿轮状病毒胃肠 炎。

目前国内注册临床试验尚未观察到足够的 G2，G3，G4 血清型轮状病毒 胃肠炎病例，在中国健康婴儿中对上述型别的保护作用尚待进一步观察。

2.上市后要求

临床要求：

1 ）请重新制定国内针对本品的专项风险控制计划，重点监测疫苗大范围 使用后肠套叠的发生情况，同时制定生物安全性风险管理计划，密切关注上 市后大规模人群中疫苗株传播致病情况。加强上市后主动的安全性监测，按 相关法规要求及时提交本品定期安全性更新报告。

2）建立上市后接种随访数据库，上市后在更大临床应用人群中继续观察 本品对 G2 、G3 、G4 型的保护效果。

3）鉴于目前国内 IPV 疫苗已逐步取代OPV 疫苗，建议进一步开展本品 与 IPV 疫苗或其他疫苗联合接种的研究。

4）进一步探索免疫原性与保护效果的相关性。

以上临床研究结果和监测进展报告应在再注册时报国家药品审评机构。 药学方面需进一步完善质量相关研究。

3.上市后风险控制

申请人应重新制定国内专门针对本品的风险控制计划， 重点监测疫苗大 范围使用后肠套叠的发生情况； 同时制定生物安全性风险管理计划， 密切关 注本品所含疫苗株通过粪便传播致病情况。加强上市后主动的安全性监测， 按相关法规要求及时提交本品定期安全性更新报告。

4.提请注册司关注的相关问题

（略）