口服Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗（人二倍体细胞）（CXSS1700010）申请上市技术审评报告

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口服 Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎

减毒活疫苗

(人二倍体细胞)

( CXSS1700010 )

申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 4 月

一、基本信息 4

（一）申请人信息 4

（二）基本情况 4

（三）审评程序及审评与审核人员信息 5

（四）审评经过 5

二、核查与检验等情况 5

（一）研制现场核查情况 5

（二）样品检验情况 6

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 6

三、综合审评意见 6

（一）适应症/功能主治 6

（二）药理毒理评价 7

（三）原料和/或制剂评价 7

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 7

1. 临床试验汇总及概述 7

2. 临床药理学评价 7

3. 有效性评价 7

4. 安全性评价数据 10

5. 临床试验数据分析与评价 12

6. 风险分析与控制 12

7. 获益与风险评估 13

（五）评价过程中发现的主要问题及处理 13

四、三合一审评情况 13

（一）生产现场检查情况 13

（二）抽样检验情况 14

（三）药物临床试验数据核查 14

（四）遗留问题的解决情况 14

（五）技术审评的总体评价 14

五、技术审评意见 15

（一）技术结论 15

（二）上市后要求 15

（三）上市后风险控制 15

批准 日期：2018 年 10 月 15 日

批准文号：国药准字 S20180012/国药准字 S20180013

口服 Ⅰ型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗

（人二倍体细胞）（CXSS1700010）

申请上市技术审评报告

一、基本信息

（一）申请人信息

（二）基本情况

（三）审评程序及审评与审核人员信息

略。

（四）审评经过

受理日期：2017 年 4 月 26 日

承办日期：2017 年 5 月 4 日

纳入优先审评日期：2017 年 7 月 12 日

2017 年 10 月 12 日，中心发出补充资料通知。 2018 年 1 月 30 日，企业书面回复补充资料。

二、核查与检验等情况

（一）研制现场核查情况

云南省局出具了药品注册研制现场检查报告，结论为通过。

（二）样品检验情况

中国食品药品检定研究院（下文中简称中检院）对三批样品（其中一批 用于临床研究）进行检验并出具报告，结果均符合规定。

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况

申请人基于人二倍体细胞的三价脊髓灰质炎减毒活疫苗（tOPV）仅有糖 丸剂型， 已获得 GMP 证书。本品液体剂型于申报 NDA 时无 GMP 证书。经本 品申报上市阶段生产现场检查合并 GMP 认证现场检查后获得药品 GMP 证书 （编号 YN20180049），生产地址为云南省昆明高新区马金铺灯盏花街 168 号。

三、综合审评意见

（一）适应症/功能主治

脊髓灰质炎俗称“小儿麻痹症”，主要影响五岁以下的儿童，系由 Ⅰ 、 Ⅱ、 Ⅲ型脊髓灰质炎病毒引起的一种急性传染病。该病毒主要侵犯中枢神经系统， 约 1%-1‰的感染者出现急性单侧（或双侧）弛缓性麻痹，发生麻痹症的儿童 多数留下跛行，终身致残，甚至因呼吸肌麻痹而死亡。脊髓灰质炎至今仍无 有效的治疗手段，实践证明， 疫苗是目前预防该病的最有效手段。

2000 年 10 月世界卫生组织（WHO）证实我国实现了无脊髓灰质炎的目 标。但与我国相邻的周边国家还有脊髓灰质炎野病毒的流行，随时存在野病 毒输入我国的危险， 同时我国还存在着常规免疫薄弱地区（如边远山区）和 免疫空白人群， 大量流动人口一旦遇病毒输入，仍有迅速传播危险。

根据国家卫生行政部门的部署，我国自 2016 年 5 月 1 日起在全国范围内 实施新的脊髓灰质炎疫苗免疫策略，全面停用三价脊髓灰质炎减毒活疫苗 （tOPV），将 1 剂次脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）和 3 剂次二价脊髓灰质炎减 毒活疫苗（bOPV）纳入国家免疫规划， 同时部分省市已开始实施 2 剂 IPV 和

2 剂bOPV 的免疫策略。本品申报时我国免疫规划采用的 bOPV 仅由北京北生 研生物制品有限公司生产，为人二倍体细胞 2BS 株的液体剂型。

本疫苗系用脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型 Sabin 株（WHO 分发）和Ⅲ型Ⅲ2 株 （ 申请人建立， 同其 tOPV 糖丸剂型生产毒株），接种人二倍体 KMB17 细胞 （ 申请人建立） ，经培养，收获病毒液后加入辅料制成。

（二）药理毒理评价

临床批件中无药理毒理遗留内容。

（三）原料和/或制剂评价

略。

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价

1. 临床试验汇总及概述

本品在相同毒株、相同细胞基质的tOPV 上市产品基础上去除Ⅱ型脊髓 灰质炎病毒获得，原液生产工艺无重大改变。

表 1. 申请人已开展的口服 Ⅰ 型Ⅲ型脊髓灰质炎减毒活疫苗临床试验基本情况

2. 临床药理学评价

不适用。

3. 有效性评价

Ⅲ期临床试验为单中心、随机、盲法、同类疫苗对照设计。考虑到计划 免疫实践情况，采用与两种 IPV 疫苗序贯接种的不同程序，共分为 6 个组，

包括 4 个试验组 2sIPV（sabin 株 IPV 疫苗）+bOPV 、2wIPV（野毒株 IPV 疫 苗） +bOPV 、 sIPV+2bOPV 、wIPV+2bOPV 和 2 个对照组 2sIPV+tOPV 、 2wIPV+tOPV，各组均接种 3 剂，每剂间隔 28 天。

研究中使用的序贯接种 sIPV 疫苗为申请人生产的上市品种 Sabin 株脊髓 灰质炎灭活疫苗，序贯接种wIPV 疫苗为赛诺菲巴斯德公司生产的上市品种脊 髓灰质炎灭活疫苗，两种序贯免疫 IPV 均于大腿外侧肌肉注射。对照 tOPV 疫 苗为申请人生产的 tOPV 液体苗（猴肾细胞）。对照 tOPV 和本品bOPV 均为 液体剂型，每次口服 2 滴。

免疫原性结果：

研究入组 2 月龄婴幼儿 600 人，其中 580 人完成了全程免疫，各组接种完 成率无统计学差异。 本试验 wIPV+2bOPV 、sIPV+2bOPV 、2wIPV+bOPV 、 2sIPV+bOPV 、2wIPV+tOPV 、2sIPV+tOPV 各序贯组（顺序下同）PPS 集受试 者人数分别为 90 、83 、85 、92 、82 、80 例。

（ 1 ）脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 型抗体

免前 6 个组 Ⅰ 型抗体阳性率在 32.53%~46.67%之间，GMT 在 6.75~9.27 之 间，各组间阳性率和 GMT 均无统计学差异。

全程免后 28 天各组易感人群抗体阳转率均为 100.00%，非易感人群抗体 4 倍增长率分别为 100.00% 、100.00% 、97.06% 、96.88% 、94.59% 、97.06% ， 总体人群抗体阳转/4 倍增长率分别为 100.00% 、100.00% 、98.82% 、98.91% 、 97.56% 、98.75%，各组易感人群抗体阳转率、非易感人群抗体 4 倍增长率和 总体人群抗体阳转/4 倍增长率之间均无统计学差异。

无论序贯免疫使用 sIPV 还是 wIPV，2IPV+bOPV 与2IPV+tOPV 对照组在 易感人群 Ⅰ 型抗体阳转率、非易感人群 Ⅰ 型抗体 4 倍增长率和总体人群 Ⅰ 型 抗体阳转/4 倍增长率之间阳转率率差的单侧 97.5%CI 的下限均大于-10%，达 到预先设定的非劣效标准。

全程免后28 天，各组间总人群GMT 分别为2650.68 、6243.43 、2347.52 、 7916.29 、1378.33 、3981.87，GMT 组间比较有统计学差异，以 2sIPV+bOPV 组最高，2wIPV+tOPV 组最低。相同序贯程序下 bOPV 和 tOPV 序贯组比较， 使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 组 GMT 均显著高于 2IPV+tOPV；接种 1 剂 和 2 剂 IPV 序贯比较，无论使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 与 IPV+2bOPV 组GMT 相比均无统计学差异；sIPV 和wIPV 比较，无论使用1 剂或 2 剂IPV ， sIPV+bOPV 组 GMT 均显著高于 wIPV+bOPV 组且有统计学意义。

（2）脊髓灰质炎病毒Ⅲ型抗体

免前 6 个组Ⅲ型抗体阳性率在 13.25%~26.67%之间，GMT 在5.17~5.80 之 间，各组间阳性率和 GMT 均无统计学差异。

全程免后 28 天各组易感人群抗体阳转率分别为 100.00% 、 100.00% 、 100.00% 、100.00% 、 100.00% 、98.46%，非易感人群抗体 4 倍增长率分别为 100.00% 、90.91% 、85.71% 、94.12% 、94.12% 、93.33%， 总体人群抗体阳转 /4 倍增长率分别为 100.00% 、98.80% 、97.65% 、98.91% 、98.78% 、97.50% ， 各组易感人群抗体阳转率、非易感人群抗体 4 倍增长率和总体人群抗体阳转/4 倍增长率之间均无统计学差异。

无论序贯免疫使用 sIPV 还是 wIPV，2IPV+bOPV 与2IPV+tOPV 对照组在 易感人群Ⅲ型抗体阳转率和总体人群Ⅲ型抗体阳转/4 倍增长率之间阳转率率 差的单侧 97.5%CI 的下限均大于-10%，达到预先设定的非劣效标准。非易感 人群Ⅲ型抗体 4 倍增长率 2IPV+bOPV 两组低于 2IPV+tOPV 序贯组两组，且 率差单侧 97.5%CI 的下限均小于-10%，审评考虑到非易感人群Ⅲ型抗体 4 倍 增长率并非免疫原性假设的指标，且 2sIPV+bOPV 和 2wIPV+bOPV 两组非易 感人群免后Ⅲ型抗体 GMT 为2735.02 和 1659.78，远大于 1:8 的阳性水平， 故 认为该结果不至影响对本品免疫原性的评价。

全程免后28 天，各组间总人群GMT 分别为 1396.92 、1416.03 、2634.65、

3250.75 、1255.94 、1214.99，GMT 组间比较有统计学差异，以 2sIPV+bOPV 组最高，2sIPV+tOPV 组最低。相同序贯程序下 bOPV 和 tOPV 序贯组比较， 使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 组 GMT 均显著高于 2IPV+tOPV；接种 1 剂 和 2 剂 IPV 序贯 比 较， 使用 sIPV 和 wIPV ，2IPV+bOPV 均显著 高于 IPV+2bOPV 组；sIPV 和 wIPV 比较，无论使用 1 剂或 2 剂 IPV ，wIPV+bOPV 组与 sIPV+bOPV 组GMT 无显著性差异。

此外，本研究同时评价了 Ⅱ型的免疫原性，结果显示接种 2 剂 bOPV 的 序贯组（ wIPV+2bOPV 和 sIPV+2bOPV）易感者中 Ⅱ型抗体未阳转者远高于 使用 1 剂 bOPV 的序贯组（ 2wIPV+bOPV 和 2sIPV+bOPV ）。 特别是 wIPV+2bOPV 序贯组，此结果与已上市同类品种类似。鉴于Ⅱ型野毒株全球 已灭绝，但环境中可能仍有疫苗株在传播，结合本品临床研究中使用 2 剂 bOPV 序贯免疫后 Ⅱ型阳转率偏低的结果，针对脊髓灰质炎消灭计划审评认 为免疫程序应尽快向 2 剂或更多剂次 IPV 的免疫程序转换。

综上，免疫原性结果显示全程免后 28 天，除非易感人群Ⅲ型抗体 4 倍增 长率外，其他相同序贯免疫程序下 bOPV 组脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 、Ⅲ型抗体阳 转率、抗体 4 倍增长率、抗体阳转/4 倍增长率均非劣效于使用tOPV 序贯的对 照组；且总人群相同序贯免疫程序下 Ⅰ 型、Ⅲ型抗体 GMT bOPV 序贯组均高 于tOPV 序贯组，达到了临床研究设定的免疫原性假设。考虑到非易感人群Ⅲ 型抗体 GMT 远高于 1:8 的保护性水平，审评认为不影响对本品的免疫原性评 价。FAS 集与PPS 集结果一致。

4. 安全性评价数据

本品国内注册临床试验中共 399 名2 月龄健康婴儿接种本疫苗。其中 199 名婴儿首剂接种 IPV（其中 wIPV 接种 99 名，sIPV 接种 100 名）后口服两剂 本疫苗；另外 200 名婴儿接种两剂 IPV（其中 wIPV 和 sIPV 各接种 100 名） 后口服一剂本疫苗。

（1）基于全程 3 剂次基础免疫（而非单独接种的本疫苗） 的安全性

1 ）总体不良事件发生情况

各序贯组的总体不良事件发生率为 74.00%~78.00%，组间无统计学差异。 6 组液体剂型 wIPV+2bOPV 、2sIPV+bOPV 、2wIPV+bOPV 、2sIPV+tOPV、

2wIPV+tOPV 和 sIPV+2bOPV 的总体不良反应发生率分别为 67.68% 、69.00%、 60.00% 、56.00% 、61.00%和 65.00%，组间无统计学差异；各剂次接种后各序 贯组的组间不良事件发生率也无统计学差异。受试者中有 23 例共 25 例次发 生三级不良反应，各组间三级不良反应发生率差别无统计学意义， 以发热症 状较为常见，不良反应严重程度以 1 、2 级为主。

2）全身不良反应

各序贯组全身不良反应发生率分别为 67.68% 、69.00% 、60.00% 、56.00%、 60.00% 、64.00%，组间无统计学差异。受试者在接种疫苗后发生的全身不良 反应主要为发热、易激惹/异常哭闹、腹泻、呕吐、嗜睡，其中发生率最高的 症状为发热，发生率 46~56% ；其次为易激惹异常哭闹，严重程度主要为 1 级， 其次为 2 级，各症状的组间发生率均无统计学差别。

3）局部不良反应

全部局部不良反应均发生在序贯免疫使用的 IPV 疫苗接种部位，不涉及 本品。

所有的严重不良事件经研究者判定与疫苗接种肯定无关或可能无关。

（2）单独接种本品的安全性

接种本疫苗 1 剂后，全身不良反应总发生率为 15.15%～28.57%，主要为 发热，发生率为 13.13%～22.45%，其次为腹泻 1.01%～7.14%，易激惹异常 哭闹 1.01%～5.10%，此外常见的不良反应有呕吐 0～1.02%；接种本疫苗 2 剂 后， 全身不良反应总发生率为 23.47%～27.84%， 主要为发热， 发生率为 18.37%～23.71%， 其次为易激惹/异常哭闹 3.06% ～4.12%， 腹泻 2.06% ~

4.08%，此外常见的不良反应有呕吐 1.03% ～2.04%。

上述不良反应多为轻度，持续时间不超过 3 天，可自行缓解。无局部不 良反应发生。

未出现与疫苗相关的严重不良反应。

5. 临床试验数据分析与评价

本试验符合疫苗临床研究常规设计，统计设计和方法基本合理，清晰，

检验假设和样本量明确。 受试者分配、脱落、剔除以及数据集划分情况，受 试者年龄和性别分布在各组间的均衡可比性等复核结果与申请人一致。 免疫 原性主要研究假设的统计分析结果，复核结果与申请人一致。安全性方面，

审评对受试者不良事件/反应发生情况、不良反应症状分析、 SAE 等进行复核， 结果与申请人一致。

6. 风险分析与控制

（ 1 ）已知风险

本品接种后主要不良反应表现为发热、易激惹/异常哭闹、腹泻、呕吐、 嗜睡等常见症状，绝大多数不良反应为轻度。

国内外已上市同类疫苗还报告有皮疹、寒战、无力（疲劳）、肌肉疼痛 和关节痛。还包括少见的感觉异常（刺痛感、四肢发麻）、局部麻痹（轻度 瘫痪）、神经炎（神经性发炎）及脊髓炎。极罕见口服后引起脊髓灰质炎减 毒活疫苗相关病例（VAPP）。

针对本品临床试验中观察到的不良反应和已上市同类疫苗提示的风险， 应如实纳入本产品的说明书，确保上市后实际应用中的提示和对症处理的支 持作用。其中对可能出现罕见的不良反应，如过敏反应， 于说明书中强调现 场留观至少 30 分钟并备有肾上腺素等急救药物；对于极罕见的 VAPP，目前 我国已转变为首剂接种 IPV 的序贯程序，进一步减少了发生的可能；本品尚 未完成排毒研究，但相同毒株和细胞基质的tOPV 已使用多年未发现安全性风

险。

（2）潜在风险

暂未发现其他潜在风险。

7. 获益与风险评估

临床试验结果显示，相同序贯下 bOPV 组脊髓灰质炎病毒 Ⅰ 、Ⅲ型总人 群抗体阳转/4 倍增长率均非劣效于 tOPV 组；相同序贯下 bOPV 组脊髓灰质炎 病毒 Ⅰ 、Ⅲ型抗体易感人群阳转率也非劣效于 tOPV 组；本品 Ⅰ 型、Ⅲ型抗体 GMT 均高于 tOPV。审评认可本品的有效性结果，预期可有效预防脊髓灰质 炎相关疾病。

在包含 IPV 疫苗的 3 剂序贯免疫接种程序下， 临床试验中的主要不良反 应表现为发热、易激惹/异常哭闹、腹泻、呕吐、嗜睡等常见症状，各症状发 生率未见高于 tOPV 对照，且均以严重程度较轻的 1 、2 级为主，未见到与疫 苗接种有关的 SAE，受试者耐受性尚可。 同类产品接种后曾出现严重不良事 件，但较为罕见，做好现场留观和急救准备， 以及对症治疗，整体安全性可 以接受，风险总体可控。

上市后尚需加强本品扩大规模人群应用后的安全性监测。

（五）评价过程中发现的主要问题及处理

申请人尚未完成本品 bOPV 的粪便样本检测，鉴于 tOPV 是已临床广泛应 用的疫苗，审评接受， 可待上市后完成排毒研究并及时提交。

此外，完成了基础免疫阶段的临床试验， 尚未进行加强免疫的研究，应 在后续研究中制定临床研究方案以探索免疫持久性和加强免疫程序。

四、三合一审评情况

（一）生产现场检查情况

2018 年 5 月 25-30 日，国家局核查中心对本品申请单位进行药品注册生 产现场检查。 现场检查主要围绕该制品的双价疫苗半成品配制、分装、包装 动态生产及药品 GMP 执行情况开展，关注 bOPV 生产工艺与 tOPV 工艺一致 性。

检查结论为通过。

（二）抽样检验情况

2018 年 8 月 7 日，中心收到中检院对本品生产现场的现场中动态抽样的 6 批液体剂型成品的检验报告（报告编号： SZ201807123-8 ），结果均符合规 定。

（三）药物临床试验数据核查

国家药品监管局审核查验中心组织对本品临床试验进行了现场核查。核 查未发现真实性问题，存在的规范性问题不影响本品有效性安全性评价结论。

（四）遗留问题的解决情况

无。

（五）技术审评的总体评价

综合评估本品获益与风险，本品从质量可控、安全有效方面达到注册上 市标准。要求申请人上市后继续进行免疫效果和加强免疫的研究，加强本品 扩大规模人群应用后的安全性监测，并提供定期安全性报告等。

批准本品用于 2 月龄及以上的婴幼儿预防脊髓灰质炎 I 型和 III 型病毒导 致的脊髓灰质炎。 用于与脊髓灰质炎灭活疫苗（IPV）序贯接种，不作为常 规免疫单独使用。基于目前临床试验结果，推荐序贯免疫程序基础免疫为 3 剂次，每次间隔 4～6 周。每 1 次人用剂量为 2 滴（相当于0.1ml）。

五、技术审评意见

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于 2 月龄及以上的婴 幼儿。本疫苗服用后， 可刺激机体产生抗 I 型和 III 型脊髓灰质炎病毒免疫力。 用于预防脊髓灰质炎 I 型和 III 型病毒导致的脊髓灰质炎。

（二）上市后要求

临床：

（ 1 ）申请人应及时提交本品排毒试验结果，继续进行免疫效果和加强免 疫的研究。

（2）上市后应加强本品扩大规模人群应用后的安全性监测，并按相关法 规和指南要求及时提供定期安全性报告。

药学： 略。

（三）上市后风险控制

上市后应加强本品扩大规模人群应用后的安全性监测，并按相关法规和 指南要求及时提供定期安全性报告。