受理号：CXSS1700014
药品名称：四价流感病毒裂解疫苗
药品类型：预防用生物制品
注册分类：6
企业名称：华兰生物疫苗有限公司
承办日期：2017-08-28
公示日期：2019-01-31
四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1700014）申请上市技术审评报告
四价流感病毒裂解疫苗
( CXSS1700014 )
申请上市技术审评报告
国家药品监督管理局药品审评中心 2018 年 9 月
目录
批准 日期： 2018-06-08
批准文号：国药准字 S20180006
四价流感病毒裂解疫苗（CXSS1700014） 申请上市技术审评报告
| 名称 | 地址 | |
| 申请人 | 华兰生物疫苗有限公司 | 河南省新乡市华兰大道甲 1 号附 1 号 |
| 生产企业 | 华兰生物疫苗有限公司 | 河南省新乡市华兰大道甲 1 号附 1 号 |
| 通用名 | 四价流感病毒裂解疫苗 |
| 英文名 | Influenza Vaccine （ Split Virion ） ， Inactivated ， Quadrivalent |
| 剂型及规格 | 每瓶（支）0.5ml。每 1 次人用剂量 0.5ml，含各型流 感病毒株血凝素应为 15µg。 |
| 适应症/功能主治 | 本品用于 3 岁及以上人群；尤其推荐易发生相关并发 症的人群，如儿童、老年人、体弱者、流感流行地区 人员等。 |
| 用法用量 | 成人及3岁以上儿童接种1针，每次接种剂量为0.5ml， 上臂外侧三角肌肌内注射。 |
| 受理的注册分类 | 预防用生物制品 6 类 |
| 完成的临床试验内容 | 口 Ⅰ期。Ⅱ期口Ⅲ期 其他： |
| 临床试验的合规性 | 临床试验批件号：2015L00399 伦理审查批件：口有。无 知情同意书：口有。无 |
| 特殊审批 | 。是 口否 |
| 优先审评 | 。是 口否 |
(略)
NDA 总局受理日期：2017 年 7 月 11 日
药审中心承办日期：2017 年 8 月 28 日 召开会议情况：
| 序号 | 会议名称 | 会议时间 |
| 1 | 专家研讨会 | 2018 年 2 月 8 日 |
2018 年 3 月 7 日发出补充资料通知，3 月 21 日申请人正式回复书面发补 资料。
2018 年 5 月 21 日， 中心收到生产现场检查报告和检验报告均已到达。 2018 年 05 月 30 日， 中心完成全部技术审评，结论为批准生产。
（无）
河南省局于 2017 年 8 月出具注册研制现场核查报告，结论为通过。
2017 年 8 月 23~30 日，对负责本次临床试验的河南省疾控中心和负责血 清抗体检测的中检院组织进行现场核查，存在规范性问题。
2018 年 4 月 24 日至 4 月 28 日，国家局审核查验中心进行了生产现场 检查和药品 GMP 认证检查，结论为“通过”。
2018 年 5 月 21 日，生产现场检查和检验报告均到达,本品抽样检验结 果符合申报标准。
本品为四价流感病毒裂解疫苗，采用西林瓶、预灌封式注射器两种包 装，规格为 0.5ml/瓶（支），同时预防两种 A 型病毒和两种 B 型病毒的流感 病毒引起的流行性感冒。本品注册分类属于预防用生物制品 6 类。
本品系在申请人已上市多年的季节性流感裂解疫苗（三价）基础上、在 配制阶段增加了 1 个 B 型原液，原液生产工艺、所有检测方法与三价流感疫 苗相同。
本品用于 3 岁及以上人群；尤其推荐易发生相关并发症的人群，如儿 童、老年人、体弱者、流感流行地区人员等。接种本疫苗后，可刺激机体产 生抗流感病毒的免疫力；用于预防疫苗相关型别的流感病毒引起的流行性感 冒。
（略）
（略）
注册申请人在国内共进行了两项临床试验：
Ⅰ期临床研究于 2015 年 7 月通过伦理审查， 2017 年 5 月正式揭盲。由 河南省疾病预防控制中心负责实施，现场位于河南省舞阳县疾病预防控制中 心。 旨在评价本品两个剂量组在 150 名健康受试者的安全性。
Ⅲ期临床于 2015 年 7 月申报伦理审查， 2017 年 5 月正式揭盲。由河南 省疾病预防控制中心负责实施，研究现场为河南省舞阳县和西平县。 旨在评 价本品在 2925 名健康受试者的免疫原性和安全性
2.1 Ⅰ期临床研究
Ⅰ期临床试验采用开放，无对照、不同年龄组依次递进的设计。旨在评 价试验疫苗高低两个剂量分别在 3 岁及以上健康人群、6-35 月龄健康婴幼儿 中接种的安全性，为后续 III 期临床试验提供科学依据。
试验按照先成人组（ 18-<至<60 岁、 ≥ 60 岁），后青少年组（ 3-<至<9 岁、9-<至<18 岁），最后婴幼儿组（ 6-<至<36 月龄）的顺序依次开展研究。 每组计划入组 30 人。成人组和青少组中的 9-<至<18 岁年龄亚组均采用全程 一针免疫程序接种高剂量试验疫苗；青少组中的 3-<至<9 岁年龄亚组采用全 程两针， 间隔 21 天的免疫程序接种高剂量试验疫苗；婴幼儿组采用全程两 针，间隔 21 天的免疫程序接种低剂量试验疫苗。
结论为各年龄亚组在首针疫苗接种后 0-7 天和全程接种后 30 天，均未发 现 4 级不良事件和不良反应， 3 级不良事件及与疫苗接种有关的 3 级不良反 应/事件的发生率也均低于 15%的风险警戒线，初步显示本品具有可接受的安 全性。
2.2 Ⅲ期临床研究
Ⅲ期临床研究采用随机，双盲，平行对照的设计。入组受试者按照
1:1:1 的比例随机入组，分别接种 1 剂试验疫苗、对照疫苗 1 和对照疫苗 2。
本试验共入组 2925 名满 3 周岁以上健康中国人群，其中试验组、对照疫苗 1 和对照疫苗 2 组各约 975 人。本次临床试验中设定了成人组(≥ 18 岁人群） 和青少组（ 3 至<18 岁人群），并在成人组和青少组的基础上再细分为①> 60 岁组（ 1125 例）、②18-60 岁组（600 例）、③9-17 岁组（ 599 例）、④3-8 岁 组（600 例）共四个年龄亚组。
所有受试者每针次疫苗接种后均进行 30 分钟即时反应观察和 0-7 天系统 安全性主动观察；疫苗接种 7 天后，采用每周定期随访与受试者主动报告相 结合的方法观察不良事件的发生情况，直至免疫后 30 天。 3 至<9 岁年龄亚组 首针疫苗接种后安全性观察至接种后 21 天（第 2 针疫苗接种前），第 2 针疫 苗接种后以相同方法进行安全性观察，至第 2 针免疫后 30 天。全程免疫后第 31 天至第 180 天，采取以每月定期随访与受试者主动报告相结合方法进行安 全性观察，主要收集变态反应和严重不良事件（ SAE）。
所有受试者于免前和免后 28 天采集血样,3 至<9 岁年龄亚组需于免前、 首针免后第 21 天（第 2 针免前）和全程免后 28 天采集血样，分离血清进行 流感病毒 HI 抗体检测。
主要免疫原性研究终点
若试验疫苗免后 28 天（ 3-9 岁年龄亚组首剂免后 21 天）各亚型 HI 抗体 阳转率≥40%、抗体保护率≥70%、免后/免前抗体 GMT 增长倍数≥2.5 倍；则 认为试验疫苗具有可接受的免疫原性。
若试验疫苗四个亚型流感病毒 HI 抗体阳转率/保护率(预计免疫后<60 岁 人群 4 个血清型抗体阳转率≥40%， ≥ 60 岁老年人群 4 个血清型抗体阳转率 ≥30%时，非劣效界值取-10%)、免后/免前抗体 GMT 增长倍数（ 非劣效界值设 为 0.33）均非劣效于两种对照疫苗所涉及的四个亚型，则认为试验疫苗具有 良好的免疫原性。
次要免疫原性研究终点： 3 至<9 岁年龄亚组受试者第 2 针疫苗接种后 28
天各亚型 HI 抗体阳转率、保护率和 GMT 增长倍数。
主要安全性研究终点：观察所有受试者疫苗接种后 0-30 天（ 3 至<9 岁年 龄亚组为首针疫苗接种后 0-21 天）的疫苗接种反应，以及全程免疫后第 31- 180 天的安全性观察。
次要安全性终点： ①观察 3 至<9 岁年龄亚组第 2 针疫苗接种后 0-30 内 的疫苗接种反应。②观察所有受试者全程接种后第 31-180 天内的变态反应和 严重不良事件（ SAE）发生情况。
结果
本次临床试验共计招募志愿者 3202 人，知情失败 132 人，体检失败 110 人，其它原因排除 35 人，最终有 2925 名符合方案要求的受试者入组。
除 0768 号受试者（ 9 至<18 岁年龄亚组），背部皮疹，不予接种疫苗，其 他入组的 2924 名受试者均成功接种了首剂试验用疫苗。
3 至<9 岁年龄亚组按方案要求将进行全程两针， 间隔 21 天的疫苗接种程 序。在 600 名受试者均接种首针疫苗后，有 551 人接种了第 2 针疫苗，49 人 第 2 针疫苗接种脱落，脱落原因主要为受试者监护人主动退出研究。 600 名 受试者首针免后 21 天完成血样采集 554 人，首针免后采血脱落 46 人。第 2 针免后 28 天完成血样采集 530 人，血样采集脱落 21 人。
本次临床试验共 2772 名受试者完成试验，总脱落人数为 153 人。
免前抗体水平
对 3 岁及以上人群免前抗体 GMT 比较显示：试验组与对照 1 组，试验组 与对照 2 组的 4 种抗体免前 GMT 均无统计学差异，提示试验组和两个对照组 免前抗体水平均衡且具有可比性。分年龄组进行免前抗体 GMT 比较显示：无 论是成人组，还是青少组，试验组与对照 1 组和 2 组的 4 种抗体的免前 GMT 均无统计学差异，提示试验组和两个对照组免前抗体水平在成人组和青少组 中也同样均衡可比，且 FAS 与 PPS 分析结果均一致。
试验组与对照 1 组，试验组与对照 2 组的 4 种抗体免前保护率均无统计 学差异，提示试验组和两个对照组免前抗体保护率均衡可比；在 4 种类型抗 体中，H3N2 型免前抗体保护率处于较高水平，在 80%左右；BV 型抗体免前保 护率最低。分年龄组进行免前抗体保护率比较显示：无论是成人组还是青少 组，试验组与对照 1 组和 2 组的 4 种抗体的免前保护率均无统计学差异，提 示组间免前抗体保护率在成人组和青少组中也同样均衡可比，且 FAS 与 PPS 分析结果均一致。
免疫原性评价
成人与青少年组（ 易感人群与非易感人群）
4种亚型的抗体阳转率：试验组与对照1组，试验组与对照2组的4种型别 的抗体阳转率率差的95% CI 的下限均>-10%，可以认为非劣效假设成立， 即 试验疫苗无论在成人中还是青少年中进行接种，试验疫苗的4种亚型的抗体阳 转率均非劣效于两种对照疫苗。
N1N1 型、H3N2 型抗体保护率：试验组与 BY 型对照组，试验组与 BV 型对 照组的 N1N1 型、H3N2 型免后抗体保护率差异均无统计学意义。
BY 型免后抗体保护率：试验组与 BY 型对照组免后抗体保护率差异均无统 计学意义，但试验组与 BV 型对照组差异有统计学意义，试验组均高于 BV 型 对照组。
BV 型免后抗体保护率：试验组与 BY 型对照组免后抗体保护率差异均有统 计学意义，试验组高于 BY 型对照组。而试验组与 BV 型对照组差异均无统计 学意义。
N1N1 型、H3N2 型：试验组与 BY 型对照组，试验组与 BV 型对照组的 N1N1 型、H3N2 型免后抗体 GMT 及 GMT 增长倍数差异均无统计学意义。
BY 型：免后抗体 GMT 及 GMT 增长倍数方面，试验组与 BY 型对照组免后 抗体 GMT 及 GMT 增长倍数差异均无统计学意义，但试验组与 BV 型对照组差异
均有统计学意义，试验组均高于 BV 型对照组。
BV 型：免后抗体 GMT 及 GMT 增长倍数方面，试验组与 BY 型对照组 BY 型型免后抗体 GMT 及 GMT 增长倍数差异均有统计学意义，试验组高于对照 BY 型组。
≥ 60 岁以上老年人群
采用一针免疫程序进行接种后， ≥60 岁的受试者在 H1N1 型毒株下，试 验组相对于 BY 型对照组得不到非劣的结论；在 H3N2 型毒株下，试验组对于 BV 型对照组得不到非劣效的结论。但试验疫苗组与对照疫苗合计组相较均 达到非劣效结论。
且无论是四价还是三价的流感病毒裂解疫苗，各亚型免后抗体阳转率均 高于 40%；各亚型免后抗体保护率均高于 70%。各亚型免后抗体 GMT 增长倍 数均高于＞ 2.5。
通过对同一种四价流感病毒裂解疫苗分别在 18 至<60 岁青中年人群和 ≥ 60 岁老年人群接种后的免疫原性对比发现。 18 至<60 岁中年人群 BV 型抗体 阳转率高于 ≥ 60 岁老年人群；H1N1 型抗体保护率高于 ≥ 60 岁老年人群； H1N1 型抗体 GMT 高于 ≥ 60 岁老年人群；但 H3N2 型抗体 GMT 低于≥60 岁老年 人群。除此之外，四个型别流感抗原的阳转率、保护率及免后 GMT 结果，青 中年人群和老年人群差异无统计学意义。
3 至<9 岁年龄亚组
本次临床试验特设定 3 至<9 岁年龄亚组采取全程两针，间隔 21 天的免 疫程序，并分别于免前、首针疫苗接种后 21 天（第二针疫苗接种前）和第二 针疫苗接种后 28 天三个时间点采集受试者血清，以期全面考察流感病毒裂解 疫苗在 3 至<9 岁人群中的免疫应答。
以全部 3 至<9 岁年龄亚组受试者作为整体进行 H1N1 型和 H3N2 型流感病 毒裂解抗原的免疫原性评价。以试验疫苗组和 BY 型对照组受试者作为评价人
群进行 BY 型流感病毒裂解抗原的免疫原性评价；试验疫苗组和 BV 型对照组 受试者作为评价人群进行 BV 型流感病毒裂解抗原的免疫原性评价。
结果显示：试验疫苗及两种对照疫苗针对 3 至<9 岁人群接种后，H1N1 型、H3N2 型、BY 型、BV 型四个型别的流感病毒裂解抗原在易感人群和总人 群中的免后抗体样转率、免后抗体保护率、免后抗体 GMT 等三个主要免疫原 性指标均呈现出全程两针免疫程序高于全程一针免疫程序的结果， 即全程两 针免疫程序较全程一针免疫程序具有更好的免疫原性。但在非易感人群中， 全程两针免疫程序与全程一针免疫程序相比，各亚型抗体阳转率差异并不显 著，保护率在接种前均已达到保护水平，不具备对比分析的意义，免后 GMT 有差异，两针程序高于一针程序。
综上，研究结果提示 3 至<9 岁易感人群，采用全程两针间隔 21 天的免 疫程序接种流感病毒裂解疫苗可能较全程一针免疫程序具有较好的免疫原 性，但该研究未采用严格平行对照设计，结论尚待进一步确认。建议上市后 采用平行对照的设计，进行 3 至<9 岁易感、非易感人群两剂接种程序与一针 免接种程序的比较。
安全性评价
（ 1 ）对于 3 岁及以上全人群单针接种的安全性
3 岁及以上全人群按全程单针免疫程序接种后 0-21/30 天内，总体不良事 件发生率为 16.5% ， 不良事件以轻中度为主， 3 级不良事件发生率仅为 0.4%。与疫苗接种相关的不良反应发生率为 15.5%，不良反应以轻中度为 主，无 3 级不良反应发生。本次临床试验未发生 4 级不良反应。
试验疫苗针对 3 岁及以上全人群按全程单针免疫程序接种后 0-21/30 天 内，总体不良事件发生率、与疫苗接种相关的不良反应发生率、不良事件严 重等级分布等指标均高于两种三价对照疫苗。
分年龄组分别进行分析，青少年组（ 3 至<18 岁）试验疫苗总体不良事件
发生率、与疫苗接种相关的不良反应/事件发生率、不良事件严重等级分布等 指标均高于两种三价对照疫苗，而在成人组(≥ 18 岁），上述三个指标试验 疫苗与两种三价对照疫苗差异无统计学意义。
试验疫苗和两种三价对照疫苗接种后，发生率最高的不良事件和与疫苗 接种相关的不良反应均为“发热”反应，与以往临床试验及流感病毒裂解疫 苗临床使用经验相符合。本次临床试验观察到非征集性不良事件包括：感染 及侵袭类疾病、骨骼肌及结缔组织疾病、呼吸道、胸腔和纵膈疾病、口腔牙 科疾病、泌尿系统疾病、神经系统疾病等，经研究者分析判定均与疫苗接种 无关，因此未观察到新的不良反应类型。
不良事件按症状分类后进行疫苗组组间比较发现：在 3 岁及以上全人群 中，尤其是在青少年人群中，试验疫苗“接种部位肿”反应发生率高于两个 三价对照疫苗；非征集性的”感染及侵袭类疾病”发生率试验疫苗高于两个三 价对照疫苗；试验组“发热”反应发生率仅高于 BY 型对照组疫苗，其它征集 与非征集不良事件症状的发生率，在三个疫苗组组间差异均无统计学意义。 而在成年人中，各种不良事件症状的发生率在三个疫苗组组间差异均无统计 学意义。
不良事件按发生时间进行分类后进行疫苗组组间比较发现：3 岁及以上 全人群、成人组和青少年组，首针疫苗接种后 30 分钟内速发型不良反应发生 率和疫苗接种后 8-21/30 天的迟发型不良反应发生率以及不良反应的严重程 度，在三个疫苗组组间差异均无统计学意义。差异主要出现在疫苗接种后 0-7 天的常规不良反应发生率上，表现为试验疫苗一般不良事件发生率高于 BY 型 对照疫苗组，而与 BV 型对照疫苗组， 以及两个对照疫苗间差异无统计学意 义。
在本次临床试验中，各年龄组受试者疫苗全程接种后第 31 天-180 天的长 期安全性观察，均未发现 SAE（严重不良事件） 和变态反应。
（2） ≥60 岁以上老年人
我国 ≥60 岁以上老年人群中采用一针免疫程序进行接种后，均未发生 4 级不良事件， 3 级不良事件及与疫苗接种有关的 3 级不良反应发生率远低于 15%的风险境界线。
（3 ）3 至<9 岁人群
首针接种后总体不良事件发生率为 27.0%，其中 3 级不良事件发生率为 1.0%，与疫苗接种相关的不良反应/事件发生率为 23.0%，未发现与疫苗接种 相关的 3 级不良反应/事件。按全程两针，间隔 21 天的免疫程序接种后，总 体不良事件发生率为 31.0%，其中 3 级不良事件发生率为发生率为 2.0%，与 疫苗接种相关的不良反应发生率为 27.0%，其中与疫苗接种相关的 3 级不良 反应发生率仅为 0.5%。未发生 4 级不良事件。
无论是首针后还是全程后，总体不良事件发生率、与疫苗接种相关的不 良反应发生率、3 级不良事件及与疫苗接种相关的 3 级不良反应发生率、SAE 发生率等指标与两种三价对照疫苗相比，差异均无统计学意义。
通过对 3 至<9 岁年龄亚组首针接种后 0-21 天与全程接种后 0-51 天的主 要安全性数据分析发现，采用全程两针免疫程序与全程一针免疫程序相比， 主要安全性指标的结果的增高有限。
申请人递交了Ⅲ期临床试验的方案、临床总结报告、统计分析计划和报 告、随机化方案、盲态审核报告、数据管理计划和报告。递交了原始数据集 和分析数据集， 以及数据说明文件。本品种的原始数据集中存在大量空白， 未进行清理；数据说明文件也较为简单。
本试验设计符合常规流感疫苗设计，统计设计清晰，检验假设明确，审 评认可其目的和假设以及其他因素。
根据 2796 名受试者的免前和免后采血数据，基本可以得到在抗体阳转率
疗效指标中，试验组在 H1N1，H3N2，B1 和 B2 四个毒株下非劣效于两个对 照组 1 和对照组 2 的结论。对于 GMT 指标，申请人仅用 T 检验进行一致性 检验，并未进行非劣效检验并计算 GMT 比值，为保持同类型品种疫苗中的 审评尺度， 统计学审评认为申请人应考虑 GMT 的非劣效检验， 而且应用 GMT 比值的 95%置信区间的下限与 0.67 比较，而非 GMT 比值的点估计与 0.67 比较。审评结果显示试验组的 GMT 相对于两个对照组 A 和对照组 B 在 各毒株中均可以得到非劣性的结论。
需要注意的是， 3-<至<9 岁年龄段的受试者接受了 2 针的注射，结果显 示在不同毒株下， 第一针、第二针后的阳转率与成人阳转率有不一致的趋 势。 ≥60 岁的受试者在 H1N1 型毒株下，试验组相对于 BY 型对照组 1 得不到 非劣的结论；在 H3N2 型毒株下，试验组对于 BV 型对照组 2 得不到非劣效的 结论。
在安全性方面，审评结论与申请人结论相同，无论是总体不良事件还是 第一针后的不良事件和发热，试验组的不良事件和发热要明显高于两个对照 组 1 和对照组 2。
即使 3-<至<18 岁年龄组中部分受试者接受两针疫苗注射，导致 3-<至 <18 岁年龄组不良事件总体高于成人组。但是在 3-<至<18 岁组内依然可以看 到试验药不良事件、发热数明显高于两个对照组 1 和对照组 2 的趋势。
4.1 已知风险：
共 3045 名 3 岁及以上受试者参加了本品在国内开展的两项临床研究，其 中 1095 名受试者接种了至少一剂本品。对本品的安全性观察自疫苗接种开始 至全程接种后 30 天，对大部分受试者的长期安全性观察自全程接种后 31 天 至 180 天。
本品接种后主要全身不良反应表现为发热、 头痛、疲劳乏力、恶心呕
吐、腹泻、咳嗽、变态反应、肌肉痛； 头痛、发热、疲倦、乏力等；局部不 良反应主要为疼痛、肿、红、硬结、瘙痒。试验组不良事件发生率（ 16.5%） 显著高于 BY 型对照组（ 10.5%）和 BV 型对照组（ 11.9%），主要表现为发 热、接种部位肿和与疫苗接种无关的”感染及侵袭类疾病”三种症状。考虑到 试验疫苗血凝素含量及蛋白质含量均高于两种三价对照疫苗，不良反应符合 预期，且主要以 1 、2 级为主，症状较轻，绝大多数多数为轻度一过性，不用 处理。针对临床试验中观察到的不良反应，应如实纳入本产品的说明书，并 在今后的临床试验和上市应用中给予关注和对症处理。
4.2 潜在风险
暂未发现其他潜在风险。
流感是一种至今尚无法完全控制的急性呼吸道病毒传染病，特点是突然 出现发热、头痛、肌痛、咳嗽、咽喉肿痛、鼻塞、全身不适。流感具有高度 传染性，可周期性引起世界性大流行，主要通过感染者含有病毒的飞沫以气 溶胶的形式传染给易感者。流行病学最显著的特点是突然爆发，迅速蔓延， 波及面广（各个年龄组都广泛传播），发病率高，但病死率较低，具有一定的 季节性（温、寒带地区，除出现新亚型毒株外，通常在冬春流行；热带和亚 热带地区，流行可发生于任何季节）。流感一般属于自限性疾病，但是儿童、 老年和免疫力低下者， 易引发肺炎等严重并发症， 导致发病率和病死率升 高。至目前为止，还未找到理想的防治流感的药物，每年在流感流行前接种 流感疫苗仍然是预防流感的最佳选择。
自从 2001~2002 流感季节以来，两种不同的乙型流感一直合并流行，这 使得人们很难预测下一个流感季节的主要乙型流感病毒株，研究显示在过去 12 个流感季节的 6 个季节中，主要流行的乙型病毒株未被包含在疫苗中，这 使得当年流感疫苗的有效性显著下降， 因未包含在疫苗组分之中的乙型流感
病毒造成的流感流行给人类造成了较大危害，尤其是儿童。四价流感疫苗的 研发已经成为流感疫苗升级换代的重要方向。
近几年来， 国内不断爆发流感疫情，对四价裂解流感疫苗临床需求较为 迫切。 总局办公厅转卫计委“国家卫生计生委办公厅关于通报近期流感疫情 情况的函”（国卫办疾控函〔2018〕89 号）建议加快四价流感病毒疫苗审评 进程，推动疫苗尽快上市，切实保护人民群众身体健康。
本品在国内开展的两项临床研究，其中 1095 名受试者接种了至少一剂本 品。研究结果显示：
免疫原性方面：本品对 3 岁及以上全人群按全程单针免疫程序接种后 21/28 天， H1N1 、H3N2 、BY 和 BV 四个亚型的免后抗体阳转率分别为 78.5% 、53.3% 、78.3% 、62.9%； 免后抗体保护率分别为 87.7% 、98.7% 、 93.6% 、77.2%；免后 GMT 增长倍数分别为 12.0 倍、4.0 倍、7.9 倍、5.2 倍。 达到抗体阳转率≥40%、抗体保护率均≥70%、免后/免前抗体 GMT 增长倍 数均≥2.5 倍等预期目标，试验疫苗具有可接受的免疫原性。
安全性方面：试验组不良事件发生率（ 16.5%） 显著高于 BY 型对照组 （ 10.5%）和 BV 型对照组（ 11.9%），主要表现为发热、接种部位肿和与疫苗 接种无关的”感染及侵袭类疾病”等三种症状。考虑到试验疫苗血凝素含量及 蛋白质含量均高于两种三价对照疫苗，不良反应符合预期，且主要以 1 、2 级 为主，症状较轻，绝大多数多数为轻度一过性，不用处理。
考虑到国内近几年来流感疫情不断爆发， 四价流感病毒疫苗临床需求迫 切；而本品 已经临床研究证明具有可接受的免疫原性且耐受性良好；综合评 估认为，批准本品上市的临床获益应大于其风险。
1. 临床方面：
尽管对3至<9岁人群的接种程序进行探索研究，采取同一受试者第2针免 后和第1针免后自身对比的方式进行比较，但其结果不能说明2针免疫程序或1 针免疫程序的优劣。建议本品上市后在更大规模人群中观察安全有效性；同 时进一步关注和开展3至<9岁人群的免疫程序研究。
2. 药学方面：
建议在每年毒种变更时开展保密内容保密内容研究，分析保密内容保密 内容保密内容保密内容是否存在保密内容；建议上市后继续进行稳定性研 究，发现异常及时报告监管部门。
2018 年 4 月 24 日～4 月 28 日，国家局审核查验中心委派 4 人检查组对 本品（西林瓶、预灌封注射器）进行了药学注册生产现场检查和药品 GMP 认证检查（疫苗三室二车间、分装二区 4 号、5 号、6 号分装线） ，结论为 “通过”。检查地址为河南省新乡市华兰大道甲 1 号附 1 号。
检查组对 6 批成品抽样（含动态生产的 3 批），样品送中检院进行质量 标准复核检验，批次为：保密内容、保密内容、保密内容、保密内容、保密 内容、保密内容。复核检定结果为按照审定规程检定合格。
国家食品药品审核查验中心于 2017 年 8 月 23~30 日组织对负责本次临床 试验的河南省疾控中心和负责血清抗体检测的中检院进行现场核查。2017 年 11 月 27 日，现场核查报告转药审中心，包括《疫苗临床试验注册检查审核 报告》及附件《疫苗临床试验注册现场检查报告》、《疫苗临床试验现场检
查发现问题》和《药物临床试验数据现场核查专家会审表》。
中检院的核查内容主要包括： 申请人检验申请函、临床研究样本运送交接 单、送检血清清单、检验申请表、检品卡、试验相关原始记录（培养板）、 检测结果报告、试验相关 SOP 及剩余血样等。
河南省疾控中心的核查内容包括：主要试验现场的人员资质、培训、文件 体系及试验相关记录；研究人员授权分工、资质、培训及试验现场的管理文 件、试验用疫苗和生物样本的管理、监查和质量控制记录等。抽查原始记 录、日记卡、 CRF 等资料；查阅知情同意书；检验数据溯源；抽查原始资料 和数据库的一致性等。
审核发现血清学检测实验室中检院问题 6 项，临床试验机构河南省疾控中 心问题 7 项，建议药品审评中心结合具体审评情况，评判对有效性和安全性 指标的影响。
审评人员对核查报告评价后，认为核查发现问题均为不规范问题，且发 生次数在总抽样人数中所占比例较低，不会对本品安全性、有效性评价结论 产生重大影响。
无
综合本品原报资料、补充资料、临床试验数据核查、生产现场检查、抽 样检验结果，综合审评如下：
1.质量可控性
本品药学专业技术审评和动态生产现场检查结论为通过，本品抽样检验 结果符合申报标准，基本支持本品注册生产。建议照所附制造和检定规程、 说明书、包装标签执行。
建议在每年毒种变更时开展保密内容保密内容研究，分析保密内容保密 内容保密内容保密内容是否存在保密内容，必要时进行优化。上市后继续进 行稳定性研究，发现异常及时报告监管部门。
2.安全有效性
本品在国内共进行了两项临床试验：包含 150 名受试者的两个剂量组安 全性Ⅰ期临床研究和 2925 名受试者的免疫原性和安全性Ⅲ期临床研究。
Ⅰ期临床试验结果显示，各年龄亚组均未发现 4 级不良事件和不良反 应，3 级不良事件及与疫苗接种有关的 3 级不良反应/事件的发生率也均低于 15%的风险警戒线，具有可接受的安全性。
Ⅲ期临床试验免疫原性研究结果显示：
本品对 3 岁及以上全人群按全程单针免疫程序接种后 21/28 天，H1N1 、 H3N2 、BY 和 BV 四个亚型的免后抗体阳转率分别为 78.5% 、 53.3% 、 78.3% 、62.9%；免后抗体保护率分别为 87.7% 、98.7% 、93.6% 、77.2%；免 后 GMT 增长倍数分别为 12.0 倍、4.0 倍、7.9 倍、5.2 倍。达到抗体阳转率≥ 40%、抗体保护率均≥70%、免后/免前抗体 GMT 增长倍数均≥2.5 倍，试验 疫苗具有可接受的免疫原性。通过对 3 岁及以上全人群、成年组、青少年组 的试验疫苗与两种三价对照疫苗各亚型免后抗体阳转率、保护率、抗体 GMT 及增长倍数的比较发现，无论是 3 岁及以上全人群、成年组、青少年组，无 论是易感人群还是非易感人群，试验疫苗各亚型免后抗体水平均非劣效于两 种三价对照疫苗。＞ 60 岁以上老年人群中采用一针免疫程序进行接种后，无 论是四价还是三价的流感病毒裂解疫苗， 各亚型免后抗体阳转率均高于 40%；各亚型免后抗体保护率均高于 70%。各亚型免后抗体 GMT 增长倍数均 高于＞2.5。
以抗体<1:10 作为界值重新定义易感人群分析结果显示，虽然 H3N2 型易 感人群抗体阳转率未达到非劣效，原因为受试人群 H3N2 抗体本底较高，易
感人群数量偏少； 但不论易感人群与非易感人群， 其达到抗体保护水平 （ 1:40）人群比例，以及试验组和对照组抗体 GMT 增长倍数均达到非劣效。
对 3~8 岁人群接种后，H1N1 型、H3N2 型、BY 型、BV 型四个型别的流 感病毒裂解抗原在易感人群和总人群中的免后抗体阳转率、免后抗体保护 率、免后抗体 GMT 等三个主要免疫原性指标均呈现出全程 2 针免疫程序较 全程 1 针具有更好的免疫原性。但在非易感人群中，全程 2 针免疫程序与全 程 1 针相比，各亚型抗体阳转率差异并不显著。
安全性结果显示：试验组不良事件发生率（ 16.5%）显著高于 BY 型对照 组（ 10.5%）和 BV 型对照组（ 11.9%），主要表现为发热、接种部位肿和与 疫苗接种无关的”感染及侵袭类疾病”等三种症状。考虑到试验疫苗血凝素含 量及蛋白质含量均高于两种三价对照疫苗，不良反应符合预期， 且主要以 1 、2 级为主，症状较轻，未发现严重安全性问题，基本认可本品耐受性良 好。
综上，本品临床研究结果基本证明本品安全和有效性，建议批准本品上 市，用于 3 岁及以上人群；尤其推荐易发生相关并发症的人群，如儿童、老 年人、体弱者、流感流行地区人员等。成人及 3 岁以上儿童接种 1 针，每次 接种剂量为 0.5ml 。肌肉注射。
上市后要求：建议本品上市后在更大规模人群观察安全有效性；同时进 一步关注和开展 3～8 岁人群的有效性研究。
经过风险获益评估，支持本品用于 3 岁及以上人群免疫接种。
1. 建议本品上市后在更大规模人群中观察安全有效性； 同时进一步关注 和开展 3～8 岁人群的免疫程序研究。
2. 建议在每年毒种变更时开展保密内容保密内容研究，分析保密内容保 密内容保密内容保密内容是否存在保密内容，必要时进行优化。
3. 建议上市后继续进行稳定性研究，发现异常及时报告监管部门。
本品不良反应符合预期，且主要以 1 、2 级为主，未发现严重安全性问 题，按常规疫苗药物警戒要求执行。
(略)