From infection to chronic illness: Learning from long COVID
自 COVID-19 大流行以来，SARS-CoV-2 已在幸存者中引起无法解释的慢性感染后症状。这种现象被称为 SARS-CoV-2 感染的急性后遗症或“长期 COVID”，在向公众介绍 COVID-19 检测后不久就浮出水面，医生开始注意到从急性 COVID-19 感染中康复的患者出现慢性疲劳和自主神经功能障碍的模式。
然而，SARS-CoV-2并不是唯一与慢性症状有关的病原体。虽然细菌和病毒感染与急性感染后综合征之间存在已知的联系，但关于这些疾病的基础机制或它们发生的原因仍然有很多未知之处。
COVID-19 大流行的一线希望是它重新点燃了对该领域的研究兴趣。我们如何才能更好地识别和治疗这些慢性残疾？我们深入研究，以更好地了解微生物和宿主之间的关系，以及这些病原体留下的免疫学景观。
哪些微生物会导致感染后的慢性疾病？
EB病毒
EB病毒（EBV）是已知的九种人类疱疹病毒类型之一，也是感染人类的最常见病毒，长期以来一直与一系列不同的疾病和病症有关，包括系统性红斑狼疮，干燥综合征和多发性硬化症。
这种双链DNA病毒主要通过唾液传播，因此获得了“接吻病毒”的绰号，是传染性单核细胞增多症的已知病原体。
EBV感染的主要目标是B细胞，即产生抗体的白细胞类型。EB病毒可以直接感染口腔中的B细胞，也可以通过口腔上皮细胞间接感染B细胞。感染后，EB病毒可在受感染的B细胞中建立终生潜伏期。EB病毒的再激活可由应激或免疫抑制剂治疗触发。重新激活后，病毒可以传播给新的宿主。
研究人员一直专注于导致感染后免疫系统慢性刺激的致病机制。一种假设是，含有病原体相关分子模式 （PAMP） 的病原体残留物（即病毒 RNA）以检测不到的水平留在宿主中，并持续激活宿主病原体识别受体。
这些受体的持续激活可引起持续的炎症，随后损害宿主组织并可能引发自身免疫激活。这并非EB病毒所独有，也适用于多种急性感染后综合征。
建立潜伏期以在宿主的整个生命周期中传播可能有助于解释EBV与自身免疫激活之间的联系。一个例子是慢性苔藓糠疹（PLC）与EB病毒之间的联系。
PLC 是一种罕见的皮肤病，会导致躯干和四肢出现鳞状、红色或棕色肿块，这些肿块可能在数月至数年内反复出现（复发和缓解）。研究表明，PLC 丘疹是病毒感染后残留的过度活化 T 细胞的不同亚群的残余物。
虽然 PLC 的病因最终仍未知，但它与 EBV 有关，是 EBV 滴度升高患者的超敏反应。目前尚不清楚最近的感染是否是PLC的原因，或者这种免疫失调是否因先前的EBV感染而反复激活。
与 EBV 类似，感染后的 COVID-19 患者已被诊断出患有炎症性皮疹类苔藓和曲霉状苔藓。
关于急性感染后综合征病因的另一个假设是，急性感染可能通过损害调节性 T 细胞或病原体对自身抗原的分子模拟来诱导自身免疫激活。
研究表明，EBV 与患 MS 的风险增加 >30 倍有关，并且已发现 EBV 蛋白（EBV 核抗原 1）可引发与宿主的中枢神经胶质细胞粘附分子的自身抗体交叉反应。
伯氏疏螺旋体
伯氏疏螺旋体是另一个似乎引起急性感染后综合征的病原体的例子。伯氏疏螺旋体是导致莱姆病的细菌，通过美国和国外不同地区的黑腿蜱传播给人类。
虽然莱姆病可以用抗生素治疗，但治疗后莱姆病综合征 （PTLDS） 是一个日益严重的健康问题。PTLDS 是一种患者在抗生素治疗和感染清除后至少六个月内出现慢性疲劳、疼痛和认知功能障碍的疾病。
在莱姆病研究领域，关于 PTLDS 作为莱姆病本身引起的综合征的合理性存在争议，因为许多与 PTLDS 相关的症状见于其他急性感染后综合征。美国疾病控制中心 （CDC） 确实将与莱姆病清除后相关的长期症状识别为 PTLDS。
PTLDS 的潜在病因可能是感染后的永久性组织损伤、激活的自身免疫反应或无法检测到的持续性疏螺旋体感染。然而，在临床环境中尚未发现 PTLDS 背景下的持续感染，CDC 建议不要使用术语“慢性莱姆病”，因为它意味着存在持续的细菌感染导致 PTLDS 症状，而病因目前仍然未知。
关于PTLDS病因的一个假设是“耐受性建设”的丧失。在“耐受性建设”中，携带者宿主没有表现出莱姆病（即关节炎、心脏炎）的症状，因为免疫耐受性已经建立，基本上忽略了细菌，类似于我们如何用共生细菌减轻肠道微生物组的炎症。
塔夫茨医学院免疫学教授Linden 胡医学博士在ASM的“认识微生物学家”播客中描述了人类这种耐受性的丧失如何导致对宿主有害的炎症增加。
“如果你敲除参与先天免疫途径的动物的基因，你会预测你会得到更少的炎症，但我们实际上在许多情况下看到的是你敲除先天免疫系统的成分，你会增加炎症，”胡解释说。
研究人员发现，病原体识别受体 Toll 样受体 1 中具有单核苷酸多态性 （SNP） 的伯氏疏螺旋体感染患者具有更高的炎症反应和随后的抗生素难治性莱姆关节炎。
最近，胡的研究小组确定了在疏螺旋体感染期间，复杂的转录网络如何在巨噬细胞中被重新编程，以调节莱姆关节炎的长期炎症。
令人兴奋的是，2023 年，美国国家过敏和传染病研究所 （NIAID） 宣布授予五个项目奖项以资助 PTLDS 研究，理由是随着美国病媒传播疾病的增加，迫切需要更多信息。
SARS-CoV-2（新冠病毒）
COVID-19 感染往往持续约 4-14 天，而长期 COVID 定义为感染 COVID-19 后持续 4 周或更长时间的持续症状，且没有其他感染诊断。症状包括疲劳、劳累后不适和自主神经功能障碍。
患者还可能出现其他使人衰弱的症状，包括头晕、偏头痛和脑雾，研究表明 COVID-19 可以激活其他急性感染后综合征，包括体位性直立性心动过速综合征 （POTS）。
POTS是一种慢性疾病，由于自主神经损伤和随后的功能失调，患者无法长时间站立，并增加坐姿或站姿的心率。尽管这些症状是由于POTS而存在的，但尚不清楚永久性组织损伤本身是否进一步导致疾病进展。
在一些长期 COVID 患者中，广泛的器官损伤（肺、心脏和心血管组织）以及无法完全修复这些组织可能会导致持续的慢性残疾。
有趣的是，SARS-CoV-2 还可以诱导针对 G 蛋白偶联受体 （GPCR） 的自身抗体，这些抗体与不同的自身免疫性疾病有关。
GPCR在调节宿主免疫反应中发挥作用，调节效应细胞运输和对免疫环境中迁移线索的反应。因此，GPCR自身抗体可对血管组织造成微观损伤，最终通过长期靶向GPCR并触发炎症细胞因子级联来诱导血管重塑和全身自身免疫。
这些提出的急性感染后综合征机制不一定是排他性的，并且可能在重叠的循环中相互激活。关于 COVID-19 导致的永久性组织损伤是否可能导致长期 COVID 疾病进展的问题仍未得到解答。
这些急性感染后疾病对患者来说是什么样子的？
急性感染后综合征对日常活动和整体生活质量的影响可能是毁灭性的，在某些情况下会导致长期残疾。随着 COVID-19 大流行的进展，POTS 和 PASC 得到了极大的重视。关于PASC对相对年轻和健康个体的严重性的故事有助于促进对该领域更多研究的倡导。
此外，这些故事还有助于打破围绕急性感染后慢性残疾医疗保健的污名。多家新闻和媒体都报道了长期 COVID 对完全重新安排患者生活造成的损失。这些故事描述了患者丧失工作能力和执行基本认知能力的能力，例如记住如何进行口腔卫生护理。
我们如何才能更好地检测和诊断？
与急性感染后综合征相关的慢性残疾的发作不仅限于本文讨论的病原体。其他病原体，包括埃博拉病毒、贝氏柯克斯体、基孔肯雅病毒、西尼罗河病毒和环状杆菌也与长期慢性疾病有关。然而，医学界对它们的病因和病理学仍然相对陌生。
由于诊断没有标准化，急性感染后综合征通常被视为其他更常见疾病（慢性疲劳综合征、纤维肌痛、抑郁、焦虑等）的体征，或被误解为心脏或神经系统异常。
此外，当这些综合征被识别/诊断时，由于慢性病治疗计划缺乏标准化，患者经常会遇到延迟（或缺乏）适当的治疗。因此，患者的健康和福祉继续下降。
幸运的是，在 COVID-19 之后，慢性病获得了更多的支持，生物医学研究获得了额外的资金，以进一步阐明急性感染后综合征的原因。更好地了解机制原因将使我们能够制定适当的诊断标准，并提高这些慢性残疾患者的生活质量。
