实验性疫苗针对的是流感病毒中不会改变的部分

杜克大学的研究人员通过创造一种疫苗，鼓励免疫系统靶向病毒表面变化较小的部分，为攻击流感病毒开辟了一条新途径。

他们的方法在小鼠和雪貂的实验中效果很好，并可能导致更广泛的保护性流感疫苗，并减少对针对当年病毒版本量身定制的年度注射的依赖。即使有疫苗，流感每年也会在全世界造成约五十万人死亡。

5月1日在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）杂志上描述了这种新的疫苗方法，这是一项为期五年的努力的一部分，旨在开发一种能够挫败所有版本的病毒的更持久的通用流感疫苗。

例如，流感毒株由速记代码H5N1来指代，该代码描述了它携带的两种特定表面蛋白的口味。H（有时是HA）是血凝素，一种棒棒糖状的蛋白质，与人体细胞上的受体结合，这是将病毒带入细胞的第一步。N是神经氨酸酶，这是第二种蛋白质，它使新制造的病毒能够逃离宿主细胞并继续感染其他细胞。

“在病毒颗粒上，血凝素是神经氨酸酶的5到10倍，”领导这项研究的杜克大学分子遗传学和微生物学副教授Nicholas Heaton博士说。

“如果我们抽取你的血液，看看你是否有可能受到保护，免受流感的侵害，我们将测量你的抗体对血凝素的作用，作为衡量你可能发生的事情的最佳指标。最强的保护相关性与血凝素定向免疫有关。

疫苗教会免疫系统对病毒片段做出反应，这些病毒片段是专门针对即将到来的流感季节最具威胁性的流感版本量身定制的。我们每年秋天都需要接种新的流感疫苗的原因并不是因为疫苗会磨损;这是因为流感病毒不断改变疫苗靶向的表面蛋白。

流感疫苗和免疫系统倾向于针对血凝素的球状“头部”，而不是茎。但头部区域的细节也在不断变化，在疫苗设计和病毒之间造成了军备竞赛。相比之下，茎的变化要小得多。

“许多小组已经对整个血凝素进行了实验性诱变，并询问’哪些区域可以改变，仍然允许血凝素发挥作用？’”希顿解释道。“答案是，你不能真正改变茎并期望它继续发挥作用。

因此，杜克大学的研究小组试图设计出能够引发免疫反应的蛋白质，这种反应更集中在茎上而不是头部。“病毒已经进化到让免疫系统识别这些（头部区域的特征）。但这些是病毒可以改变的形状。这是一种阴险的策略，“希顿说。

利用基因编辑，他们创造了超过80,000种血凝素蛋白的变体，其中一部分在头部结构域的顶部发生了变化，然后在小鼠和雪貂身上测试了一种充满这些变体混合物的疫苗。

由于呈现给免疫系统的头部构象种类繁多，并且茎的相对一致性，这些疫苗对血凝素的茎部分产生了更多的抗体作为反应。“免疫系统一遍又一遍地看到（头部部分）的机会受到了损害，因为那里有多样性，”希顿说。

在实验室测试和动物中，实验性疫苗使免疫系统对茎区域的反应更强烈，因为它们保持一致。这增强了对疫苗的整体免疫反应，在某些情况下，甚至改善了对蛋白质头部区域的抗体反应。

“针对茎的抗体的作用不同，”希顿说。“它们的保护机制不一定是阻止感染的第一步。因此，我们的想法是，“如果我们能想出一种疫苗，让我们两者都能吃到呢？如果我们能获得良好的头部抗体，同时也能获得茎抗体，以防疫苗选择错误或发生大流行，那会怎样？

“从本质上讲，这篇论文说，是的，我们可以做到这一点，”希顿说。

在一些实验中注射了高度变异的疫苗后，100%的小鼠避免了本应是致命剂量的流感病毒的疾病或死亡。

该研究的下一步将试图了解是否可以通过提供少于 80,000 个血凝素变体来实现相同水平的免疫力。