疫苗开发、测试和监管

介绍

疫苗的开发 – 从首先确定疾病的病原体到向公众提供疫苗 – 可能需要数月到数年的时间，平均时间在10到15年之间。在美国，大多数疫苗开发由私营公司承担，但公共机构（如政府）也可以参与这一过程。在世界某些地区，政府资助并监管整个过程。

在现代疫苗接种时代，这一过程发生了变化，政府机构的监管和监督越来越多，公众更多地参与疫苗的销售方式，曾经相互竞争的公司之间的更多合作正在成为常态。在本文中，我们将探讨开发疫苗的不同步骤，以及规范其销售和监测其安全性。

鉴定病原体

这天花疫苗是第一种开发的疫苗。早在 1700 年代后期，天花就是一种在世界范围内引起周期性流行病的疾病，带有死亡率从1%到30%不等.虽然科学家们当时不知道是什么原因导致了天花，但他们确实知道，接触类似的疾病 – 牛痘 – 赋予了对天花的免疫力。直到 1800 年代中期，细菌理论开始被采纳为解释传染病的最佳方式.直到 1930 年代，电子显微镜才允许可视化病毒。（尽管病毒作为疾病病原体的理论是在 1800 年代后期发展起来的。

即使确定了病原体（病毒、细菌、真菌、寄生虫），也需要做很多工作才能获得疫苗。首先，该药剂需要在实验室中生长，以便可以取样进行测试。这并不总是容易做到的。例如 导致 1976 年费城肺炎流行的军团菌仅在缓冲木炭酵母提取物 （BCYE） 培养基中生长。大多数病毒只会在它们可以用来感染和繁殖的组织中生长。

一旦可以在实验室中培养药剂，就可以在动物模型中对其进行采样和测试，以了解免疫系统如何对它做出反应。通过这样做，科学家们可以了解药剂的哪些部分会触发免疫系统，或者他们是否需要在未来的疫苗中使用整个药剂。最近，随着mRNA疫苗技术，科学家只需要传染性病原体的遗传密码就可以开发mRNA疫苗。但即便如此，也可能需要一些时间，因为他们必须确定病毒的哪一部分要尝试用mRNA复制。

实验室和动物研究

探索阶段

在这个阶段，通常持续2-4年，政府和学术实验室的科学家利用基础研究来寻找可以帮助阻止或治疗疾病的天然或人造成分。这些成分可能是病毒的一部分、弱化的细菌或来自致病生物体的其他物质。

临床前阶段

在对疫苗进行人体测试之前，它要经过所谓的“临床前测试”。这些测试使用实验室培养的细胞和实验动物（如小鼠或猴子）来检查疫苗是否安全，以及它是否通过触发体内的防御反应而起作用。研究人员使用这些测试来猜测人类可能会如何反应，并找到一个安全的量来开始对人进行测试。他们可能会改变疫苗以使其变得更好，或者将其提供给动物，然后让这些动物接触这种疾病，看看它是否有效。如果疫苗在这个阶段没有引起正确的防御反应，它通常不会再进一步。这个阶段通常需要 1-2 年的时间，主要由私营公司完成。

随着科学家对动物免疫系统反应的了解越来越多，以及计算机技术的改进，他们使用计算机模型来预测实验室测试将如何进行。这有助于降低饲养实验动物的成本。更重要的是，动物不会面临不必要的风险。

IND申请

接下来，一家公司申请许可，开始在人体中测试疫苗。这被称为研究性新药 （IND） 申请，并发送给美国食品和药物管理局 （FDA）。该公司必须解释他们如何制造和测试疫苗，总结他们的实验室发现，并概述他们拟议的人体研究。进行人体试验的机构的伦理委员会必须同意研究计划。FDA 有 30 天的时间来审查和批准此申请。一旦获得批准，该疫苗可以分三个阶段在人体上进行测试。

与人的临床研究

I期疫苗试验

在第一阶段，一小群 20-80 名成年人首先测试疫苗。如果疫苗是针对儿童的，研究人员从成年人开始，然后包括年轻的参与者，直到他们达到儿童的年龄组。这些试验通常是公开的，这意味着每个人都知道谁接种了疫苗，谁接种了安慰剂（一种无害的无活性物质）。第一阶段的目标是检查疫苗是否安全，以及它如何促使身体的防御系统发挥作用。有时，研究人员可能会尝试在受控条件下让接种疫苗的志愿者接触这种疾病，以了解疫苗的效果如何，特别是如果这种疾病可以用药物治疗并且不知道是致命的。

II期疫苗试验

第二阶段涉及数百人，包括一些可能更容易感染这种疾病的人。这些试验是随机和对照的，有些人服用安慰剂，而另一些人则接种疫苗。在II期试验中，研究人员专注于疫苗的安全性、效果、最佳剂量、给药时间以及接种疫苗的方式。随机化允许被研究的不同人群在组之间有尽可能多的共同点，并且组内的人与人之间几乎没有差异。

III期疫苗试验

从第二阶段到第三阶段的成功疫苗，涉及数千到数万人。这些试验可以在世界各地的不同地点进行。这些试验也是随机和双盲的，这意味着参与者和研究人员都不知道谁接种了真正的疫苗或安慰剂。

III期的一个关键目标是识别罕见的副作用并测试疫苗的效果。例如，如果每 10,000 人中就有 1 人发生副作用，则试验需要许多参与者才能发现这种罕见事件。研究人员还检查疫苗是否能预防疾病、阻止感染或触发体内的防御反应。

批准和许可

在III期试验成功后，疫苗制造商向FDA申请了许可证。FDA检查临床试验数据，疫苗需求（例如，是否紧急？），生产现场，并批准疫苗标签。即使在疫苗获得许可后，FDA也会定期检查生产设施，并密切关注报告的不良事件。

批准后的监控

疾病预防控制中心与不同的团体合作，以确保美国的疫苗是安全的。他们与FDA等政府机构合作，FDA在人们使用疫苗之前对其进行检查，以及研究新疫苗的NIH。他们还与非政府组织合作，例如免疫行动联盟、疫苗制造商、学术机构和对疫苗科学和安全感兴趣的私人团体。

IV期试验

IV期研究是药物测试的一部分，在新药已经销售后进行。这些研究非常重要，因为它们可以帮助我们了解在现实生活中被许多不同的人使用时，除了早期的、更受控的测试之外，这种药物是多么的安全和有效。这个阶段有助于找出任何罕见的副作用，以及该药物对不同人群的效果如何，例如那些有不同健康状况的人。这就像一个大型的、正在进行的实验，只要药物被出售，它就会继续进行，以确保它是安全的，对每个人都有效。

VAERS的

这疫苗不良事件报告制度（VAERS）就像美国的疫苗安全检查。疫苗获得批准后，VAERS会密切关注它们，以确保它们的安全。任何人都可以告诉VAERS，如果他们认为疫苗导致了健康问题。请记住，仅仅因为有人报告了问题并不意味着疫苗导致了问题。然后，VAERS会寻找任何模式或大问题。如果他们发现一些不寻常的东西，他们会更多地研究它以确保疫苗的安全。VAERS每年都会收到许多报告，但大多数都是关于轻微的问题，比如手臂酸痛。他们认真对待所有报告，但他们需要更多的信息来了解疫苗是否真的造成了问题。他们通常会跟进报告以确认其真实性。

疫苗安全数据链

这疫苗安全数据链（VSD）是美国疾病预防控制中心（CDC）和其他卫生组织的一个特殊项目。它始于 1990 年，有助于确保疫苗安全。VSD查看来自不同地方的健康记录，以了解人们接种了哪些疫苗，何时接种，以及他们同时接种了哪些其他疫苗。他们还检查人们在接种疫苗后是否生病。VSD研究疫苗是为了回答有关其安全性的问题，尤其是新疫苗，或者它们的使用方式是否有变化。自1990年以来，VSD对疫苗安全性进行了许多研究。他们研究了含有某些成分的疫苗对儿童是否安全，疫苗是否会导致某些类型的癫痫发作，以及HPV和COVID-19疫苗是否安全。

临床免疫安全性评估（CISA）项目

CISA 帮助美国医生解决有关患者疫苗安全性的问题.他们拥有传染病和儿童健康等许多领域的专家。CISA还调查疫苗安全问题，并提供建议，帮助我们更好地了解疫苗。他们研究疫苗安全性，特别关注 COVID-19 和流感疫苗以及孕妇疫苗。这项研究很重要，因为它包括通常不参与疫苗首次测试的人。CISA可以研究对疫苗的常见反应，如发烧，也可以与特殊群体（如孕妇）合作。他们随时准备在大流行等紧急情况下提供帮助，并自 2020 年 12 月以来一直在帮助确保 COVID-19 疫苗安全。医生可以向 CISA 寻求帮助，以解决 COVID-19 疫苗问题。

V-安全

V-Safe是CDC 的一项计划，您可以在其中告诉他们您在接种某些疫苗后的感受，就像流感疫苗一样。您使用手机或电脑注册，然后收到询问您健康状况的短信或电子邮件。这有助于疾病预防控制中心了解疫苗是否安全。V-safe 于 2020 年开始接种 COVID-19 疫苗，现在还检查一种名为 Mpox 的病毒（以前称为“猴痘”）的疫苗和另一种呼吸道合胞病毒 （RSV） 的疫苗，这是一种肺部感染。如果您接种了这些疫苗，您可以注册 V-safe 并回答有关您感受的问题。这些信息有助于科学家和医生了解疫苗并确保它们是安全的。

疫苗安全协调员

疫苗协调员是医疗机构或机构中确保疫苗得到妥善储存和处理的人员。他们需要接受培训，以便在正常时间和紧急情况下管理疫苗。他们的主要工作是清点疫苗库存，将疫苗保持在合适的温度，并确保在疫苗过期前使用。他们还培训其他工作人员处理疫苗，并妥善记录疫苗的储存和处理方式。

一个特例：COVID-19 大流行和曲速行动

2019年底，发现病因是一种新型冠状病毒，名为“SARS CoV-2”。中国科学家与世界分享了该病毒的遗传信息和样本，帮助全球实验室开始研究疫苗。

在美国，政府向疫苗制造商提供资金，以加快他们研究一种快速有效的抗击大流行的疫苗。通常，疫苗开发是一个循序渐进的过程：首先是I期试验，然后是II期试验，最后是III期试验。这种方法确保不成功的疫苗不会进入更昂贵的试验阶段。但是，有了政府资金作为后备，公司可以同时运行不同的试验阶段。

这种新方法允许安全性和有效性测试与疫苗生产一起进行。通常，大规模疫苗生产要等到III期结果之后。使用”曲速行动“，一旦疫苗在第一阶段被证明是安全的，并且其有效性仍在研究中，大规模生产就开始了。如果疫苗不起作用，政府的资金将支付任何不使用的制造疫苗的成本。

曲速行动的三种疫苗（两种 mRNA 和一种病毒载体）与其他大流行前疫苗一样，都经过了所有常规的安全性和有效性检查。他们有相同数量的受试者和试验阶段。保持了相同的安全标准和独立审查。唯一的区别是更快的时间表，这得益于政府资助，以涵盖通常由制造商承担的风险。

政府监督

在美国

在19世纪末，开发了几种人类疫苗。它们是天花、狂犬病、鼠疫、霍乱和伤寒疫苗。但是，没有对疫苗生产进行监管。

1902 年 7 月 1 日，美国国会通过了“规范病毒、血清、毒素和类似产品销售的法案”，后来简称生物制品管制法（尽管“生物制剂”在法律中没有出现）。这是第一部控制药品质量的现代联邦立法。该法案的出现部分是作为对1901年圣路易斯和卡姆登的污染事件，涉及天花疫苗和白喉抗毒素。

该法案创建了美国公共卫生服务卫生实验室，以监督生物药物的制造。卫生实验室最终成为美国国立卫生研究院。该法案确立了政府控制疫苗生产机构的权利。

1944 年的《美国公共服务法》规定，联邦政府必须为包括疫苗在内的生物制品颁发许可证。在1954年脊髓灰质炎病毒疫苗事故（称为卡特事件）之后，成立了生物制品标准司，以监督疫苗的安全和监管。后来，DBS更名为生物制品局，并成为食品和药物管理局的一部分。它现在被称为生物制品评估和研究中心。

美国境外

在欧盟，欧洲药品管理局（EMA）监督疫苗和其他药物的监管。EMA的流程与美国FDA的流程非常相似。更广泛地说，在世界范围内，一个世界卫生组织委员会对国际上使用的生物制品提出建议.许多国家都采用了WHO标准，其他国家的标准与美国的标准相似。缺乏监测药物和疫苗安全性基础设施的国家往往会听从世卫组织、FDA或欧洲的建议.

结论

总之，从发现疾病原因到制造和分发疫苗的过程是一个复杂而漫长的过程，通常需要 10 到 15 年的时间。这个过程涉及几个关键阶段，首先是确定疾病的病原体，可以是病毒、细菌或其他病原体。一旦确定，就会进行广泛的实验室和动物研究，以了解免疫系统如何反应并开发潜在的疫苗。

然后对疫苗进行严格的测试过程，包括探索性、临床前和人类参与者的多个阶段的临床试验，以确保其安全性和有效性。这包括在I期试验中对一小群成年人进行测试，在II期试验中对大群体进行测试，在III期试验中对数千名参与者进行测试。在试验成功后，该疫苗需要获得美国FDA等监管机构的批准和许可。

批准后，疫苗的安全性继续通过各种系统进行监测，例如VAERS，疫苗安全数据链和CISA项目。这些系统跟踪不良事件并进行持续研究，以确保长期安全性和有效性。该过程还涉及紧急情况下的特殊举措，如 COVID-19 大流行和曲速行动，在保持安全标准的同时加速了疫苗开发。

总体而言，疫苗的开发是一项涉及科学家、监管机构、医疗保健专业人员和公众的协作努力。这种复杂的过程确保了疫苗不仅能有效对抗疾病，而且可以安全地广泛使用。

来源和延伸阅读

• VAX的。了解疫苗试验：如何检测艾滋病疫苗？ IAVI报告。第 1 卷，第 1 期。2003年8月。2018年1月17日访问。
• Plotkin， S.A.， Orenstein， W.A.， Offit， P.A.， eds. 疫苗，第 5 版，费城：桑德斯，2008 年。第 3 章和第 73 章。
• 美国卫生与公众服务部。疫苗产品审批流程.美国食品和药物管理局。更新于 2018 年 9 月 1 日。2018年1月17日访问。
• 美国卫生与公众服务部。研究性新药（IND）申请.美国食品和药物管理局。更新于 2017 年 10 月 5 日。2018年1月17日访问。
• 利林菲尔德，D.E.第一次药物流行病学调查：美国国家药物安全政策，1901-1902年。生物学和医学的观点。51.2 (2008): 192-96.
• 美国疾病控制与预防中心。确保美国疫苗的安全性。https://www.cdc.gov/vaccinesafety/ensuringsafety/monitoring/index.html.2024年1月访问。
• 欧洲药品管理局。COVID-19疫苗的安全性。可在以下位置购买：https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory-overview/public-health-threats/coronavirus-disease-covid-19/covid-19-medicines/safety-covid-19-vaccines.2024年1月访问。
• Suvarna V. 药物开发的 IV 期。Perspect Clin Res.2010;1(2):57-60.
• 医疗产品。什么是疫苗协调员？[互联网]。可在以下网址获得：https://www.mediproducts.net/blog/topic/healthcare-management/what-is-a-vaccine-coordinator。2024年1月访问。
• Salman O， Topf K， Chandler R， Conklin L. 免疫安全监测进展 – 全球，2010-2019 [已发表的更正出现在 MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021 年 8 月 6 日;70(31):1065].MMWR Morb Mortal Wkly 代表。2021;70(15):547-551.发布时间：2021 年 4 月 16 日。doi：10.15585/mmwr.mm7015a2