了解接种疫苗后不良事件的因果关系

介绍

无论您是在看新闻还是浏览社交媒体提要，您都一定会遇到有关 COVID-19 疫苗的内容。这并不奇怪——疫苗安全性，尤其是 COVID-19 疫苗接种后发生的不良事件，一直是监管机构、科学家和公众审查的主题。

虽然保持警惕并了解疫苗的潜在安全问题至关重要，但传达这一主题充满了助长疫苗错误信息的可能性。毕竟，研究人员已经记录了包括反疫苗运动在内的多方采用的疫苗相关通信武器化以放大疫苗错误信息的情况^[1]。

事实证明，以不具有误导性的方式讨论风险是一项挑战，即使对公共卫生专家来说也是如此，更不用说媒体了。虽然一些媒体小心翼翼地在科学证据支持之前不将疫苗接种后的不良事件归因于疫苗，但其他媒体一直将此类事件置于聚光灯下，有时暗示这些事件是由疫苗引起的。

事件是由先前的事件引起的想法并不是一个意想不到的思路——毕竟，因果关系的一个关键指标是时间性。这意味着 原因在时间上先于结果。它甚至是一个关键概念，支撑着公共卫生当局努力收集有关接种疫苗后发生的不良事件的信息。

为每个人提供报告此类事件的途径有助于当局发现潜在的安全问题，例如，当在接种某种疫苗后，特定不良事件（如过敏反应或血栓）的报告异常高。

异常多的不良事件模式提醒当局详细调查这些病例，以确定疫苗是否确实是原因。对疫苗不良事件数据库的引用可以在 Internet 上找到。一些流行的是美国的疫苗不良事件报告系统 （VAERS）、覆盖欧洲大部分地区的 EudraVigilance 和英国的黄卡计划。

在我们进一步讨论之前，定义“不良事件”一词很重要，因为这个词通常被误解。有些人可以互换使用“不良事件”、“不良反应”和“副作用”等术语，但这些术语在公共卫生方面的含义截然不同。

“不良事件”一词描述了接种疫苗后发生的所有健康问题，无论它是否由疫苗引起。例如，刚刚接种疫苗的人在车祸后腿部骨折将被视为不良事件。在这种情况下，导致腿部骨折的原因显然不是疫苗，而是车祸。

术语“不良反应”和“副作用”仅用于指代已知由疫苗引起的不良事件。例如，流感疫苗中某些类型的鸡蛋蛋白会引发鸡蛋过敏患者的过敏反应。这些过敏反应被认为是副作用，因为它们与疫苗中的鸡蛋蛋白有因果关系。

回到我们最初的问题：我们如何知道不良事件是否由疫苗引起？鉴于心脏炎症和凝血障碍等健康问题早在 COVID-19 疫苗开发之前就已经存在，研究人员如何区分真正的副作用和由于巧合和/或运气不佳而发生的不良事件？这篇评论解释了如何作。

内容

• 并非所有证据都是平等的：为什么不良事件报告还不够
• 不要本末倒置：先建立关联
• 接种疫苗后是否没有发生与疫苗有因果关系的不良事件？
• COVID-19 疫苗获批后疫苗不良事件报告激增：由于审查加强，不良事件报告要求更广泛的结果
• 结论

并非所有证据都是平等的：为什么不良事件报告还不够

如前所述，时间性对于因果关系至关重要。原因必须先于结果。当我们仅仅依靠时间性来建立因果关系时，问题就出现了。事实上，如果我们用时间性作为因果关系的唯一决定因素，我们很可能会得出结论，是公鸡的叫声导致了太阳升起，因为公鸡通常在日出之前打鸣。（在这里，你可以看到说明这个谬误的幽默例子，在拉丁语中也被称为 post hoc ergo propter hoc，意思是“在此之后，因此因为这个”。

XKCD 在三个面板中解释了这个谬误。

许多人很快就会驳斥公鸡是日出原因的想法，但该声明说明了导致一些人根据 VAERS 报告断言 COVID-19 疫苗是危险的相同推理，正如健康反馈在之前的评论中涵盖的那样 这里， 这里， 和 这里.

滥用 VAERS 并不是一个新趋势;正如 Vaxopedia 所指出的那样，反对疫苗的政党长期以来一直在使用这种策略。但正如 Poynter Institute 发表的一篇文章所描述的那样，COVID-19 大流行已将 VAERS 等数据库变成了“错误信息的温床”。这些数据库中的报告，以及社交媒体上流传的未经证实的疫苗接种后不良事件的轶事说法，构成了许多疫苗错误信息的基础。正如 EUvsDisinfo 所记录的那样，源自中国和俄罗斯的虚假信息运动也利用此类报告来构建叙事，旨在对西方开发的疫苗产生怀疑。

那么，如果仅靠时间性不起作用，那么我们该如何解决因果关系的问题呢？

科学家们也问过自己同样的问题。1965 年，英国流行病学家奥斯汀·布拉德福德·希尔 （Austin Bradford Hill） 在皇家医学会 （Royal Society of Medicine） 的演讲中谈到了这个主题，题为“环境与疾病：关联还是因果关系？^[2]。

在那篇文章中，他提出了一个由九个方面组成的框架，他称之为“视点”，在试图推断因果关系时要考虑。这九个是：

• 关联强度
• 一致性
• 特 异性
• 暂时性
• 生物梯度
• 合理性
• 相干
• 实验
• 类比

布拉德福德·希尔 （Bradford Hill） 认为，我们不能拥有“在我们接受因果关系之前必须遵守的硬性规定”。但他相信，人们可以从不同的角度来处理因果关系的问题，通过这些角度，人们可以以不同程度的确定性来回答：

“我的九个观点中没有一个可以带来无可争辩的证据来支持或反对因果假说，也没有一个可以作为必要条件。他们或多或少所能做的，是帮助我们对这个基本问题做出决定——有没有其他方法可以解释摆在我们面前的一系列事实，除了因果关系之外，还有其他同样或更有可能的答案吗？

他的观点现在被科学家普遍接受为推断因果关系时可以考虑的有用指南。为了说明这与疫苗的关系，我们可以求助于世界卫生组织 （WHO） 指南，该指南将标准应用于疫苗接种后不良事件的分析。

“有几个标准与确定因果关系有关，但只有第一个标准是绝对必要的：

• 时间关系：疫苗暴露必须在事件发生之前。
• 关联强度：关联应满足统计显著性，以证明它不仅仅是偶然发生的。
• 剂量-反应关系：增加暴露会增加事件风险的证据支持因果关系的建议。但是，应该记住，就疫苗而言，剂量和频率往往是固定的。
• 证据的一致性：在不同环境中使用不同方法的研究产生的相似或相同的结果支持因果关系。
• 特异性：疫苗是可以显示的事件的唯一原因。
• 生物学合理性和连贯性：疫苗与不良事件之间的关联应该是合理的，并且应与当前对疫苗生物学和不良事件的了解一致。

 

不要本末倒置：先建立关联

这些标准的大部分方面都假定暴露和效果之间已经存在关联。因此，在尝试推断因果关系之前，首先通过统计手段确定疫苗是否确实与某种效果有关，这一点很重要。

我们说两个变量之间存在统计关联，例如，疫苗接种次数和不良事件数量之间，当两者似乎以不太可能是由于偶然性的特定模式相互关联时（见下面的图 1）。

重要的是要记住，统计关联在本质上并不总是因果关系。仅观察到死亡人数不断增加，而接种疫苗的人数不断增加，并不足以说明两者之间存在因果关系。

为什么会这样呢？首先，在其他条件相同的情况下，人口规模越大，我们将观察到的死亡人数就越多。其次，即使是未接种疫苗的人也会因各种原因死亡。正如药物化学家 Derek Lowe 在《科学转化医学》上的这篇评论中所说明的那样：

“我们谈论的是治疗非常非常大的人群，这意味着你会看到你在大样本中看到的通常的死亡率和发病率。具体来说，如果你让 1000 万人在他们的上臂上来回挥动你的手，那么在接下来的两个月里，你预计会看到大约 4,000 次心脏病发作。大约 4,000 次中风。超过 9,000 例癌症新诊断。在这 1000 万人中，大约有 14,000 人将死亡，这超出了通常的全因死亡率。没有人会注意到。无论如何，这就是有多少人死亡和生病。

但是，如果你把这 1000 万人带走，给他们接种新疫苗，那么那些心脏病发作、癌症诊断和死亡就有可能被归咎于疫苗。我的意思是，如果你接触到足够多的人口，你真的会遇到有人接种疫苗并在第二天死亡的情况（就像他们*没有*接种疫苗时的情况一样）。不过，要让那个人的朋友和亲戚相信他们缺乏联系可能很困难。事后 ergo propter hoc 是人类逻辑中最强大的谬误之一，我们不会很快摆脱它。

STAT News 文章中还解释了：

“每一天，都有人意外死亡。他们有中风、心脏病发作和癫痫发作。这个国家平均每天有 110 人可能患上贝尔麻痹，这是一种暂时性的面瘫，另有 274 人会患上吉兰-巴雷综合征，这是一种通常会随着时间的推移而消退的麻痹形式。这些医疗事件的触发因素通常尚不清楚。但是，当它们发生在某人接种疫苗（尤其是新疫苗）后不久时，就会得出结论。[…]

心脏病发作最常见于早上，但我们并不责怪早餐是导致心脏病发作的原因。不过，接种 Covid-19 疫苗后的早上心脏病发作？那可能是另一回事。

在 WHO 的用户手册“免疫接种后不良事件的因果关系评估 （AEFI）”中：

“重要的是要考虑感兴趣事件发生的背景率，然后在人群接种疫苗后，确定观察到的该事件的发生率是否超过背景率。”

换句话说，在未接种疫苗的人群中已经存在此类医疗事件发生的基线或背景率。

这就是为什么仅根据疫苗接种后死亡报告而普遍声称疫苗不安全（在此处查看这些示例和此处由 Health Feedback 审查）具有误导性。

一个例子来自福克斯新闻主持人塔克·卡尔森 （Tucker Carlson），他在 2021 年 5 月初声称，超过 3,000 人在接种 COVID-19 疫苗后死亡，这意味着 COVID-19 疫苗不安全。这个数字有数千人，可能会让人感到担忧——直到我们考虑到当时美国有超过 1.57 亿人至少接种了一剂 COVID-19 疫苗的事实。在这种背景下，仅凭这个数字就不再表明疫苗不安全，也不再表明它们是这些死亡的原因。

为了表明疫苗与不良事件之间的因果关系，仅仅指出已发生的事件数量是不够的。科学家需要做的是：

1. 确定此类事件在所有接种疫苗的人中发生的比例。使用比例而不是绝对数字至关重要，因为人口规模越大，我们预期的偶发疾病数量就越多。正如我们之前塔克·卡尔森 （Tucker Carlson） 的例子所解释的那样，3,000 人死亡听起来很多，除非我们考虑到这些死亡发生在超过 1.57 亿接种疫苗的人中。
2. 确定该比例是否超过未接种疫苗人群的基线或背景比率。

事实上，研究人员和公共卫生当局在调查死亡等严重不良事件时通常会进行此类评估。在辉瑞-BioNTech 和 Moderna COVID-19 疫苗临床试验期间发生的死亡病例中，这些评估并未显示接种疫苗组的死亡比例超过未接种疫苗组的死亡比例。

辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗的 FDA 简报文件指出：

“在 2020 年 4 月 29 日（首次参与者，首次就诊）至 2020 年 11 月 14 日（截止日期）的报告期内，43,448 名登记参与者中共有 6 名（2 种疫苗，4 种安慰剂）死亡 （0.01%） […] 所有死亡都代表了发生在发生这些事件的年龄组的一般人群中发生的事件，速度相似。“（强调后加）

同样，对于 Moderna 疫苗，FDA 简报文件指出：

“截至 2020 年 12 月 3 日，报告了 13 例死亡（6 例疫苗，7 例安慰剂）[…] 这些死亡代表了这些年龄组的一般人群中发生的事件和比率。“（强调后加）

疗养院居民的死亡成为头条新闻，他们是第一批接种 COVID-19 疫苗的人之一，因为他们更容易感染这种疾病。对这些死亡的担忧促使全球疫苗安全咨询委员会 （GACVS） COVID-19 疫苗安全小组委员会审查了这些报告。GACVS 是“世卫组织的科学和临床咨询机构”，“旨在为疫苗安全问题提供可靠和独立的科学评估”。GACVS 本身不是 WHO 的一部分。

2021 年 1 月 22 日，GACVS 小组委员会在完成审核后发布了以下声明：

“根据对可用信息的仔细科学审查，小组委员会得出以下结论：
目前的报告并未表明虚弱、老年人的死亡率有任何意外或不愉快的增加，也没有表明 BNT162b2 给药后不良事件的任何不寻常特征。 报告与体弱、老年人亚群的预期全因死亡率和死因一致，现有信息并未证实疫苗在报告的致命事件中的作用。“（强调后加）

最重要的是，这些死亡报告的发生率与我们预期未接种疫苗人群的发生率相同。如果 COVID-19 疫苗导致广泛死亡的说法是真的，我们将看到接种疫苗人群的死亡率超过未接种疫苗人群的死亡率。由于情况并非如此，这些报告并未提供表明疫苗导致这些死亡的依据。

接种疫苗后是否没有发生与疫苗有因果关系的不良事件？

一点也不。我们有反例证明，上述方法可以并且用于识别现在被认为由疫苗引起或可能引起的不良事件。

一个突出的例子是接受病毒载体COVID-19疫苗后出现罕见的血液凝固障碍，特别是阿斯利康-牛津和强生疫苗。美国和欧洲都记录了多起此类案件。科学家们创造了血栓形成伴血小板减少综合征 （TTS） 这个名字来描述这种情况。血栓形成是指血液凝固，血小板减少症是指血液中的血小板数量异常低。血小板（血小板）是一种帮助血液凝结的血细胞。

与疫苗后不良事件的死亡报告相反，卫生当局迄今为止的审查得出结论，疫苗和 TTS 之间的因果关系是合理的，尽管尚未得到证实。

例如，欧洲药品管理局在 2021 年 4 月 7 日发布的这份声明中表示，阿斯利康-牛津疫苗“可能与非常罕见的血小板低异常血栓病例有关”。

对未接种疫苗者和接种疫苗者之间这些事件发生率的分析说明了原因。新南威尔士大学专门研究新发传染病的教授 Raina McIntyre 的一篇文章^[3] 讨论了接种阿斯利康-牛津疫苗后的此类事件，特别是脑静脉窦血栓形成 （CVST） 事件，这是 TTS 的一种表现方式：

“德国报告的 CVST 率为 270 万剂疫苗接种中的 31 例，即每百万人 11.5 例，而报告的一般社区发病率为每百万人 3 至 5 人。CVST 似乎比报告的社区发病率高 2.2 至 3.8 倍。

2021年5月19日，GACVS委员会发布了一份关于强生疫苗的声明，内容与此相同：

“目前的证据表明，强生和日本 COVID-19 疫苗与 TTS 之间存在合理的因果关系。”

美国疾病控制和预防中心 （CDC） 还表示：

“[R] 最近的报告表明，J&J/Janssen COVID-19 疫苗与一种罕见且严重的不良事件（血小板含量低的血栓）之间存在合理的因果关系，该事件已导致死亡。”

这一说法得到了 CDC 调查的支持。CDC COVID-19 疫苗工作组 2021 年 4 月 14 日的这份报告就是这样一个支持证据：

“根据 20-50 岁女性（3 倍或更高）的 CVST 背景率，杨森 COVID-19 疫苗后观察到的病例似乎超出了预期”

换句话说，我们可以观察到，相对于未接种疫苗的人，接种疫苗的人患这种罕见的凝血障碍的几率较高之间存在关联。这为调查人员提供了可能的因果关系的线索。

前面提到的 McIntyre 的文章将这些事件置于 Bradford Hill 标准的框架内^[3]。她提出，到目前为止我们对 TTS 的了解符合标准的多个方面，例如关联强度、一致性、特异性、时间性和生物学合理性。这使她得出结论：“在接种 [NCOV-19] 疫苗后CHADOX1将修改后的 Bradford-Hill 标准应用于 [疫苗诱导的血栓性血小板减少症] 强烈支持因果关系。

虽然支持 TTS 和病毒载体 COVID-19 疫苗之间因果关系推断的证据数量增加，但科学家们仍需要开展更多工作。例如，我们仍然不知道疫苗是如何导致 TTS 的。除了提供进一步的证据将疫苗与 TTS 联系起来外，这些知识还将帮助我们在未来更好地预防或治疗它，从而最大限度地降低疫苗的风险。事实上，美国疾病控制与预防中心首席副主任安妮·舒查特的一份声明证明了这一点，她解释说，暂停强生疫苗的部分原因是为了“准备医疗系统适当地识别和治疗患者”。

 

COVID-19 疫苗获批后疫苗不良事件报告激增：由于审查加强，不良事件报告要求更广泛的结果

与使用 VAERS 的错误信息相关的另一个趋势是社交媒体帖子，这些帖子强调了 2021 年和 2022 年疫苗不良事件报告的激增，并将其与大流行前几年相对较少的报告数量进行了比较。这些帖子中强调的不良事件类型包括流产、死产和死亡。

这种比较的含义通常不被提及，就像大卫·沃尔夫 （David Wolfe） 的这条推文一样，他传播了关于疫苗和癌症治愈的虚假声明，以及播客金妮·罗宾逊 （Ginny Robinson） 的这篇 Instagram 帖子。

但根据用户在这些帖子上留下的评论，信息很明确：COVID-19 疫苗比过去批准的疫苗更危险。

其他的则不那么微妙，例如 Turning Point USA 活动家 Adam Dommeyer 的这条推文，以及 Epoch Times 对内科医生 Meryl Nass 的采访。

然而，所有这些帖子都没有提到 COVID-19 疫苗与过去疫苗之间的一个关键区别：COVID-19 疫苗更广泛的不良事件报告标准。正如美国疾病预防控制中心在其网站上指出的那样，FDA 规定在 COVID-19 疫苗接种后报告许多严重不良事件，无论医疗保健提供者是否认为不良事件是由疫苗引起的。此要求对于已授权和已批准的 COVID-19 疫苗都是相同的（见下面的图 2）。

图 3 –COVID-19 疫苗接种后必须报告的不良事件类型。资料来源：VAERS。

相比之下，已批准的非 COVID-19 疫苗不受相同要求的约束，并且必须报告的不良事件较少（参见 VAERS 疫苗接种后可报告事件表）。例如，只有当死亡与疫苗接种的已知副作用有关时，才需要报告死亡。

图 4 –非 COVID-19 疫苗必须报告的不良事件。可在此处找到 VAERS 疫苗接种后应报告事件表。资料来源：VAERS。

不良事件报告要求的这种差异转化为与过去疫苗相关的 COVID-19 疫苗提交的报告数量存在差距。如果我们考虑到迄今为止，美国有超过 2.66 亿人至少接种了一剂 COVID-19 疫苗（见下面的图 5），那么死亡和流产的不良事件报告数量不一定超过未接种疫苗人群的预期数量。

事实上，正如之前的健康反馈评论所报道的那样，针对孕妇和一般接种疫苗的人的大规模研究并未显示与 COVID-19 疫苗相关的不良妊娠结果或死亡风险增加。

总体而言，由于对 COVID-19 疫苗施加了更广泛的报告标准，COVID-19 疫苗与非 COVID-19 疫苗的报告率存在差异，这意味着直接比较两者之间的报告数量并不能为我们提供有意义的信息。这也不意味着 COVID-19 疫苗接种比以前的疫苗引起更严重的副作用。

结论

了解接种疫苗后发生的不良事件至关重要，因为它们有助于公共卫生专家认识到疫苗存在潜在问题，并触发调查以确定这些事件的真正原因。无论调查是否确实将不良事件与疫苗联系起来，它们都可以产生有助于提高疫苗安全性和保护公众健康的信息。

因果关系不能仅从时间性中推断出来。因此，在推断因果关系时考虑多个方面非常重要。毫无疑问，时间性对于推断疫苗和不良事件之间的因果关系至关重要。然而，当用作因果关系的唯一标准时，它会引起逻辑上的失误，从而形成常见形式的疫苗错误信息的基础。

确保通过考虑多项背景信息来评估数据，例如某种健康问题的基线发生率和所考虑的人口规模，可以帮助人们了解是否确实有理由担心，或者关于不安全疫苗的说法是否没有根据。

随着我们收集新信息，我们对世界的理解也在不断变化，疫苗也不例外。我们可能还会发现更多关于疫苗如何与我们的身体相互作用的信息，并且以后可能会发现不良影响。但这并不是无视我们在特定时间所拥有的大量证据的理由，这些证据证明疫苗的好处大于风险，也不是不根据这些知识采取行动的理由。正如布拉德福德·希尔 （Bradford Hill） 所写：

“所有的科学工作都是不完整的——无论是观察性的还是实验性的。所有的科学工作都有可能被知识的进步所打乱或修改。这并不意味着我们有自由去忽视我们已经拥有的知识，或者推迟它在特定时间似乎要求的行动。

 

更新（2022 年 11 月 8 日）：

本文已更新，增加了一个新部分“COVID-19 疫苗授权后疫苗不良事件报告的激增”，以解决关于 COVID-19 疫苗和过去疫苗的 VAERS 报告数量差异的病毒声明。

引用

• 1 – Broniatowski et al. （2018） 武器化的健康传播：Twitter 机器人和俄罗斯喷子放大了疫苗辩论。美国公共卫生杂志。
• 2 – Bradford Hill （1965） 环境与疾病：关联还是因果关系？皇家医学会论文集。
• 3 – MacIntyre， C. （2021） 使用 Bradford-Hill 标准评估 CHADOX1 NCOV-19 疫苗与血栓性免疫性血小板减少症之间关联的因果关系。全球生物安全。