导致人类癌症的 7 种病毒

本文是癌症病毒学 2 部分系列文章中的第 2 部分。可以在此处找到癌症感染原因的介绍。

据估计，人类肿瘤病毒占全球癌症的 12% 至 20%。病毒通过与宿主蛋白结合，在人体免疫系统减弱时增殖，并劫持增殖的人体细胞，从而导致癌症。与其他病毒相比，人类肿瘤病毒很不寻常，因为它们会感染但不杀死宿主细胞。这使得人类肿瘤病毒能够建立持续感染。

EB 病毒：伯基特淋巴瘤、霍奇金病和鼻咽癌

由于人类肿瘤病毒有时依赖于减弱的宿主免疫、环境因素和宿主细胞突变，因此一种类型的病毒能够引起各种类型的癌症。例如，EBV 与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌和某些形式的霍奇金病有关。EBV 很容易感染和改变人类 B 细胞的遗传密码，并可能使免疫抑制患者易患恶性肿瘤。

它的早期发现（1964 年）和单克隆基因组使 EB 病毒 （EBV） 成为研究最好的致癌病毒示例之一。伯基特淋巴瘤是由 MYC 基因的过表达引起的，MYC 基因编码一种转录因子，可调节与细胞周期进程、细胞凋亡和细胞转化相关的基因。EBV 感染可能导致 MYC 突变，使人类 B 细胞无限增殖。根据 EBV 感染期间 B 细胞发育的阶段，EBV 感染也可能导致不同形式的伯基特淋巴瘤。最近的见解表明，伯基特淋巴瘤的发展本质上可能是多种微生物的。例如，最近感染了引起疟疾的恶性疟原虫的儿童更容易患上伯基特淋巴瘤。

在霍奇金病患者中，EBV 可能直接触发肿瘤发生，尤其是通过 MYC 的组成型表达。EBV 与霍奇金病的关联是多因素的，包括居住国、组织学亚型、性别、种族和年龄等因素。

最后，EBV 可导致鼻咽癌，这可能是鼻咽上皮细胞病毒潜伏期的结果。EBV 感染引起的基因突变取决于病毒类型和毒株，但吸烟与鼻咽癌有关，并可能导致 EBV 再激活。

病理学家已经能够利用病毒肿瘤学的最新进展在显微镜下观察癌症。如图 1 所示，恶性细胞的双重标记显示 Epstein-Barr 病毒早期 RNA（棕黑色）和潜伏膜蛋白 1（LMP1;红色）的共表达。LMP1 是 EBV 的公认替代标志物，通过 EBV 感染细胞的免疫组织化学染色见于图 1。

人瘤病毒 16 和 18：宫颈癌、肛门癌、口咽癌、癌

人瘤病毒 （HPV） 是世界上最常见的性传播病毒，存在于多达 7900 万美国人中。HPV 基因组分为三个区域：非编码上游调节区;参与病毒复制和肿瘤发生的“早期”区域;以及“晚期”区域，它编码病毒衣壳的结构蛋白。当 HPV 基因组整合到人类染色体中时，它会破坏一个开放的阅读框并导致两个病毒癌基因的过表达。这些癌基因会降低肿瘤抑制蛋白 p53（也称为“基因组守护者”）的表达，并使视网膜母细胞瘤蛋白 （pRB） 失调，最终导致癌症。

在可获得预防性卫生服务的国家，宫颈癌引起的死亡率急剧下降（从 1955 年到 1992 年约为 70%）。这是由于宫颈癌筛查（巴氏试验）的发展和广泛接受。此外，HPV 疫苗接种现在可用于 45 岁以下的人，可以预防大约 70-80% 的癌症病例。

卡波西肉瘤相关疱疹病毒：卡波西肉瘤、原发性积液淋巴瘤、多中心 Castleman 病

卡波西肉瘤是未经治疗的 HIV 阳性个体中最常见的癌症。卡波西肉瘤相关疱疹病毒也称为疱疹病毒 8 （HHV-8）。KSHV 感染内皮细胞并调节控制细胞增殖、基因表达和代谢的途径。KSHV 可以通过感应资源和细胞条件在与其他微生物共感染期间选择性地激活和抑制其裂解复制周期。在图 2（左）中，人们可以想象由 KSHV 引起的 AIDS 患者肺部的卡波西肉瘤。多种病毒的感染可能是协同作用的，这是免疫功能低下个体的一个重要考虑因素，因为他们更有可能发生感染。

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒：肝细胞癌

乙型肝炎病毒 （HBV） 是一种包膜 DNA 肝病毒，可引起肝细胞癌 （HCC）。肝细胞癌是全球癌症死亡的第三大原因。HBV 可以将自身整合到人类基因组中并在肝细胞内复制，通过肝脏中的多个信号通路直接增加致癌活性。乙型肝炎表面抗原 （HBsAg） 是活动性乙型肝炎医学诊断的常见标志物，它在内质网内积累，诱导氧化应激，导致肝损伤。HBsAg 还增加细胞运动并减少细胞凋亡。

至少两种病毒蛋白（包括 HBV X 蛋白和乙型肝炎表面抗原）和几种人 mRNA（如 miR-122）与肝细胞癌有关。HBV X 蛋白在 HBV 感染的肝细胞中以高胞质浓度发现。HBV X 蛋白在肝细胞癌中具有复杂作用。它已被证明可以减少几种细胞介质（如 p53、Fas、TNF 和 TGF-β）诱导的细胞凋亡，但它也被证明可以通过促进损害肝细胞的活性氧 （ROS） 的产生来增加细胞凋亡。

丙型肝炎病毒 （HCV） 是一种 RNA 病毒，是肝细胞癌的最常见原因。与乙型肝炎病毒一样，HCV 在肝癌的发展中具有多因素作用。例如，HCV 可以激活导致肝纤维化的途径，影响细胞凋亡和细胞存活，与免疫细胞相互作用，并影响代谢过程。与 HBV 相比，HCV 无法整合到人类基因组中。HCV 的进展可能需要长达 20 到 40 年的时间，并涉及通过不可逆的遗传和表观遗传改变导致的进行性肝纤维化。HCC 中肝细胞的恶性转化涉及多种途径，并可能导致 p53、PIKCA 和 β-catenin 等基因突变。肝癌风险似乎取决于病毒基因型，而 HCV 基因型 3、25、26 和 27 更具致癌性。

人类成人 T 细胞白血病病毒 1 型 （HTLV-1）：T 细胞白血病

HTLV-1 是一种逆转录病毒感染，会影响称为 T 细胞的白细胞。虽然 HTLV-1 感染很少导致严重疾病，但它可能导致 2-5% 的感染者患成人 T 细胞白血病，或 0.25-2% 的感染者患上 HTLV-1 相关肌肉疾病。尽管 HTLV-1 与癌症有关，但由于该病毒难以在组织培养中繁殖，因此对其致癌机制知之甚少。然而，受 HTLV-1 感染的 T 细胞可发生遗传和表观遗传改变。此外，Gag 多蛋白可能是一个主要参与者，因为它负责病毒颗粒的组装和释放。在图 3（右）中，HTLV-1 可以通过低温透射电子显微镜看到。通过低温 TEM，可以研究 Gag 蛋白的晶格状结构，并将其与其他逆转录病毒（如 HIV）进行比较。

默克尔细胞多瘤病毒：默克尔细胞癌

与人类癌症相关的最后一种病毒是默克尔细胞多瘤病毒 （MCV）。默克尔细胞癌 （MCC） 是一种罕见的皮肤癌，是第一种与多瘤病毒相关的人类癌症。迄今为止，它是唯一一种拥有大量科学证据支持其被归类为人类恶性肿瘤病原体的多瘤病毒。MCC 被认为是一种神经内分泌癌，通常发生在暴露在阳光下且免疫系统较弱的个体（例如，老年人）。MCV 的一些亚型是皮肤微生物组的居民，但对 MCV 病毒生命周期的研究仍无定论。

延伸阅读

White Martyn K 等人（2014 年）。病毒和人类癌症：发现分子范式的漫长道路。
Schlom 和 Gulley （2018）。疫苗是癌症免疫疗法不可或缺的组成部分。
Vrinten 等人（2017 年）。人们对癌症有什么恐惧？对普通人群中癌症恐惧的系统评价和荟萃综合。
Rolls 等人（2010 年）。多发性硬化症、淋巴瘤和鼻咽癌：EB 病毒的核心作用？
McLaughlin-Drubin 等人（2007 年）。与人类癌症相关的病毒。