四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（JXSS0900012-13)申请上市技术审评报告

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四价人乳头瘤病毒疫苗 (酿酒酵母)

( JXSS0900012/13 )申

请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2021 年 7 月

目 录

一、基本信息 4

1.申请人信息 4

2.基本情况 4

3.审评程序及审评与审核人员信息（略） 5

4.审评经过 5

5.其他 6

二、核查与检验等情况 6

1.研制现场核查情况 6

2.样品检验情况 6

3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 6

三、综合审评意见 6

1.适应症/功能主治 7

2.药理毒理评价（略） 7

3.原料和/或制剂评价（略） 7

4.支持上市申请的关键性临床数据及评价 7

4.1 临床试验汇总及概述 7

4.2 有效性评价 8

4.3 临床试验数据分析与评价 13

4.4 风险分析与控制 13

4.5 获益与风险评估 14

5.评价过程中发现的主要问题及处理 15

5.1 临床方面 15

5.2 统计方面 16

5.3 药学方面 16

四、三合一审评情况 16

1.生产现场检查情况 16

2.抽样检验情况 17

3.临床试验数据核查情况 17

4.技术审评的总体评价 17

五、技术审评意见 18

1.技术结论 18

2.上市后要求 18

3.上市后风险控制 19

4.提请注册司关注的相关问题（略） 19

批准 日期：2017 年 05 月 18 日 注册证号：S20170037

S20170038

四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）

（JXSS0900012/13）申请上市技术审评报告

一、基本信息

1.申请人信息

2.基本情况

3.审评程序及审评与审核人员信息（略）

4.审评经过

国家局受理日期：2009 年 10 月 29 日；

药审中心承办日期：2009 年 11 月 4 日。

2010 年 9 月 25 日，药审中心发出首次补充资料通知；

2012 年 12 月 24 日，申请人补回资料；

2014 年 1 月 9 日，召开首次专家咨询会；

2014 年 6 月 23 日，公示“不批准”结论和理由；

2015 年 2 月，按注册司指示，药审中心第二次发出补充资料通 知；

2015 年 8 月 6 日，申请人提交补充资料；

2016 年 1 月 14 日，第三次发出补充资料通知；

2016 年 5 月 31 日，申请人提交补充资料；

2016 年 11 月 16~17 日，召开第二次专家咨询会；会后要求申请 人补充资料；

2017 年 2 月 9 日，申请人提交补充资料； 2017 年 5 月 5 日，审评结束。

5.其他

本次申请包括预充包装（受理号： JXSS0900012）和西林瓶包 装（受理号：JXSS0900013 ），共用一套注册资料和临床试验数据。

二、核查与检验等情况

1.研制现场核查情况

本品为境外已上市的进口注册产品， 此项不适用。

2.样品检验情况

2006 年 9 月 18 日，中国食品药品检定研究院完成本品 3 批样品 的注册检验，结论为：本品按拟定进口注册标准检验，结果符合规 定。

2009 年 4 月 3 日，完成本品 6 、11 、16 、18 型单价未吸附原液 各 2 批注册检验，结论为：本品按拟定标准检验，结果符合规定。

3.申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况

本品为境外已上市的进口注册产品，提供了相关 GMP 证明文件。

三、综合审评意见

本品系用重组酿酒酵母 CANADE 3C-5 （菌株 1895）分别表达 重组人乳头瘤病毒（HPV） 6 、11 、16 、18 型 L1 蛋白的病毒样颗粒 （VLPs ），经纯化，添加铝佐剂等制成的四价疫苗。 有效成分：每

0.5 mL 剂量约含 HPV 6 L1 蛋白 20 μg， HPV 11 L1 蛋白 40 μg， HPV 16 L1 蛋白 40 μg 和 HPV 18 L1 蛋白 20 μg。辅料： 本品每 0.5 ml 剂量 约含 225 μg 铝佐剂（无定型羟基磷酸铝硫酸盐佐剂），氯化钠， L- 组氨酸，聚山梨醇酯 80 ，硼酸钠及注射用水，不含防腐剂和抗生素。 本品免疫程序和剂量：于 0 、2 、6 月接种 3 剂，每剂 0.5 ml，上臂三 角肌肌内注射。

1.适应症/功能主治

本品用于 20~45 岁成年女性，预防因高危 HPV16/18 型所致下列 疾病：①宫颈癌；②2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3 ）和原 位腺癌（AIS ）；③1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1 ）。 中国境内临 床试验尚未证实本品对低危 HPV6/11 型相关疾病的保护效果。

国外已批准本品用于 9-19 岁女孩接种，但目前中国的临床数据 有限。

尚未证实本品对已感染疫苗所含 HPV 型别的人群有预防疾病的 效果。随着年龄增长暴露于 HPV 的风险升高， 因此建议尽早接种本 品。

2.药理毒理评价（略）

3.原料和/或制剂评价（略）

4.支持上市申请的关键性临床数据及评价

4.1 临床试验汇总及概述

申请人在中国境内共完成了三项临床试验，详见下表。

表 2. 本品注册临床试验汇总及概述

4.2 有效性评价

4.2.1 免疫原性研究（V501-030）

本研究为随机、双盲、安慰剂对照的免疫原性试验。共 600 例 受试者，包括 500 例 9-45 岁女性（ 100 例 9-15 岁，150 例 16-26 岁， 125 例 27-34 岁，125 例 35-45 岁）、100 例 9-15 岁男性，1:1 随机分配 至试验组或对照组。

安全性观察包括每次接种后 30 分钟现场观察，记录疫苗接种后 4 小时以及连续 4 天的体温，和连续 14 天的全身性和注射部位不良 事件。第 2 个月、第 6 个月和第 7 个月时评价受试者在有无任何新的 医学状况或健康问题以及严重不良事件。在出现重度和严重不良事 件时根据需要进行血常规、尿常规、肝功能等常规项目或按医生的

建议进行特殊检查。

免疫原性评价指标是比较两组的血清抗体阳转率及几何平均滴 度（GMT）。分别于接种前、第三针后 1 月（ 即第7 月）采集血样用 于四种型别 HPV 抗体测定。 中和抗体检测采用竞争性 Luminex 免疫 分析法（cLIA），抗体浓度结果以毫-默克单位每毫升(mMU/mL)为 单位。组内平均滴度采用几何均值 GMT。设定 HPV 6, 11, 16 和 18 cLIA 抗体 的临界值分别为 20 mMU/mL，16mMU/mL，20 mMU/mL， 和 24 mMU/mL。

鉴于当前尚未确立公认的 HPV 6 、11 、16 、18 型四种型别的中 和抗体保护水平，仅从免疫原性结果难以评价其预防效力。 此外， 本研究中 9-19 岁年龄组接种本品的人数偏少（试验组仅 61 例），难 以实现免疫桥接目的； 由于本品抗体阳性临界值尚无公认标准， 以 免后阳转率差值的双侧 95%置信区间下限大于-10%作为本品有效性 判断标准缺乏科学性与合理性的支持资料。

对 V501-030 研究的部分受试者在第 42 个月（第 3 剂接种后 36 个月）时进行了1 次血样采集访视，分别使用cLIA 和总IgGLuminex 免疫分析法（IgG LIA）对血清样本进行了检测，评价第 1 剂疫苗接 种后 42 个月的免疫持久性，结果显示免后HPV18 型 cLIA 抗体阳性 率下降比 HPV 6 、11 、16 型别更显著。

所有受试者除预期的全身性不良反应和局部不良反应外， 两组 均未见与疫苗相关的严重不良事件报告。

4.2.2 临床保护效力研究（V501-041 ）

采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验设计，计划入组约 3000 例符合入组标准的中国健康女性受试者。受试者的年龄为 20-45 岁，按年龄进行分层（20-26 岁和 27-45 岁年龄组），20-26 岁年龄组

入选 1800 例受试者，27-45 岁年龄组入选 1200 例受试者。每组按 1:1 的比例随机进入安慰剂组或试验疫苗组，按照 0，2，6 月免疫程序 接种 3 剂次。

研究分为两个阶段：主体研究（ V501-041-01 ）和扩展研究 （V501-041-10/11 ）。

主体研究的主要有效性目的（ A） ：证明与安慰剂相比，本品 在基线时相关 HPV 型别感染阴性的 20-45 岁女性受试者中可降低 HPV6 、11 、16 、18 型相关的持续感染和疫苗型别特异性生殖器疾病 的发生率。有效性目的（B）：证明与安慰剂相比，本品在 20-26 岁 基线时相关 HPV 型别感染阴性的女性受试者中上述指标发生率的降 低。安全性目的：证明在 20-45 岁的女性受试者中，3 剂次接种本品 安全、耐受性良好。

扩展研究主要有效性目的：证明与安慰剂相比，本品在基线时 相关 HPV 型别感染阴性的20-45 岁女性受试者中，可降低与 HPV 16、 18 型感染相关的 CIN 2 、CIN 3 、AIS 与宫颈癌的联合发病率。主要 有效性目的的基线期间是指试验入组第 1 天及试验入组第 1 天至第 3 剂疫苗接种后 1 个月（通常指第 7 个月访视）。主要安全性目的：描 述 20-45 岁女性接种本品后出现的与疫苗或程序相关的严重不良事件 以及死亡事件的发生率。次要安全性目的：描述 20-45 岁女性接种本 品后的妊娠结局。

（1）有效性结果

本研究共有 3006 例受试者入组，其中 1840 例受试者（61%）年 龄为 20-26 岁。20-45 岁组第 1 天血清学和 PCR 检测结果显示，试验 组和安慰剂组的血清学和 PCR 均阴性分别是 72.9%（ 1088/1493）和 73.7%（ 1092/1481 ）。20-26 岁组第 1 天血清学和PCR 检测结果显示，

试验组和安慰剂组的血清学和 PCR 均阴性分别是 73.6%（675/917 ） 和 74.6%（674/904）。

预防HPV16 、18 型相关 CIN2+的保护效力：随访至第78 个月， 按照方案及专家论证的病例定义 HPV16/18 型相关 CIN2+病例数分别 为 7 例和 11 例，病例均出现在安慰剂组，疫苗组无病例，按照符合 方案病例定义的保护效力为 100%（95% CI：32.3-100；p=0.0072）。 证实本品可以预防 HPV16 、18 型相关CIN2+以上高度病变。

预防 HPV6 、11 、16 、18 型相关 CIN+的保护效力：第 78 个月 访视全部完成后，按照符合方案病例定义疫苗预防 HPV6 、11 、16 、 18 型相关 CIN+的保护效力为 100%（ 95% CI：70.9，100），显示本 品有效预防疫苗所含型别相关CIN+以上病变。

预防 HPV 6 、11 、16 、18 型相关的 6 个月/12 个月持续感染的保 护效力：6 个月持续感染的保护效力数据截止至第 30 个月访视，疫 苗预防 HPV 6 、11 、16 、18 型相关保护效力为 75.9% （95% CI：43.5, 91.1 ）。相关 12 个月持续感染的保护效力数据截止至第 78 个月访视， 疫苗预防 HPV 6 、11 、16 、18 型相关保护效力为 91.0%（95% CI：

77.7，97.2）。

本品在设计方案中未体现单独考虑预防尖锐湿疣的临床保护效 力，主体研究阶段报告 1 例发生在试验组的尖锐湿疣（HPV6 型相 关），该受试者基线感染 HPV 6 型后第 22 个月病理结果显示宫颈尖 锐湿疣。扩展研究阶段也没有发现与 HPV 6 、11 、16 、18 型感染相 关的 VIN 、VaIN 病例。 由于研究期间发现的外生殖器病变的病例数 有限， 因此该研究结果不支持本品预防外生殖器病变的临床保护效 力。

（2）安全性结果

所有入组的 3006 例受试者均接种了至少 1 剂本品或安慰剂，其 中 1499 名接种了至少 1 剂本品。

接种相关的不良事件/不良反应：任何一剂接种后第 1-15 天，疫 苗组有 846 例受试者（56.4%）发生接种相关不良事件，安慰剂组有 773 例受试者（51.6%）发生接种相关的不良事件，疫苗组发生率稍 高于安慰剂组，这主要是由于接种部位不良事件导致的。最常见的 接种相关的不良事件有接种部位疼痛和发热。根据分级标准， 对任 何一剂接种后第 1-15 天发生的接种相关的全身不良事件进行分级分 析，1 、2 、3 、4 级接种相关的全身不良事件的发生率在疫苗组分别 为：36.0% 、5.5% 、1.1%和0.1%，在安慰剂组分别为：36.3% 、4.5%、 1.1%和 0.1%。

3 级以上不良反应/不良事件发生率：根据分级标准，3 级以上 VRC 提示的接种部位不良事件的发生率在疫苗组和安慰剂组相似， 分别有 11 例（0.7%）和 13 例（0.9%）受试者；按照事件数计算， 两组分别有 14 例和 13 例，疫苗组有 1 例受试者发生两次以上 3 级以 上不良事件。3 级以上接种相关的全身不良事件的发生率在疫苗组和 安慰剂组相似，分别为 18 例（ 1.2%）和 17 例（ 1.1%）受试者；按 照事件数计算， 两组相同，均为 22 例，分别有 3 例和 4 例受试者发 生两次以上 3 级或4 级不良事件。

整个研究期间，发生的严重不良事件（ SAE）均与本品接种无 关。

鉴于局部不良反应发生率和全身不良事件中肌痛发生率在试验 组均高于安慰剂组。 妊娠结局出生异常的婴儿中，有 8 例为先天异 常，疫苗组和安慰剂组分别为 6 例（ 1.3%）和 2 例（0.5%）；19 例受 试者所生的活产婴儿/流产胎儿发生严重不良事件中试验组 12 例、安

慰剂组 7 例。本品上市后应继续密切关注本品安全性，并按照要求 定期提交安全性报告。

4.3 临床试验数据分析与评价

申请人递交了研究V501-030和V501-041 的数据t。 审评针对数据 库进行的数据质量评价未发现逻辑错误、异常值等情况。研究目的 和检验假设明确，主、次要有效性终点指标以及安全性评价指标确 定，对应的样本量估算合理，统计学方法应用较恰当。 统计专业审 评期间收到总局审核查验中心提供的《药物临床试验数据核查审核 报告》，审评对其中有关数据管理与统计方面的两个问题进行了复核， 认为申请人递交的数据库与统计分析报告之间一致。

4.4 风险分析与控制

已知风险：本品在境内完成了三项临床试验，共有 3546 例女性 受试者参加试验，1745 例受试者接种本品， 1801 例受试者接种安慰 剂。本品接种后主要全身不良反应表现为发热、疲劳、肌痛、头痛 等，局部不良反应主要为疼痛、红斑、肿胀。绝大多数为轻度一过 性，可自行缓解。试验组局部不良反应发生率和全身不良事件中肌 痛的发生率均显著高于安慰剂组。 已有报道在接种本品后，某些受 种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌肉痛、关节痛和皮 肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，但发生机制尚未明确。 因此，如果出现此类异常应采取适当的措施，在可以鉴别诊断并提 供专业诊疗的医疗机构就诊。本品上市后应继续密切关注本品安全 性，并按照要求定期提交安全性报告。

潜在风险：本品在保护效力研究中， 8 例婴儿出生后先天异常 在疫苗组和安慰剂组分别为 6 例和 2 例；19 例活产婴儿/流产胎儿发 生严重不良事件，疫苗组和安慰剂组分别为 12 例和 7 例，疫苗组发

生例数高于对照组。建议本品应建立上市后接种随访登记系统，收 集本品接种后发生的免疫介导相关性疾病、对妊娠结局的影响（包 括新生儿出生缺陷等）和 HPV 感染相关严重疾病信息等。

4.5 获益与风险评估

人乳头瘤病毒（HPV）是一类无包膜的双链 DNA 病毒，具有嗜 上皮组织的特性，因此 HPV 感染多发生于黏膜和皮肤的损伤处。绝 大多数情况下， 患者自身免疫系统可在短期内将所有病毒清除，少 数患者会遭受持续性感染。目前，已有超过一百九十种的 HPV 亚型 被发现。根据其致病力大小或致癌危险性可将 HPV 分为高危型和低 危型两大类。低危型 HPV 主要引起皮肤黏膜的良性增生性病变，如 生殖道乳头状瘤、外生性湿疣类病变、低度子宫颈上皮内瘤变等， 其中 6 、11 型导致了全球 90%以上的生殖器疣。HPV 高危型别持续 感染与宫颈癌几乎 100%相关，其中 16 、18 型感染占到 HPV 感染的 70%。 宫颈癌是全球第二常见的女性恶性肿瘤，对人类健康和生命 构成严重威胁。全世界每年约 30 万人死于宫颈癌，且有 50 万的新发 宫颈癌病例。我国每年约 4 万人死于宫颈癌，年新增病例约为 10 万 人。

HPV 感染除了与宫颈癌及癌前病变的发生密切相关以外，还与 阴道、肛门、阴唇、阴茎和口咽癌及癌前病变的发生相关。据估计， 高达 90％的肛门癌由 HPV16 和 HPV18 型引发，40%的外阴癌（主 要见于年龄较大的女性）则与 HPV16 型 相关。

基于本品在中国境内完成的三项临床研究数据，本品可有效预 防 20-45 岁成年女性 CIN2+（疫苗预防宫颈癌效力试验的临床有效性 终点） ，因此拟批准用于 20-45 岁成年女性预防：宫颈癌；2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3 ）和原位腺癌； 1 级宫颈上皮内瘤样

病变（CIN1 ）。安全性方面，境内临床试验发现本品接种后主要全 身不良反应表现为发热、疲劳、肌痛、头痛等，局部不良反应主要 为疼痛、红斑、肿胀。绝大多数为轻度一过性，可自行缓解。 安全 性特征与境外临床试验、境外上市后监测结果一致。已有报道在接 种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如肌 肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等可能性，均为可控的风 险，本品安全性可以接受。

综合评估本品风险与获益，依据目前的临床试验结果，建议批 准本品进口注册。

5.评价过程中发现的主要问题及处理

5.1 临床方面

在中国境内的保护效力研究随访至第 78 个月的数据支持本品在 20-45 岁成年女性中的安全性，以及对 HPV16 、18 型引起的 CIN2+ 病例的保护效果，但由于未观察到足够的生殖器疣与肛门癌等其它 拟申请适应症相关病例，暂不认可本品对这些疾病的保护效果，因 此说明书中适应症（作用与用途）仅包括 HPV16 、18 型引起的宫颈 癌相关疾病。在【作用与用途】项下增加： 中国境内临床试验尚未 证实本品对 HPV6 、11 型相关疾病的保护效果。

对于本品在 9-19 岁女孩中的免疫原性桥接研究，由于系非直接 与保护效力人群的桥接设计、且样本量较少、存在血清学检测数据 无法溯源等问题。考虑到本品在中国境外上市使用多年， 已积累了 本品对 9-19 岁女孩安全性与保护性数据，同时临床数据显示已经感 染 HPV 相关型别的受试者，不能通过接种本品带来获益，从疾病预 防角度应鼓励尽早接种 HPV 疫苗。 因此，建议本品适用于 20-45 岁 成年女性接种的基础上，在说明书中【接种对象】增加描述“中国境

外已批准本品用于 9-19 岁女孩接种，但目前中国临床数据有限”；同 时在批件要求申请人应尽快完成符合注册要求 9-19 岁女孩免疫桥接 试验。在【接种对象】项下增加： 尚未证实本品对已感染疫苗所含 HPV 型别的人群有预防疾病的效果。随着年龄增长暴露于 HPV 的风 险升高，建议尽早接种本品。

安全性方面，鉴于局部不良反应发生率和全身不良事件中肌痛 发生率在试验组均显著高于安慰剂组。妊娠结局 出生异常的婴儿试 验组例数高于对照组。 因此建议本品上市后应继续密切关注本品安 全性，并按照要求定期提交安全性报告。

5.2 统计方面

保护效力方面，统计复核了申请人提供的预防HPV16/18相关 CIN2+的保护效力（主要终点指标），复核结果一致。审评还对数 据进行年龄组与组别的交互作用检验， 结论为不能认为20-26岁组与 27-45岁组保护效力不一致。其它次要指标，如预防HPV 6 、11 、16、 18型相关的6个月持续感染、CIN+或EGL的保护效力，预防HPV 6、

11 、16 、18型相关的12个月持续感染、CIN+或EGL的保护效力，预 防HPV 6 、11 、16 、18型相关的6个月和12个月持续感染的保护效力， 预防HPV6 、 11 、 16 、 18型相关CIN+的保护效力等， 审评复核结果 与申请人结果均一致。对安全性结果进行复核未发现不一致。

5.3 药学方面

略

四、三合一审评情况

1.生产现场检查情况

本品未进行生产现场检查。

2.抽样检验情况

本品未进行动态核查过程中的抽样检验。

3.临床试验数据核查情况

本品属于原总局 2015 年 117 号公告核查品种。根据国家局相关 要求，核查中心于 2016 年 8 月 23 日~30 日对本品临床试验现场进行 了核查。核查包括 Ⅰ 期安全性、 Ⅲ期免疫原性临床试验（临床现场 和血清样本检测单位）； Ⅲ期保护效力试验 3 个试验现场；另外， 重点对中心实验室的病理学诊断和 HPV DNA 分型检测情况进行了溯 源。现场检查未发现真实性问题， 经评价，规范性问题未显著影响 本品安全性与有效性评价结果。

4.技术审评的总体评价

综合本品原报资料、补充资料、临床试验数据核查结果，评价 如下：

4.1 有效性

在 20-45 岁中国女性中评价本品保护效力的Ⅲ期临床试验采用随 机双盲、安慰剂对照的设计，共纳入 3006 例 20-45 岁受试者，疫苗 组和安慰剂组各 1503 例，保护效力随访至第 78 个月。本品有效性的 判定指标为与HPV16 或18 型感染相关的宫颈上皮内瘤变 2 级（CIN2 ） 以上重度病变。按照方案定义的 HPV 16 或 18 型相关的 CIN 2+病例， 在 20-45 岁 PPE 人群随访至第 78 个月时，本品预防 HPV16 或 18 型 相关的 CIN 2+的保护效力为 100% (95%CI: 32.3%, 100%)。但目前中 国人群免疫原性研究数据有限，暂不接受小年龄人群（ 9-19 岁）的 免疫桥接研究结果。

4.2 安全性

本品在中国境内共完成了三项临床试验，共有 3546 例女性受试 者参加试验， 1745 例受试者接种本品， 1801 例受试者接种安慰剂。 本品接种后主要全身不良反应表现为发热、疲劳、肌痛、头痛等， 局部不良反应主要为疼痛、红斑、肿胀。绝大多数为轻度一过性， 可自行缓解。

本品不良事件中肌痛发生率均显著高于安慰剂组。 已有报道在 接种本品后，某些受种者可能会出现不局限于注射部位的剧痛（如 肌肉痛、关节痛和皮肤痛）、麻木、无力感等并且持续较长时间，

但发生机制尚未明确。因此，如果出现此类异常，应采取适当的措 施，进行神经学和免疫学鉴别诊断并提供专业诊疗的医疗机构就诊。

本品保护效力的临床研究中， 妊娠结局出生异常的婴儿试验组 例数高于对照组，应建立上市后接种随访登记系统，收集本品接种 后发生的免疫介导相关性疾病、对妊娠结局的影响（包括新生儿出 生缺陷等）和 HPV 感染相关严重疾病信息等。

建议上市后应继续密切关注本品安全性，并按照要求定期提交 安全性报告。

五、技术审评意见

1.技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品进口用于 20-45 岁成 年女性预防宫颈癌；2 级、3 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3 ）和原 位腺癌； 1 级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1 ）。

2.上市后要求

临床专业方面：（ 1 ）请重新进行 9-19 岁与 20-26 岁人群对比的 规范的免疫桥接临床试验，及时提交临床结果并更新说明书； 同时

考虑对 9-19 岁人群进行长期免疫持久性研究。（ 2 ）本品还应开展如 下相关研究：建立上市后接种随访登记系统， 收集本品接种后发生 的免疫介导相关性疾病、对妊娠结局的影响（包括新生儿出生缺陷 等）和 HPV 感染相关严重疾病信息等；进行持续感染与 CIN2+组织 病理学病变（包括 HPV18 型）的相关性研究；建议进行外生殖器病 变和生殖性疣的保护效力研究。 （3 ）应在上市使用中加强主动的安 全性重点监测，并按相关法规要求及时提交本品定期安全性报告。

以上临床研究请在国家局临床试验登记与信息公示平台登记， 其临床研究和监测结果在再注册时上报国家药品审评机构。

药学专业方面：略

3.上市后风险控制

本品上市后的风险控制措施包括：（ 1 ）建立上市后接种随访登 记系统， 收集本品接种后发生的免疫介导相关性疾病、对妊娠结局 的影响（包括新生儿出生缺陷等）和 HPV 感染相关严重疾病信息等； （2）应在上市使用中加强主动的安全性重点监测，并按相关法规要 求及时提交本品定期安全性报告。

4.提请注册司关注的相关问题（略）