受理号：CXSS0800007
药品名称：水痘减毒活疫苗
药品类型：预防用生物制品
注册分类：
企业名称：上海荣盛生物技术有限公司;上海荣盛生物技术有限公司;
承办日期：2008-05-27
公示日期：2019-01-31
水痘减毒活疫苗
( CXSS0800007) 申请上
市技术审评报告
国家食品药品监督管理总局药品审评中心 2016 年 12 月
批准日期：2016 年 10 月 25 日 批准文号：国药准字 S20160005
水痘减毒活疫苗（CXSS0800007）申请上市 技术审评报告
| 名称 | 地址 | |
| 生产企业 | 上海荣盛生物药业有限公司 | 上海市向阳路 888 号 |
| 通用名 | 水痘减毒活疫苗 |
| 英文名 | Varicella Vaccine，Live |
| 剂型及规格 | 注射剂。规格为 0.5ml/瓶。 |
| 适应症/功能主治 | 用于 12 月龄-12 岁儿童预防水痘。本疫苗接种后，可 刺激机体产生抗水痘-带状疱疹病毒的免疫力。用于预 防水痘。 |
| 用法用量 | 每 1 次人用剂量 0.5ml，含水痘-带状疱疹活病毒应不 低于 3.3 LgPFU，2000PFU/剂，上臂外侧三角肌附着 处皮下注射。 免疫程序和剂量：基础免疫为 1 次，可 基于当地疫情监测需要， 省级及以上卫生主管部门对 12 岁以下人群必要时进行 1 剂加强免疫，每 1 次人用 剂量 0.5ml。 |
| 受理的注册分类 | 预防用生物制品 15 类 |
| 完成的临床试验内容 | 口 Ⅰ期□Ⅱ期口Ⅲ期 其他：无 |
| 临床试验的合规性 | 临床试验批件号：2006L00411 伦理审查批件：口有。无 知情同意书：口有。无 |
| 特殊审批 | 。是口否 |
| 优先审评 | 。是口否 |
（略）
本品于 2006 年获得临床试验批件，完成临床试验依据现行法规 按预防用生物制品 15 类申报生产。
国家食品药品监督管理总局 (以下称总局)受理日期：2008 年 2 月 27 日。
国家食品药品监督管理总局药审中心（以下称药审中心或中 心）承办日期：2008 年 5 月 27 日。
2016年8月3 日，在收到临床试验数据核查后，中心召开主审合 议会，审评结论为“批准生产，已完成现场检查”。
召开会议情况：
| 序号 | 会议名称 | 会议时间 |
| 1 | 专项讨论会 | 2015 年 8 月 10 日 |
| 2 | 临床试验数据核查后主审合议会 | 2016 年 7 月 27 日 |
| 3 | 临床试验数据核查后沟通交流会及会后主审 合议会 | 2016 年 8 月 3 日 |
（无）
本品于 2006 年 5 月获得 SFDA 临床研究批件（批件号：
2006L00411，原受理号 CXSL0500019），现完成临床试验，提供了 上海市食品药品监督管理局（简称上海市局）2008 年的“药品研制 情况核查报告（临床试验后） ”，结论为“该品种研制、生产情况 与条件符合有关规定，研究过程中原始记录与申报资料一致”；提 供了广西食品药品监督管理局（简称广西区局）对临床试验现场的 核查报告，结论为“通过 ”。
目前国际上水痘减毒活疫苗唯一的生产毒株为 OKa 株，在国外 上市多年， 已收载 WHO 规程；目前史克必成、法国巴斯德、上海生 研所、长春生研所先后采用此毒株进行水痘疫苗的生产并在国内使 用，采用的细胞基质分别是 MRC－ 5 和 2BS。
本品于 2006 年 5 月获得 SFDA 临 床研 究 批 件（批 件 号 2006L00411，原受理号 CXSL0500019），批件中无遗留问题。本品 毒株和细胞基质同已上市产品，规格、用法用量不变，现完成临床 试验按注册分类 15 申报生产。
用于 12 月龄-12 岁的健康水痘易感者用于预防水痘。依据国内 外流行病学资料和临床研究文献，本品可基于当地疫情监测需要， 省级及以上卫生主管部门对 12 岁以下人群必要时进行 1 剂加强免
疫。
（略）
（略）
申报人提供了本品的Ⅰ和Ⅲ期临床试验总结报告。临床研究负 责单位为广西壮族自治区疾病预防控制中心，研究时间是2006年9 月～2007年4月， 申报人提供了广西壮族自治区疾病预防控制中心伦 理委员会的审批件（ IRB00001594，FWA00001359）、受试者知情同 意书样稿。研究现场为广西龙胜县。临床试验的统计学分析由广西 CDC完成。
研究目的与设计
Ⅰ期临床按成人、儿童、幼儿的顺序每组接种20人观察不良反 应， 30天内未出现严重不良事件和相关疾病，也未观察到疫苗接种 者的密切接触者出现疫苗相关疾病即进入Ⅲ期。Ⅲ期临床试验采用 扩大人群随机、对照、盲法，按两个年龄组（ 1 ～ 5岁和6 ～ 12岁各 300人，其中试验疫苗组接种400人，对照疫苗组200人， 总人数600 人。） 分别以随机方式接种1针试验疫苗或对照疫苗。采集受试者免 前及免后4～6周双份血样，分离血清，评价免疫原性，免疫原性有 效采血人数不低于85 ％；观察接种后30min、及6、24、48、 72小
时 、4 ～10天的局部和全身不良反应， 以主动随访和受试者自动报 告方式收集30天内不良事件，进行安全性观察。
Ⅰ期临床和Ⅲ期临床试验免疫程序和不良反应观察相同。
研究假设： 受试者免疫后抗体阳转率和4倍以上增长率应不低于 90%。
研究终点： 以免后4 ～ 6周抗体阳性率和抗体水平检测结果为免疫 原性评价终点。以接种后30天内的全身和局部不良反应及不良事件 作为安全性评价的终点。
评价指标和标准： 免疫原性
评价指标：免后血清水痘抗体阳转率、抗体4倍增长率、抗体几 何平均滴度和分布。
评价标准：采用膜抗原荧光抗体法（FAMA法）检测水痘抗体滴 度。血清起始稀释度为1:4。免前抗体＜1:4为易感人群，≥1:4为非 易感人群。对易感人群按免后抗体≥ 1：4计算阳转率，对非易感人 群免后抗体阳转为4倍增长， 阳转和4倍以上增长数之和为总阳性 率。
安全性
按局发布《预防用疫苗临床试验不良反应分级标准指导原则》 进行不良反应观察。
统计分析： 分析两个年龄段受试者接种疫苗后的血清抗体阳转 率；统计几何平均抗体滴度，计算双侧95％的可信区间；组间抗体 阳转率比较用X2检验；组间抗体GMT比较用t检验。
Ⅰ期临床：共观察60人，分三阶段进行，不设对照组。
共观察到24人发生临床不良反应，其中发热反应12人，全身其 他反应4人，局部反应8人。观察期间无重度和严重反应发生。未收 集到周围人群水痘样皮疹病例。
Ⅲ期临床试验
共招募1～12岁受试者702名，符合入选条件600人。试验疫苗和 对照疫苗数量按方案规定的2：1随机分配400名受试者进入试验疫苗 组，200名进入对照疫苗组。本试验每个受试者仅接种1针次疫苗， 所有受试者均完成安全性观察，未出现受试者脱落和偏离方案。
免疫原性分析
1）易感者免疫后抗体阳转率和抗体水平
试验疫苗及对照疫苗免后水痘易感者抗体阳转率分别为100.0% 和98.73％，血清抗体GMT分别为1:48.6和1:39.0。经统计学处理，两 组间血清抗体阳转率无显著性差异；但抗体GMT具有显著性差异， 试验组显著高于对照组。
2）非易感者免后抗体4倍增长率和抗体水平
试验疫苗及对照疫苗免后水痘非易感者血清抗体4倍增长率分别 为89.33％和77.42％，抗体GMT分别为1:139.01和1:153.07。经统计 分析，试验疫苗组与对照疫苗组间的抗体阳转率及抗体 GMT均无统
计学差异。
接种本品和对照疫苗的所有受试者、易感受试者两组阳转率和 GMT比较，其阳转率和GMT及95％CI在预先设定的可接受范围内 （免后抗体阳转率和4倍以上增长率应不低于90%），审评认可两组 免疫原性相当。但非易感者的阳转率偏低，未达到预定范围，鉴于 与对照疫苗比较，略好于对照疫苗，建议上市后进行扩大人群规模 的免疫原性临床研究。
400 名接种试验疫苗和 200 名接种对照疫苗的受试者接种后 10 天内进行征集性不良事件的收集，在 30 天内进行非征集不良事件收 集。
试验组和对照组总不良反应率为 30.50％和 35.0％，中度以上反 应率 7.50％和 11.50％。试验组和对照组局部反应率为 2.25%和
1.50％；试验组全身反应率 28.00％，中度以上反应率 7.50％；对照 组全身反应率 33.5％， 中度以上反应率 11.00％。两组间总反应率、 局部和全身反应率比较均无统计学差异。
（1）局部反应发生情况
共观察到 13 例局部不良反应，其中试验疫苗组 10 例，反应率 为 2.5％（ 10/400），对照疫苗组 3 例，反应率为 1.5％（ 3/200）。
主要症状为接种部位疼痛、瘙痒、发红和肿胀，除 1 例3 级瘙痒和 1 例局部 2 级发红外，未观察到其它局部反应。经统计学处理， 两组 间局部反应率无统计学差异，且不同症状比较也无差异。
（2）全身反应
发热反应：共观察到 134 名受试者发生发热反应，其中有 28 名 受试者同时伴随头痛、乏力、腹泻、恶心呕吐、咳嗽等其它全身反 应症状。
试验疫苗组 400 名受试者中有 84 人发生发热反应，发热反应 率为 21％，其中轻度反应 57 人，反应率 14.25％，中度反应 24 人， 反应率 6.0％，重度反应 3 人，反应率 0.75％。3 名重度发热反应者 分别与疫苗接种后的第 2 、4 、6 天发生，发热温度分别为 39.1℃、 39.6℃和 39.8℃,热程分别为 1-3 天恢复正常，其中 2 人使用过退热 药物。84 名发热反应者中有 18 人伴随其它全身反应症状。
对照疫苗组 200 名受试者中有 50 人发生发热反应，发热反应 率为 25％，其中轻度反应 29 人，反应率 14.50％，中度反应 21 人， 反应率 10.5％，未观察到重度及其以上的发热反应。50 名发热反应 者中有 10 人伴随其它全身反应症状。
试验组和对照组的发热总反应率和中度以上反应率经比较均无 统计学差异。
其他全身反应情况：共观察到 45 名受试者发生其它全身反应，其 中试验组 28 人，对照组 17 人。其症状为：头痛、乏力、嗜睡、烦 躁、食欲不振、呕吐、腹泻、皮疹、肌肉痛和咳嗽等。
试验组其他全身反应率为 7.00 ％（ 28/400 ）， 中度反应率为 0.75％（3/400）；对照组其他全身反应率为 8.5％（ 17/200）， 中度 反应率为 0.50％（ 1/200）。两组均未观察到重度及其以上的其他全 身反应。经统计处理，两组其它全身反应及其中度反应均无统计学 意义。
受试者发生全身反应症状各异， 有并发多种症状或单一症状 者， 以腹泻、咳嗽所占比例较高，试验组和对照组比较无统计学显 著差异。
重度及其以上不良反应和研究者认为必要的事件分析：
重度以上不良反应：试验组有 3 例重度发热，属 3 级不良反 应，经对症治疗恢复；对照组无重度以上不良反应。
皮疹：研究中发现 4 例皮疹病例，其中试验组 3 例，对照组 1 例，均为散在性丘疹， 多发生于 0～3 天，严重程度 1 级，均未使用 治疗药物。
本品试验组有 3 例重度发热，属 3 级不良反应，对照组无重度 以上不良反应；发现 4 例皮疹病例，其中试验组 3 例，对照组 1
例。本品的重度以上不良反应和皮疹高于对照组，上市后建议申请 人建立不良反应监测系统加强安全性监测，按 CFDA 要求及时分析总 结并定期报告。
本品说明书基本参照已上市同疫苗（阳性对照疫苗）的说明书 修订。
本品注册Ⅲ期临床试验设计采用随机、对照， 盲法，并按年龄 进行了分层研究，其安全性观察指标和免疫原性判断指标基本可 行。
临床试验结果初步提示本品免疫原性不低于对照疫苗，安全性 方面与对照疫苗相当。根据本品目前提供的临床试验结果，其接种 人群应定为1～ 12岁的健康水痘易感者，因为目前已上市疫苗显示13 岁以上人群接种2剂，本品尚未进行临床试验。建议上市后继续进行
扩大人群规模的规范性临床研究。
免疫原性结果显示，接种本品和对照疫苗的所有受试者以及易 感受试者两组阳转率和 GMT 比较，其阳转率和 GMT 及 95％CI 在 预先设定的可接受范围内（免后抗体阳转率和 4 倍以上增长率应不 低于 90%），审评认可两组免疫原性相当。但在非易感者，虽然本 品与对照疫苗比较，阳转率略好于对照疫苗，但两组阳转率均偏 低，未达到预定范围，且本品的重度以上不良反应和皮疹高于对照 组， 因此建议上市后进行扩大人群规模的规范性临床研究，建立不 良反应监测系统加强安全性监测，按 CFDA 要求及时分析总结并定 期报告。。
检查组于 2014 年 12 月和 2015 年 4 月分两个阶段对该品种进行 了注册生产现场检查和药品 GMP 认证合并检查。
2015 年 7 月 15 日，收到总局审核查验中心对本品注册生产现 场的现场检查报告，结论为“通过”。检查结果表明，该品种生产 批量与设定的 2.2-2.5 万瓶/批相符合，工艺验证数据能够支持该品 种批量生产过程，本品生产设施设备能满足本次生产现场检查申报 规模批量的生产要求。无菌保证水平基本符合要求。该品种现行生 产工艺和内控质量标准与《药品生产现场检查告知书》所附工艺和 制造检定规程基本一致，未发现真实性问题。
本品第一次生产现场检查中检院抽样检验样品（批号为保密内 容、保密内容、保密内容）检验合格。
本品第二次生产现场检查抽样样品（批号为保密内容，保密内 容，保密内容，冻干粉针剂，规格：0.5ml/瓶，保密内容），按照 审定标准进行检验，结果符合规定。
总局审核查验中心于 2016 年 4 月 16 日-19 日组织核查组对本 品进行现场核查，药审中心于 2016 年 8 月 3 日召开本品临床试验数 据核查后沟通会及会后主审合议会。临床研究机构负责人对 10-30 天不良事件的收集方式、与临床试验方案/临床报告结果的一致性进 行说明，并补充提供了部分原始记录。经会议讨论一致认为，本品 10-30 天不良事件的收集方式与提交注册的临床试验方案/临床报告 结果中描述一致；补充提交的原始记录仍可反映出本品临床试验确 实存在临床试验数据核查报告中反映的研究数据不可溯源问题，但 包括临床现场核查检查组人员在内的参会人员一致认为，本品临床 试验真实性不存在问题，整体临床试验研究质量基本可控。
经生产现场检查， 本品在工艺验证、疫苗批号的一致性、工艺 变更以及临床试验现场的不良事件记录等方面尚存在不规范的问 题，针对这些问题，中心召开了多次专项讨论会、专业会和主审合 议会，包括现场核查检查组人员在内的参会人员最后认为，认可其 工艺，并重新修订了制检规程，增加相关内容，但是需提供相关验 证资料。此外，需在批件中要求申请人进行细胞工厂工艺的研究， 扩大原液的批量，再注册时提供相关研究资料。 本品临床试验真实
性不存在问题，整体临床试验研究质量基本可控。
药学方面，本品生产现场检查及中检院复核检定结果均为通过 结论，申请人在临床试验期间未改进生产工艺;质量标准基本可行， 制检规程比较规范全面。建议今后进行去除抗生素的研究。药学研 究及生产现场检查结果支持本品注册生产。申请人于 2008 年申请变 更生产企业名称（CXSS80500007）， 由上海荣盛生物技术有限公司 变更为上海荣盛生物药业有限公司， 审评同意。
经临床方面对核查问题进行专业评价，并经主审合议会讨论及 沟通会沟通，认为临床试验数据核查发现的不规范问题不直接影响 本品有效性和安全性评价，对于本品存在的重度不良反应例数高于 对照组、上市产品质量与临床试验样品质量一致性不明确等问题， 可通过严格“有条件批准”的方式予以控制相关风险。原审评结论 维持不变。建议批准本品生产注册。
综上，本品安全、有效、质量可控等方面已达到上市许可要 求。
经过风险获益评估， 支持本品用于 12 月龄-12 岁儿童预防水 痘。本疫苗接种后， 可刺激机体产生抗水痘-带状疱疹病毒的免疫 力。
上市后需继续完成以下研究：
1、本品上市后请进行扩大人群规模的规范性临床研究。建立不 良反应监测系统加强安全性监测，按 CFDA 要求及时分析总结并定期 报告。
2、请采用目前生产规模和工艺生产的产品，按现行法规和相关 指导原则制定 1～ 12 岁人群的临床研究方案；明确研究假设和选择 合理的对照疫苗；保证入选足够的易感人群并进行合理的年龄段分 层；应进行试验疫苗和对照疫苗的病毒回滴检测，保证两者的可比 性；同时注意收集水痘样病例并进行病原学诊断。此临床研究结果 须在 3 年内完成并及时上报国家药品审评机构。同时参照同类产品 要求建议本品进行免疫持久性研究。
3、4、5 为药学研究内容，略。
建立不良反应监测系统加强安全性监测，按 CFDA 要求及时分析 总结并定期报告。
（略）