mRNA-4157 (V940)与KEYTRUDA联合使用可将复发或死亡风险降低49%

在2b期研究的中位计划随访34.9个月时，在这些患者中，与单独使用KEYTRUDA相比，mRNA-4157 (V940)与KEYTRUDA联合使用可将复发或死亡风险降低49%，将远处转移或死亡风险降低62%

mRNA-4157 (V940)联合KEYTRUDA的2.5年无复发生存率为74.8%，相比之下，单独使用KEYTRUDA的2.5年无复发生存率为55.6%，在探索性亚组中都观察到了这种益处

除了对肾细胞癌和尿路上皮癌患者的2期研究和对皮肤鳞状细胞癌的2/3期研究之外，这些公司还启动了对高危黑色素瘤和非小细胞肺癌患者的3期研究

马萨诸塞州剑桥市和新泽西州拉威市/access wire/2024年6月3日/Moderna，Inc .(纳斯达克:MRNA)和默克(纽约证券交易所:MRK)，在美国和加拿大以外被称为MSD，今天宣布了2b期随机KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究的计划分析结果的首次展示，该研究是一项评估mRNA-4157 (V940)的临床试验，这是一种研究性个体化新抗原疗法(INT)，结合默克的抗PD-1疗法KEYTRUDA，用于以下切除的高危黑素瘤(III/IV期)患者中位随访时间约为三年(34.9个月)，联合使用mRNA-4157 (V940)和KEYTRUDA的辅助治疗继续证明了无复发生存率(RFS)(该研究的主要终点)有临床意义和持久的改善，将复发或死亡的风险降低了49% (HR [95% CI]，0.510[0.288-0.906]；双面名义p值0.019)与单独KEYTRUDA相比。与单独使用KEYTRUDA相比，mRNA-4157 (V940)与KEYTRUDA联合使用也继续证明了无远处转移生存率(DMFS)的有意义改善，这是该研究的一个关键次要终点，将发生远处转移或死亡的风险降低了62% (HR [95% CI]，0.384 [0.172-0.858]，双侧名义p值0.015)。

这些数据今天在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的快速口头摘要会议上发表(摘要#LBA9512)。通过一年额外的计划随访，这些数据建立在早期分析的基础上主要的和钥匙次要终点在2023年发表。mRNA-4157 (V940)联合KEYTRUDA的2.5年无复发生存率为74.8%，相比之下，单独使用KEYTRUDA的2.5年无复发生存率为55.6%，这种益处在所有探索性亚组中都观察到。

“我们对KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究的最新结果感到鼓舞。这些数据强调了mRNA-4157（v 940）作为辅助治疗与KEYTRUDA联合用于切除高危黑色素瘤患者的RFS和DMFS的持续获益。重要的是，在各种患者探索性亚组中都观察到了这种益处，这反映了mRNA-4157（v 940）对广泛的这些患者的潜力，”Moderna高级副总裁兼开发、治疗和肿瘤学负责人Kyle Holen医学博士说。“这些发现加强了我们与默克合作推进这一创新治疗的承诺，我们致力于利用mRNA技术来潜在地改变癌症治疗并改善患者的疗效。”

“在KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究中观察到的约三年无复发生存率和无远处转移生存率的持续改善进一步证明了mRNA-4157（v 940）与KEYTRUDA联合治疗对切除高危黑色素瘤患者的潜在帮助，”默克研究实验室高级副总裁兼肿瘤学全球临床开发负责人Marjorie Green博士说。“随着我们继续推进广泛的临床开发计划，与Moderna一起评估这种新方法，我们期待在将突破性科学转化为可能对患者生活产生重大影响的药物的传统基础上更进一步。”

其他疗效和亚组数据

2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201研究的探索性亚组分析数据显示，与单独使用KEYTRUDA相比，无论肿瘤突变负荷（TMB）或程序性死亡配体1（PD-L1）状态如何，mRNA-4157（v 940）联合KEYTRUDA均可改善RFS。

与单独使用KEYTRUDA相比，mRNA-4157（v 940）联合KEYTRUDA的RFS获益在TMB高中（HR【95% CI】，0.564【0.253-1.258】）、TMB非高中（0.571【0.245-1.331】）、PD-L1阳性（0.471【0.226-0。979】）、PD-L1阴性（0。147【0。0331】652由于样本量小，ctDNA阳性HR不可估计。单个人类白细胞抗原（HLA）等位基因与mRNA-4157（v 940）与KEYTRUDA联合用药的RFS之间没有显著相关性。

与单用KEYTRUDA相比，总生存期（OS）的探索性终点有利于mRNA-4157（v 940）联合KEYTRUDA，2.5年OS率分别为96.0%和90.2%（HR【95% CI】，0.425【0.114-1.584】）。

在KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201中，mRNA-4157（v 940）与KEYTRUDA联用的安全性与主要分析保持一致。mRNA-4157（v 940）与KEYTRUDA联用最常见的不良事件是疲劳（60.6%）、注射部位疼痛（56.7%）和寒战（49.0%）。归因于mRNA-4157（v 940）的大多数不良事件为1-2级，疲劳是最常见的3级事件，没有4-5级事件。接受联合治疗的患者中有37.5%发生了免疫相关不良事件，接受单独KEYTRUDA治疗的患者中有36%发生了免疫相关不良事件。

正在进行的临床开发项目

默克和Moderna已经启动了3期随机临床试验，评估mRNA-4157（v 940）联合KEYTRUDA作为切除的高危（IIB-IV期）黑色素瘤患者的辅助治疗（INTerpath-001，NCT05933577）和非小细胞肺癌（INTerpath-002，NCT06077760).两项试验都在积极报名。

2024年，默克和Moderna还启动了一项由两部分组成的2/3期随机临床试验，评估mRNA-4157（v 940）与KEYTRUDA联合用于可切除局部晚期II-IV期（M0）皮肤鳞状细胞癌患者的新辅助和辅助治疗（INTerpath-007，NCT06295809），这是一项2期随机临床试验，旨在评估mRNA-4157（v 940）与KEYTRUDA联合用于中高风险、高风险或M1无疾病证据的肾细胞癌患者的辅助治疗（INTerpath-004，NCT06307431），以及一项评估mRNA-4157（v 940）联合KEYTRUDA作为高危肌层浸润性尿路上皮癌根治术后患者辅助治疗的2期随机临床试验（INTerpath-005，NCT06305767).

关于mRNA-4157（v 940）

mRNA-4157（v 940）是一种新型的基于研究性信使RNA（mRNA）的个体化新抗原疗法（INT），由编码多达34种新抗原的合成mRNA组成，根据患者肿瘤DNA序列的独特突变特征设计和生产。在给药到体内后，通过算法衍生和RNA编码的新抗原序列被内源性翻译并经历天然细胞抗原加工和呈递，这是适应性免疫的关键步骤。

个体化新抗原疗法旨在根据患者肿瘤的独特突变特征产生特异性T细胞反应，从而培养和激活抗肿瘤免疫反应。KEYTRUDA是一种免疫疗法，通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。和以前一样宣布的从评估高危III/IV期黑色素瘤患者的2b期KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201试验来看，联合使用mRNA-4157（v 940）和KEYTRUDA可能比单独使用KEYTRUDA带来有意义的益处。

关于主题演讲-942/mRNA-4157-P201（NCT03897881)

KEYNOTE-942是一项正在进行的随机、开放标签2b期试验，招募了157名高危III/IV期黑色素瘤患者。在完成手术切除后，患者以2:1（按阶段分层）的比例接受mRNA-4157（v 940）（每三周1 mg，共九剂）和KEYTRUDA（每三周200 mg，最多18个周期【持续约一年】）治疗，与单独使用KEYTRUDA治疗约一年，直至疾病复发或出现不可接受的毒性。主要终点是RFS，定义为从第一剂KEYTRUDA到意向治疗人群中首次复发（局部、区域或远处转移）、新的原发性黑色素瘤或任何原因死亡的时间。次要终点包括无远处转移生存期和安全性，探索性终点包括研究组间基线肿瘤样本中TMB表达的分布及其与主要RFS终点的相关性。KEYNOTE-942试验正在进行中，以收集更多的转化数据，目前正在招募另外100名患者。

该试验的主要合格标准包括:可切除的皮肤黑色素瘤转移至淋巴结且复发风险高的患者，在接受第一剂KEYTRUDA前13周内完全切除的患者，患者在研究开始时（手术后）无疾病，无局部区域复发或远处转移且无脑转移的临床证据，患者有适合测序的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤样本，东部合作肿瘤组（ECOG）表现状态0或1，以及筛选时报告的器官和骨髓功能正常的患者。

关于黑色素瘤

黑色素瘤是皮肤癌中最严重的一种，其特征是产生色素的细胞不受控制地生长。过去几十年来，黑色素瘤的发病率一直在上升，2022年全球确诊的新病例超过33万例。在美国，皮肤癌是最常见的癌症类型之一，黑色素瘤占皮肤癌死亡人数的很大一部分。据估计，2024年美国将有超过10万例新确诊的黑色素瘤病例，超过8000人因该疾病死亡。

关于KEYTRUDA^®注射用（彭布罗利珠单抗）100毫克

KEYTRUDA是一种抗程序性死亡受体-1（PD-1）疗法，通过提高人体免疫系统帮助检测和对抗肿瘤细胞的能力来发挥作用。KEYTRUDA是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活T淋巴细胞，这可能会影响肿瘤细胞和健康细胞。

默克拥有业内最大的免疫肿瘤临床研究项目。目前有超过1，600项试验在各种癌症和治疗环境中研究KEYTRUDA。KEYTRUDA临床项目旨在了解KEYTRUDA在癌症中的作用以及预测患者从KEYTRUDA治疗中获益的可能性的因素，包括探索几种不同的生物标志物。

选定的KEYTRUDA^®在美国的适应症

黑素瘤

KEYTRUDA适用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。

KEYTRUDA适用于成人和儿童（12岁及以上）IIB、IIC或III期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

请参阅所选重要安全信息后的美国KEYTRUDA适应症。

KEYTRUDA的精选重要安全信息

严重和致命的免疫介导的不良反应

KEYTRUDA是一种单克隆抗体，属于一类药物，可与程序性死亡受体1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）结合，阻断PD-1/PD-L1通路，从而解除对免疫反应的抑制，有可能打破外周耐受性并诱导免疫介导的不良反应。免疫介导的不良反应可能是严重的或致命的，可发生在任何器官系统或组织中，可同时影响一个以上的身体系统，并可在开始治疗后或停止治疗后的任何时间发生。此处列出的重要免疫介导不良反应可能不包括所有可能的严重和致命免疫介导不良反应。

密切监测患者的症状和体征，这些症状和体征可能是潜在免疫介导的不良反应的临床表现。早期识别和管理对于确保抗PD-1/PD-L1治疗的安全使用至关重要。在基线和治疗期间定期评估肝酶、肌酐和甲状腺功能。对于接受KEYTRUDA新辅助治疗的三阴性乳腺癌患者，在术前根据临床指征监测基线血皮质醇水平。在怀疑免疫介导的不良反应的情况下，启动适当的检查以排除替代病因，包括感染。立即开始医疗管理，包括适当的专科咨询。

根据免疫介导的不良反应的严重程度，暂停或永久停用KEYTRUDA。一般而言，如果KEYTRUDA需要中断或停药，则给予全身皮质类固醇治疗（1至2mg/kg/天泼尼松或等效药物），直到改善至1级或更低。在改善到1级或更低时，开始皮质类固醇减量并持续减量至少1个月。对于皮质类固醇治疗无法控制不良反应的患者，可考虑使用其他全身性免疫抑制剂。

免疫介导的肺炎

KEYTRUDA可导致免疫介导的肺炎。既往接受过胸部放疗的患者发病率更高。接受KEYTRUDA治疗的患者中有3.4%（94/2799）发生了免疫介导的肺炎，包括致命反应（0.1%）、4级反应（0.3%）、3级反应（0.9%）和2级反应（1.3%）。67%（63/94）的患者需要全身使用皮质类固醇。肺炎导致1.3%（36例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.9%（26例）的患者停用KEYTRUDA。所有在症状改善后暂停使用KEYTRUDA的患者；其中23%复发。94名患者中有59%的肺炎得到缓解。

接受KEYTRUDA单药治疗的cHL成人患者中有8%（31/389）发生肺炎，其中2.3%的患者为3-4级。患者接受高剂量皮质类固醇的中位持续时间为10天（范围:2天至53个月）。既往接受过胸部放疗和未接受过胸部放疗的患者的肺炎发生率相似。肺炎导致5.4%（21例）患者停用KEYTRUDA。在发生肺炎的患者中，42%中断KEYTRUDA治疗，68%停用KEYTRUDA治疗，77%痊愈。

接受KEYTRUDA单药辅助治疗非小细胞肺癌的成年非小细胞肺癌患者中有7%（41/580）发生肺炎，包括致命性（0.2%）、4级（0.3%）和3级（1%）不良反应。患者接受高剂量皮质类固醇治疗的中位持续时间为10天（范围:1天至2.3个月）。肺炎导致26例（4.5%）患者停用KEYTRUDA。在发生肺炎的患者中，54%中断KEYTRUDA治疗，63%停用KEYTRUDA治疗，71%痊愈。

免疫介导的结肠炎

KEYTRUDA可导致免疫介导的结肠炎，可能表现为腹泻。皮质类固醇难治性免疫介导性结肠炎患者中有巨细胞病毒感染/再激活的报道。对于皮质类固醇难治性结肠炎，考虑重复进行感染性检查以排除其他病因。接受KEYTRUDA治疗的患者中有1.7%（48/2799）发生了免疫介导的结肠炎，包括4级（《0.1%）、3级（1.1%）和2级（0.4%）反应。69%（33/48）的患者需要全身使用皮质类固醇；4.2%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。结肠炎导致0.5%（15例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.5%（13例）的患者停用KEYTRUDA。所有在症状改善后暂停使用KEYTRUDA的患者；其中23%复发。48名患者中85%的结肠炎得到缓解。

肝毒性和免疫介导性肝炎

KEYTRUDA作为单一代理人

KEYTRUDA可导致免疫介导的肝炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.7%（19/2799）发生了免疫介导的肝炎，包括4级（《0.1%）、3级（0.4%）和2级（0.1%）反应。68%（13/19）的患者需要全身使用皮质类固醇；11%的患者需要额外的免疫抑制剂治疗。肝炎导致0.2%（6例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（9例）的患者停用KEYTRUDA。所有在症状改善后暂停使用KEYTRUDA的患者；其中无一例复发。19名患者中79%的人肝炎消退。

KEYTRUDA和阿西替尼

KEYTRUDA与阿西替尼合用可导致肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期监测肝酶。与单剂给药相比，考虑更频繁地进行监测。对于升高的肝酶，中断KEYTRUDA和阿西替尼，并根据需要考虑给予皮质类固醇。与单独使用KEYTRUDA相比，联合使用KEYTRUDA和阿西替尼时，3级和4级丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（20%）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（13%）的频率更高。59%的ALT升高患者接受了全身皮质类固醇治疗。在ALT ≥正常上限（ULN）3倍的患者中（2-4级，n=116），94%的患者ALT达到0-1级。在92名接受KEYTRUDA（n = 3）或阿西替尼（n=34）单药治疗或两种药物联合治疗（n=55）的患者中，1名接受KEYTRUDA治疗的患者、16名接受阿西替尼治疗的患者和24名接受两种药物治疗的患者出现ALT ≥3倍ULN的复发。ALT ≥3 ULN复发的所有患者随后均从该事件中康复。

免疫介导的内分泌疾病

肾上腺机能不全

KEYTRUDA可导致原发性或继发性肾上腺功能不全。对于2级或更高级别，开始对症治疗，包括根据临床指征进行激素替代。根据严重程度扣留KEYTRUDA。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.8%（22/2799）出现肾上腺功能不全，包括4级（《0.1%）、3级（0.3%）和2级（0.3%）反应。77%（17/22）的患者需要全身使用皮质类固醇；在这些患者中，大多数仍在全身使用皮质类固醇。肾上腺功能不全导致《0.1%（1）的患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（8）的患者停用KEYTRUDA。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗。

下垂体炎

KEYTRUDA可引起免疫介导的垂体炎。垂体炎可出现与肿块效应相关的急性症状，如头痛、畏光或视野缺损。垂体炎会导致垂体功能减退。根据指示开始激素替代。根据严重程度扣留或永久停用KEYTRUDA。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.6%（17/2799）发生垂体炎，包括4级（《0.1%）、3级（0.3%）和2级（0.2%）反应。94%（16/17）的患者需要全身使用皮质类固醇；在这些患者中，大多数仍在全身使用皮质类固醇。垂体炎导致0.1%（4例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（7例）的患者停用KEYTRUDA。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗。

甲状腺疾病

KEYTRUDA可导致免疫介导的甲状腺疾病。甲状腺炎可伴有或不伴有内分泌疾病。甲状腺功能亢进可导致甲状腺功能减退。根据临床指征，开始甲状腺功能减退的激素替代治疗或开始甲状腺功能亢进的药物治疗。根据严重程度扣留或永久停用KEYTRUDA。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.6%（16/2799）发生甲状腺炎，包括2级（0.3%）。没有人停药，但KEYTRUDA在《0.1%（1）的患者中被停用。

接受KEYTRUDA治疗的患者中有3.4%（96/2799）发生甲状腺功能亢进，包括3级（0.1%）和2级（0.8%）。这导致《0.1%（2例）的患者永久停用KEYTRUDA，0.3%（7例）的患者停用KEYTRUDA。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗。接受KEYTRUDA治疗的患者中有8%（237/2799）发生甲状腺功能减退，包括3级（0.1%）和2级（6.2%）。它导致《0.1%（1）的患者永久停用KEYTRUDA，0.5%（14）的患者停用KEYTRUDA。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗。大多数甲状腺功能减退患者需要长期甲状腺激素替代治疗。在1185例HNSCC患者中，新发或恶化的甲状腺功能减退症的发生率较高，16%的患者接受KEYTRUDA单药或与铂和FU联合治疗，包括3级（0.3%）甲状腺功能减退症。在389例接受KEYTRUDA单药治疗的cHL成人患者（17%）中，新发或恶化的甲减发生率较高，包括1级甲减（6.2%）和2级甲减（10.8%）。在580例切除非小细胞肺癌的患者中，新发或恶化的甲亢发生率较高，11%的患者接受KEYTRUDA单药辅助治疗，包括3级甲亢（0.2%）。在580例切除非小细胞肺癌的患者中，新发或恶化的甲状腺功能减退症的发生率较高，在接受KEYTRUDA单药辅助治疗的患者中发生率为22%（KEYNOTE-091），包括3级（0.3%）甲状腺功能减退症。

1型糖尿病（DM），可出现糖尿病酮症酸中毒

监测患者高血糖或其他糖尿病体征和症状。根据临床指征开始胰岛素治疗。根据严重程度扣留KEYTRUDA。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.2%（6/2799）发生1型糖尿病。它导致《0.1%（1）的患者永久停药，《0.1%（1）的患者停用KEYTRUDA。所有被暂停的患者在症状改善后重新开始KEYTRUDA治疗。

免疫介导性肾炎伴肾功能障碍

KEYTRUDA可引起免疫介导性肾炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.3%（9/2799）发生免疫介导性肾炎，包括4级（《0.1%）、3级（0.1%）和2级（0.1%）反应。89%（8/9）的患者需要全身使用皮质类固醇。肾炎导致0.1%（3）的患者永久停用KEYTRUDA，0.1%（3）的患者停用KEYTRUDA。所有在症状改善后暂停使用KEYTRUDA的患者；其中无一例复发。9名患者中有56%的肾炎得到缓解。

免疫介导的皮肤不良反应

KEYTRUDA可引起免疫介导的皮疹或皮炎。抗PD-1/PD-L1治疗出现了剥脱性皮炎，包括史蒂文斯-约翰逊综合征、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹以及中毒性表皮坏死松解症。局部润肤剂和/或局部皮质类固醇可能足以治疗轻度至中度非落叶性皮疹。根据严重程度扣留或永久停用KEYTRUDA。接受KEYTRUDA治疗的患者中有1.4%（38/2799）发生了免疫介导的皮肤不良反应，包括3级（1%）和2级（0.1%）反应。40%（15/38）的患者需要全身使用皮质类固醇。这些反应导致0.1%（2）的患者永久停药，0.6%（16）的患者停用KEYTRUDA。所有在症状改善后暂停使用KEYTRUDA的患者；其中6%复发。38名患者中79%的反应得到缓解。

其他免疫介导的不良反应

在接受KEYTRUDA治疗或使用其他抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，以下具有临床意义的免疫介导不良反应的发生率小于1%（除非另有说明）。其中一些不良反应已有严重或致命病例报告。心脏/血管:心肌炎、心包炎、血管炎；神经系统:脑膜炎、脑炎、脊髓炎和脱髓鞘、肌无力综合征/重症肌无力（包括恶化）、格林-巴利综合征、神经麻痹、自身免疫性神经病；视觉:可能出现葡萄膜炎、虹膜炎和其他眼部炎症毒性。有些病例可能与视网膜脱离有关。可能出现各种程度的视力障碍，包括失明。如果葡萄膜炎合并其他免疫介导的不良反应，请考虑Vogt-小柳-原田样综合征，因为这可能需要全身类固醇治疗以降低永久性视力丧失的风险；胃肠:胰腺炎，包括血清淀粉酶和脂肪酶水平升高、胃炎、十二指肠炎；肌肉骨骼和结缔组织:肌炎/多发性肌炎、横纹肌溶解症（及相关后遗症，包括肾衰竭）、关节炎（1.5%）、风湿性多肌痛；内分泌:甲状旁腺功能减退；血液/免疫:溶血性贫血、再生障碍性贫血、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、全身炎症反应综合征、组织细胞坏死性淋巴结炎（菊池淋巴结炎）、结节病、免疫性血小板减少性紫癜、实体器官移植排斥、其他移植（包括角膜移植）排斥。

输液相关反应

KEYTRUDA可导致严重或危及生命的输液相关反应，包括超敏反应和过敏反应，在2799名接受KEYTRUDA治疗的患者中有0.2%的患者报告了这些反应。监测输液相关反应的体征和症状。中断或减缓1级或2级反应的输注速度。对于3级或4级反应，停止输注并永久停用KEYTRUDA。

异基因造血干细胞移植的并发症（HSCT）

在抗PD-1/PD-L1治疗前后接受同种异体HSCT治疗的患者可能会出现致命和其他严重并发症。移植相关并发症包括超急性移植物抗宿主病（GVHD）、急性和慢性GVHD、降低强度处理后的肝小静脉闭塞性疾病和类固醇需求性发热综合征（没有确定的感染原因）。尽管在抗PD-1/PD-L1治疗和异体HSCT之间进行了干预治疗，这些并发症仍可能发生。密切跟踪患者，寻找这些并发症的证据并及时干预。考虑异基因HSCT前后使用抗PD-1/PD-L1治疗的利弊。

多发性骨髓瘤患者死亡率增加

在多发性骨髓瘤患者的试验中，沙利度胺类似物加地塞米松中加入KEYTRUDA导致死亡率增加。在对照试验之外，不建议对这些患者进行抗PD-1/PD-L1联合治疗。

胚胎毒性

根据其作用机制，孕妇服用KEYTRUDA会对胎儿造成伤害。告知女性这一潜在风险。对于具有生殖潜力的女性，在开始使用KEYTRUDA前验证妊娠状态，并建议她们在治疗期间和最后一剂后的4个月内使用有效的避孕措施。

不良反应

在KEYNOTE-006中，555例晚期黑色素瘤患者中有9%因不良反应而停用KEYTRUDA导致多名患者永久停药的不良反应包括结肠炎（1.4%）、自身免疫性肝炎（0.7%）、过敏反应（0.4%）、多发性神经病（0.4%）和心力衰竭（0.4%）。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（28%）、腹泻（26%）、皮疹（24%）和恶心（21%）。

在KEYNOTE-054中，当KEYTRUDA作为单一药物用于III期黑色素瘤患者时，由于509名患者中有14%出现不良反应，KEYTRUDA被永久停用；最常见的（≥1%）是肺炎（1.4%）、结肠炎（1.2%）和腹泻（1%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中有25%出现严重不良反应。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）是腹泻（28%）。在KEYNOTE-716中，当KEYTRUDA作为单一药物用于IIB或IIC期黑色素瘤患者时，IIB或IIC期黑色素瘤患者出现的不良反应与KEYNOTE-054中1011例III期黑色素瘤患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-189中，当KEYTRUDA在转移性非鳞状非小细胞肺癌中接受培美曲塞和铂化疗时，405例患者中有20%因不良反应而停药。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应是肺炎（3%）和急性肾损伤（2%）。KEYTRUDA最常见的不良反应（≥20%）为恶心（56%）、疲劳（56%）、便秘（35%）、腹泻（31%）、食欲下降（28%）、皮疹（25%）、呕吐（24%）、咳嗽（21%）、呼吸困难（21%）和发热65

在KEYNOTE-407中，当KEYTRUDA与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合治疗转移性鳞状非小细胞肺癌时，101例患者中有15%因不良反应而停用KEYTRUDA。至少2%的患者报告的最常见的严重不良反应是发热性中性粒细胞减少症、肺炎和尿路感染。在KEYNOTE-407中观察到的不良反应与在KEYNOTE-189中观察到的类似，除了在KEYTRUDA和化疗组观察到的脱发(47%比36%)和周围神经病变(31%比25%)的发生率比在KEYNOTE-407中的安慰剂和化疗组高。

在KEYNOTE-042中，636例晚期非小细胞肺癌患者中有19%因不良反应而停用KEYTRUDA最常见的是肺炎(3%)、不明原因死亡(1.6%)和肺炎(1.4%)。至少2%的患者报告的最常见的严重不良反应是肺炎(7%)、肺炎(3.9%)、肺栓塞(2.4%)和胸腔积液(2.2%)。最常见的不良反应(≥20%)是疲劳(25%)。

在KEYNOTE-010中，由于682例转移性非小细胞肺癌患者中有8%出现不良反应，KEYTRUDA单药治疗被中断；最常见的是肺炎(1.8%)。最常见的不良反应(≥20%)是食欲下降(25%)、疲劳(25%)、呼吸困难(23%)和恶心(20%)。

在KEYNOTE-671中，接受KEYTRUDA联合含铂化疗(作为新辅助治疗给予并继续作为单药辅助治疗)的可切除非小细胞肺癌患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA联合化疗的其他肿瘤类型临床试验患者出现的不良反应大致相似。

在接受KEYTRUDA联合化疗的患者中，最常见的不良反应(报告率≥20%)为疲劳/乏力、恶心、便秘、腹泻、食欲下降、皮疹、呕吐、咳嗽、呼吸困难、发热、脱发、周围神经病、粘膜炎症、口腔炎、头痛、体重减轻、腹痛、关节痛、肌痛、失眠、掌-足底感觉异常、尿路感染和甲状腺功能减退。

在KEYNOTE-671的新辅助治疗阶段，当KEYTRUDA与含铂化疗联合用药作为新辅助治疗时，396例患者中有34%发生了严重的不良反应。最常见的(≥2%)严重不良反应是肺炎(4.8%)、静脉血栓栓塞(3.3%)和贫血(2%)。1.3%的患者发生了致命的不良反应，包括不明原因死亡(0.8%)、败血症(0.3%)和免疫介导的肺部疾病(0.3%)。18%接受KEYTRUDA联合含铂化疗的患者因不良反应而永久停用任何研究药物；导致永久停用任何研究药物的最常见不良反应(≥1%)为急性肾损伤(1.8%)、间质性肺病(1.8%)、贫血(1.5%)、中性粒细胞减少症(1.5%)和肺炎(1.3%)。

在接受新辅助治疗的KEYTRUDA治疗的患者中，396名患者中有6%由于不良反应而没有接受手术。导致KEYTRUDA组手术取消的最常见(≥1%)不良反应是间质性肺病(1%)。

在KEYNOTE-671的辅助治疗阶段，当KEYTRUDA作为单一药物进行辅助治疗时，290名患者中有14%发生了严重的不良反应。最常见的严重不良反应是肺炎(3.4%)。出现1例致命的肺出血不良反应。12%接受KEYTRUDA作为单一药物辅助治疗的患者因不良反应而永久停用KEYTRUDA；导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应(≥1%)是腹泻(1.7%)、间质性肺病(1.4%)、天冬氨酸转氨酶升高(1%)和肌肉骨骼疼痛(1%)。

在KEYNOTE-091中观察到的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的其他非小细胞肺癌患者的不良反应大致相似，但甲状腺功能减退(22%)、甲状腺功能亢进(11%)和肺炎(7%)除外。发生了两起致命的心肌炎不良反应。

在KEYNOTE-048中，KEYTRUDA单一疗法因300名HNSCC患者中12%的不良事件而中断；导致永久停药的最常见不良反应是败血症(1.7%)和肺炎(1.3%)。最常见的不良反应(≥20%)是疲劳(33%)、便秘(20%)和皮疹(20%)。

在KEYNOTE-048中，当KEYTRUDA与铂(顺铂或卡铂)和FU化疗联合用药时，276例HNSCC患者中有16%因不良反应而停用KEYTRUDA。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应是肺炎(2.5%)、肺炎(1.8%)和感染性休克(1.4%)。最常见的不良反应(≥20%)是恶心(51%)、疲劳(49%)、便秘(37%)、呕吐(32%)、粘膜炎症(31%)、腹泻(29%)、食欲下降(29%)、口腔炎(26%)和咳嗽(22%)。

在KEYNOTE-012中，192名HNSCC患者中有17%因不良反应而停用KEYTRUDA。45%的患者出现了严重的不良反应。至少2%的患者报告的最常见的严重不良反应是肺炎、呼吸困难、意识模糊状态、呕吐、胸腔积液和呼吸衰竭。最常见的不良反应(≥20%)是疲劳、食欲下降和呼吸困难。HNSCC患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者出现的不良反应相似，只是面部水肿和新发或恶化的甲状腺功能减退的发生率增加。

在KEYNOTE-204中，148例cHL患者中有14%因不良反应而停用KEYTRUDA。30%接受KEYTRUDA的患者出现严重不良反应；那些≥1%的是肺炎、肺炎、发热、心肌炎、急性肾损伤、发热性中性粒细胞减少症和败血症。3名患者死于疾病进展以外的原因:2名死于同种异体HSCT后的并发症，1名死于不明原因。最常见的不良反应(≥20%)是上呼吸道感染(41%)、肌肉骨骼疼痛(32%)、腹泻(22%)以及发热、疲劳、皮疹和咳嗽(各20%)。

在KEYNOTE-087中，210例cHL患者中有5%因不良反应而停用KEYTRUDA。16%的患者出现严重不良反应；那些≥1%的是肺炎、肺炎、发热、呼吸困难、GVHD和带状疱疹。两名患者死于疾病进展以外的原因:1名死于随后的同种异体HSCT移植后的GVHD，1名死于感染性休克。最常见的不良反应(≥20%)是疲劳(26%)、发热(24%)、咳嗽(24%)、肌肉骨骼疼痛(21%)、腹泻(20%)和皮疹(20%)。

在KEYNOTE-170中，53例PMBCL患者中有8%因不良反应而停用KEYTRUDA。26%的患者出现了严重的不良反应，包括心律失常（4%）、心脏压塞（2%）、心肌梗死（2%）、心包积液（2%）和心包炎（2%）。六名（11%）患者在治疗开始后30天内死亡。最常见的不良反应（≥20%）是肌肉骨骼疼痛（30%）、上呼吸道感染和发热（各为28%）、咳嗽（26%）、疲劳（23%）和呼吸困难（21%）。

在KEYNOTE-A39中，当KEYTRUDA与enfortumab vedotin联合用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者（n=440）时，3.9%的患者出现了致命的不良反应，包括急性呼吸衰竭（0.7%）、肺炎（0.5%）和肺炎/ILD（0.2%）。接受KEYTRUDA联合enfortumab vedotin治疗的患者中有50%发生严重不良反应；≥2%患者的严重不良反应为皮疹（6%）、急性肾损伤（5%）、肺炎/ILD（4.5%）、尿路感染（3.6%）、腹泻（3.2%）、肺炎（2.3%）、发热（2%）和高血糖（2%）。27%的患者永久停用KEYTRUDA。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应（≥2%）为肺炎/ILD（4.8%）和皮疹（3.4%）。在接受KEYTRUDA联合enfortumab vedotin治疗的患者中发生的最常见不良反应（≥20%）为皮疹（68%）、周围神经病变（67%）、疲劳（51%）、瘙痒（41%）、腹泻（38%）、脱发（35%）、体重减轻（33%）、食欲下降（33%）、恶心65

在KEYNOTE-052中，370例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中有11%因不良反应而停用KEYTRUDA。42%的患者出现严重不良反应；那些≥2%的是尿路感染、血尿、急性肾损伤、肺炎和尿败血症。最常见的不良反应（≥20%）是疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（24%）、食欲下降（22%）、便秘（21%）、皮疹（21%）和腹泻（20%）。

在KEYNOTE-045中，266例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中有8%因不良反应而停用KEYTRUDA。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应是肺炎（1.9%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中有39%出现严重不良反应；那些≥2%的是尿路感染、肺炎、贫血和肺炎。接受KEYTRUDA治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（38%）、肌肉骨骼疼痛（32%）、瘙痒（23%）、食欲下降（21%）、恶心（21%）和皮疹（20%）。

在KEYNOTE-057中，KEYTRUDA因148例高危NMIBC患者中11%的不良反应而停用。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应是肺炎（1.4%）。28%的患者出现严重不良反应；那些≥2%的是肺炎（3%）、心脏缺血（2%）、结肠炎（2%）、肺栓塞（2%）、败血症（2%）和尿路感染（2%）。最常见的不良反应（≥20%）是疲劳（29%）、腹泻（24%）和皮疹（24%）。

MSI-H或dMMR CRC患者发生的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者发生的不良反应相似。

在KEYNOTE-158和KEYNOTE-164中，MSI-H或dMMR癌症患者发生的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的其他实体瘤患者发生的不良反应相似。

在KEYNOTE-811中，当KEYTRUDA与曲妥珠单抗、含氟嘧啶和铂的化疗药物联合用药时，217例局部晚期不可切除或转移性HER2+胃腺癌或GEJ腺癌患者中有6%因不良反应而停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见不良反应是肺炎(1.4%)。在KEYTRUDA组与安慰剂组中，接受KEYTRUDA治疗的患者与接受标准治疗的患者相比，腹泻(53%比44%)和恶心(49%比44%)的发生率存在≥5%的差异。

在KEYNOTE-859中，当KEYTRUDA与含氟嘧啶和铂的化疗药物联合用药时，785例患者中有45%出现严重的不良反应。超过2%患者的严重不良反应包括肺炎(4.1%)、腹泻(3.9%)、出血(3.9%)和呕吐(2.4%)。接受KEYTRUDA治疗的患者中有8%发生了致命的不良反应，包括感染(2.3%)和血栓栓塞(1.3%)。由于15%的患者出现不良反应，KEYTRUDA被永久停用。导致KEYTRUDA永久停药(≥1%)的最常见不良反应是感染(1.8%)和腹泻(1.0%)。在接受KEYTRUDA联合化疗的患者中，最常见的不良反应(报告率≥20%)为周围神经病变(47%)、恶心(46%)、疲劳(40%)、腹泻(36%)、呕吐(34%)、食欲下降(29%)、腹痛(26%)、掌-跖红感觉异常综合征(25%)、便秘(22%)和体重减轻(20%)。

在KEYNOTE-590中，当KEYTRUDA与顺铂和氟尿嘧啶一起用于患有转移性或局部晚期食管或GEJ(肿瘤中心在GEJ上方1至5厘米)癌的患者时，这些患者不适合手术切除或明确的化疗，由于370名患者中15%的患者出现不良反应，KEYTRUDA被停用。导致KEYTRUDA永久停药(≥1%)的最常见不良反应为肺炎(1.6%)、急性肾损伤(1.1%)和肺炎(1.1%)。KEYTRUDA联合化疗最常见的不良反应(≥20%)为恶心(67%)、疲劳(57%)、食欲下降(44%)、便秘(40%)、腹泻(36%)、呕吐(34%)、口腔炎(27%)和体重减轻(24%)。

接受KEYTRUDA单一疗法的食管癌患者出现的不良反应与接受KEYTRUDA单一疗法的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者出现的不良反应相似。

在KEYNOTE-A18中，当KEYTRUDA与CRT(顺铂加外束放疗[EBRT]，随后是近距离放疗[BT])一起用于FIGO 2014年III期-IVA宫颈癌患者时，292名患者中有1.4%发生了致命的不良反应，包括大肠穿孔、尿败血症、败血症和阴道出血各1例(0.3%)。30%的患者出现严重不良反应；那些≥1%的包括尿路感染(2.7%)、尿败血症(1.4%)和败血症(1%)。7%的患者因不良反应而停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见不良反应(≥1%)是腹泻(1%)。对于接受KEYTRUDA联合CRT治疗的患者，最常见的不良反应(≥10%)为恶心(56%)、腹泻(50%)、呕吐(33%)、尿路感染(32%)、疲劳(26%)、甲状腺功能减退(20%)、便秘(18%)、食欲下降和体重减轻(各17%)、腹痛和发热(各12%)、甲状腺功能亢进、排尿困难、皮疹(各11%)和骨盆痛(10%)。

在KEYNOTE-826中，当KEYTRUDA与紫杉醇和顺铂或紫杉醇和卡铂联合给药，有或没有贝伐单抗(n=307)时，持续、复发或一线转移性宫颈癌患者(不考虑肿瘤PD-L1表达，除了同时用作放射增敏剂外，未接受化疗)中，4.6%的患者发生了致命的不良反应，包括3例出血，2例败血症和不明原因，以及急性心肌梗死、自身免疫性脑炎、心脏骤停和脑血管意外各1例50%接受KEYTRUDA联合化疗(有或无贝伐单抗)的患者发生严重不良反应；那些≥3%的是发热性中性粒细胞减少症(6.8%)、尿路感染(5.2%)、贫血(4.6%)和急性肾损伤和败血症(各3.3%)。

由于不良反应，15%的患者停用了KEYTRUDA。导致永久停药(≥1%)的最常见不良反应是结肠炎(1%)。

对于接受KEYTRUDA、化疗和贝伐单抗治疗的患者(n=196)，最常见的不良反应(≥20%)为周围神经病变(62%)、脱发(58%)、贫血(55%)、疲劳/乏力(53%)、恶心和中性粒细胞减少症(各41%)、腹泻(39%)、高血压和血小板减少症(各35%)、便秘和关节痛(各31%)、呕吐(30%)、尿路感染(27%)、皮疹(26%)、白细胞减少症(24%)、甲状腺功能减退(22%)和食欲下降

对于接受KEYTRUDA联合化疗(有或没有贝伐单抗)的患者，最常见的不良反应(≥20%)是周围神经病变(58%)、脱发(56%)、疲劳(47%)、恶心(40%)、腹泻(36%)、便秘(28%)、关节痛(27%)、呕吐(26%)、高血压和尿路感染(各为24%)以及皮疹(22%)。

在KEYNOTE-158中，KEYTRUDA在98例先前治疗过的复发或转移性宫颈癌患者中有8%因不良反应而停用。39%接受KEYTRUDA治疗的患者出现严重不良反应；最常见的包括贫血(7%)、瘘管、出血和感染[除尿路感染外](各占4.1%)。最常见的不良反应(≥20%)是疲劳(43%)、肌肉骨骼疼痛(27%)、腹泻(23%)、疼痛和腹痛(各22%)以及食欲下降(21%)。

在KEYNOTE-394中，KEYTRUDA因299名既往治疗过肝细胞癌的患者中有13%出现不良反应而被停用。导致KEYTRUDA永久停药的最常见不良反应是腹水(2.3%)。接受KEYTRUDA (≥10%)治疗的患者最常见的不良反应为发热(18%)、皮疹(18%)、腹泻(16%)、食欲下降(15%)、瘙痒(12%)、上呼吸道感染(11%)、咳嗽(11%)和甲状腺功能减退(10%)。

在KEYNOTE-966中，当KEYTRUDA与吉西他滨和顺铂联合用药时，529例局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者中有15%因不良反应而停用KEYTRUDA。导致KEYTRUDA永久停药(≥1%)的最常见不良反应是肺炎(1.3%)。导致KEYTRUDA中断的不良反应发生在55%的患者中。导致KEYTRUDA中断(≥2%)的最常见不良反应或实验室异常为中性粒细胞计数减少(18%)、血小板计数减少(10%)、贫血(6%)、白细胞计数减少(4%)、发热(3.8%)、疲劳(3.0%)、胆管炎(2.8%)、ALT升高(2.6%)、AST升高(2.5%)和胆道梗阻(2.3%)。

在KEYNOTE-017和KEYNOTE-913中，MCC患者(n=105)出现的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者出现的不良反应大致相似。

在KEYNOTE-426中，当KEYTRUDA与阿西替尼联合用药时，429例患者中有3.3%发生了致命的不良反应。40%的患者出现了严重的不良反应，最常见的（≥1%）是肝毒性（7%）、腹泻（4.2%）、急性肾损伤（2.3%）、脱水（1%）和肺炎（1%）。31%的患者因不良反应而永久停药；仅KEYTRUDA（13%）、仅阿西替尼（13%）和联合用药（8%）；最常见的是肝毒性（13%）、腹泻/结肠炎（1.9%）、急性肾损伤（1.6%）和脑血管意外（1.2%）。最常见的不良反应（≥20%）为腹泻（56%）、疲劳/乏力（52%）、高血压（48%）、肝毒性（39%）、甲状腺功能减退症（35%）、食欲下降（30%）、掌跖部红细胞感觉异常（28%）、恶心（28%）、口腔炎/粘膜炎症（27%

在KEYNOTE-564中，当KEYTRUDA作为单一药物用于肾细胞癌的辅助治疗时，20%接受KEYTRUDA的患者出现严重不良反应；严重不良反应（≥1%）为急性肾损伤、肾上腺功能不全、肺炎、结肠炎和糖尿病酮症酸中毒（各1%）。致命不良反应发生率为0.2%，包括1例肺炎。488名患者中有21%因不良反应而停用KEYTRUDA最常见的（≥1%）是ALT升高（1.6%）、结肠炎（1%）和肾上腺功能不全（1%）。最常见的不良反应（≥20%）是肌肉骨骼疼痛（41%）、疲劳（40%）、皮疹（30%）、腹泻（27%）、瘙痒（23%）和甲状腺功能减退（21%）。

接受KEYTRUDA单药治疗的MSI-H或dMMR子宫内膜癌患者发生的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者发生的不良反应相似。

TMB-H癌症患者发生的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的其他实体瘤患者发生的不良反应相似。

复发或转移性cSCC或局部晚期cSCC患者发生的不良反应与接受KEYTRUDA单药治疗的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者发生的不良反应相似。

在KEYNOTE-522中，当KEYTRUDA接受新辅助化疗（卡铂和紫杉醇，然后是阿霉素或表柔比星和环磷酰胺），然后接受手术并继续接受KEYTRUDA单药辅助治疗（n=778）时，0.9%的患者出现致命不良反应，包括肾上腺危象、自身免疫性脑炎、肝炎、肺炎、肺炎、肺栓塞和与多器官功能障碍综合征和心肌梗死相关的脓毒症各1例。接受KEYTRUDA治疗的患者中有44%出现严重不良反应；那些≥2%的是发热性中性粒细胞减少症（15%）、发热（3.7%）、贫血（2.6%）和中性粒细胞减少症（2.2%）。20%的患者因不良反应而停用KEYTRUDA。导致永久停药的最常见反应（≥1%）为ALT升高（2.7%）、AST升高（1.5%）和皮疹（1%）。接受KEYTRUDA治疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（70%）、恶心（67%）、脱发（61%）、皮疹（52%）、便秘（42%）、腹泻和周围神经病变（各41%）、口腔炎（34%）、呕吐（31%）、头痛（30% 6

在KEYNOTE-355研究中，当患有局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌且之前未接受过转移性治疗的患者（n=596）接受KEYTRUDA和化疗（紫杉醇、紫杉醇蛋白结合型或吉西他滨和卡铂）时，2.5%的患者出现了致命的不良反应，包括心肺骤停（0.7%）和感染性休克（0.3%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中有30%发生严重不良反应；≥2%的严重反应为肺炎（2.9%）、贫血（2.2%）和血小板减少症（2%）。11%的患者因不良反应而停用KEYTRUDA。导致永久停药（≥1%）的最常见反应是谷丙转氨酶升高（2.2%）、谷草转氨酶升高（1.5%）和肺炎（1.2%）。接受KEYTRUDA联合化疗的患者中最常见的不良反应（≥20%）为疲劳（48%）、恶心（44%）、脱发（34%）、腹泻和便秘（各为28%）、呕吐和皮疹（各为26%）、咳嗽（23%）、食欲下降（21%）和头痛（20%）。

哺乳

由于母乳喂养的儿童可能出现严重的不良反应，建议妇女在治疗期间和最后一次给药后的4个月内不要母乳喂养。

儿科使用

在KEYNOTE-051研究中，173名儿童患者（65名6个月至12岁以下的儿童患者和108名12岁至17岁的儿童患者）每3周服用KEYTRUDA 2 mg/kg。暴露时间的中位数为2.1个月（范围:1天至25个月）。

与成人相比，儿科患者发生率≥10%的不良反应包括发热（33%）、白细胞减少症（31%）、呕吐（29%）、中性粒细胞减少症（28%）、头痛（25%）、腹痛（23%）、血小板减少症（22%）、3级贫血（17%）、淋巴细胞计数减少（13%）和白细胞计数

老年人使用

在接受KEYTRUDA联合enfortumab vedotin治疗的564例局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中，44%（n = 247）为65-74岁，26%（n = 144）为75岁或以上。在65岁或以上的患者和年轻患者之间没有观察到安全性或有效性的总体差异。与年轻患者相比，接受KEYTRUDA联合enfortumab vedotin治疗的75岁或以上患者的致命不良反应发生率更高。小于75岁患者的致命不良反应发生率为4%，75岁或以上患者为7%。

美国其他选定的KEYTRUDA适应症

非小细胞肺癌

KEYTRUDA与培美曲塞和铂化疗联合应用，适用于无EGFR或ALK基因组肿瘤异常的转移性非鳞状非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）患者的一线治疗。

KEYTRUDA与卡铂和紫杉醇或紫杉醇蛋白结合物联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。

KEYTRUDA作为一种单药，适用于经美国食品和药物管理局（FDA）批准的试验确定的表达PD-L1【肿瘤比例评分（TPS）≥1%】的非小细胞肺癌患者的一线治疗，无EGFR或ALK基因组肿瘤异常，并且:

• III期患者不适合手术切除或明确的放化疗，或
• 转移性的。

KEYTRUDA作为一种单药，适用于治疗经FDA批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1（TPS≥1%）、在含铂化疗期间或之后出现疾病进展的转移性非小细胞肺癌患者。在接受KEYTRUDA之前，患有EGFR或ALK基因组肿瘤异常的患者应在FDA批准的针对这些异常的治疗中出现疾病进展。

KEYTRUDA适用于可切除（肿瘤≥4 cm或淋巴结阳性）非小细胞肺癌患者的治疗，联合含铂化疗作为新辅助治疗，然后在手术后继续作为单药辅助治疗。

KEYTRUDA作为一种单药，适用于IB期（T2a ≥4 cm）、II期或IIIA非小细胞肺癌的成人患者在切除和基于铂的化疗后的辅助治疗。

头颈部鳞状细胞癌

KEYTRUDA与铂和氟尿嘧啶（FU）联合用于转移性或不可切除的复发性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的一线治疗。

KEYTRUDA作为一种单药，适用于转移性或不可切除的复发性HNSCC患者的一线治疗，根据FDA批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1【综合阳性评分（CPS）≥1】。

KEYTRUDA作为一种单药，适用于治疗在含铂化疗期间或之后出现疾病进展的复发性或转移性HNSCC患者。

经典霍奇金淋巴瘤

KEYTRUDA适用于治疗复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成年患者。

KEYTRUDA适用于治疗难治性cHL或在2个或更多疗程后复发的cHL儿童患者。

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤

KEYTRUDA适用于治疗患有难治性原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）的成人和儿童患者，或在2次或更多既往治疗后复发的患者。KEYTRUDA不建议用于治疗需要紧急细胞减灭治疗的PMBCL患者。

尿路上皮癌

KEYTRUDA与enfortumab vedotin联合用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌的成年患者。

KEYTRUDA作为单一药物适用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者:

不适用于任何含铂化疗的患者，或

在含铂化疗期间或之后或在含铂化疗的新辅助或辅助治疗后12个月内出现疾病进展的患者。

KEYTRUDA作为一种单一药物，适用于治疗卡介苗（BCG）无反应、高风险、非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）伴原位癌（CIS）患者，这些患者不适合或选择不进行膀胱切除术。

微卫星不稳定性-高度或错配修复缺陷癌症

KEYTRUDA适用于经美国食品和药物管理局（FDA）批准的测试确定患有不可切除或转移性微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）实体瘤的成人和儿童患者的治疗，这些患者在既往治疗后出现进展且没有令人满意的替代治疗方案。

微卫星不稳定性-高度或错配修复缺陷型结直肠癌

KEYTRUDA适用于治疗经美国食品和药物管理局（FDA）批准的不可切除或转移性MSI-H或dMMR结直肠癌（CRC）患者。

胃癌

KEYTRUDA与曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗联合应用，适用于局部晚期不可切除或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌成人的一线治疗，经FDA批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）。

该适应症根据肿瘤缓解率和缓解持久性获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中临床获益的验证和描述。

KEYTRUDA与含氟嘧啶和含铂化疗联合用于成人局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌的一线治疗。

食管癌

KEYTRUDA适用于治疗局部晚期或转移性食管或胃食管结合部（GEJ）（肿瘤中心位于GEJ上方1至5厘米处）癌症患者，这些患者无法进行手术切除或明确的放化疗:

• 与基于铂和氟嘧啶的化疗联合使用，或
• 经美国食品和药物管理局（FDA）批准的试验确定表达PD-L1（CPS≥10）的鳞状细胞组织肿瘤患者接受一次或多次全身治疗后，作为单药使用。

宫颈癌

KEYTRUDA联合放化疗（CRT）适用于治疗FIGO青奥会III期IVA宫颈癌患者。

KEYTRUDA联合化疗（加用或不加用贝伐珠单抗）适用于治疗经FDA批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者。

KEYTRUDA作为一种单药，适用于治疗在化疗期间或之后出现疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者，根据FDA批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1（CPS≥1）。

肝细胞性肝癌

KEYTRUDA适用于既往接受过除含PD-1/PD-L1方案以外的全身治疗的乙型肝炎继发肝细胞癌（HCC）患者。

胆道癌

KEYTRUDA与吉西他滨和顺铂联合用于治疗局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者（BTC）。

默克尔细胞癌

KEYTRUDA适用于治疗患有复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌（MCC）的成人和儿童患者。

肾细胞癌

KEYTRUDA联合阿西替尼适用于晚期肾细胞癌（RCC）成年患者的一线治疗。

KEYTRUDA适用于肾切除术后或肾切除术后复发风险中高或高的肾细胞癌患者的辅助治疗。

子宫内膜癌

KEYTRUDA作为一种单药，适用于治疗经美国食品和药物管理局（FDA）批准的MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌患者，这些患者在任何情况下进行全身治疗后出现疾病进展，并且不适合进行治愈性手术或放疗。

肿瘤突变负荷-高癌症

KEYTRUDA适用于治疗经美国食品和药物管理局（FDA）批准的试验确定的不可切除或转移性肿瘤突变负荷高（TMB-H）【≥10突变/百万碱基（mut/Mb）】实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在既往治疗后出现进展且没有令人满意的替代治疗方案。该适应症根据肿瘤缓解率和缓解持久性获得加速批准。该适应症的继续批准可能取决于确认性试验中对临床获益的验证和描述。KEYTRUDA在患有TMB-H中枢神经系统癌症的儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

皮肤鳞状细胞癌

KEYTRUDA适用于手术或放疗无法治愈的复发性或转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）或局部晚期cSCC患者的治疗。

三阴性乳腺癌

KEYTRUDA适用于高风险早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的治疗，与化疗联合作为新辅助治疗，然后在手术后继续作为单一药物作为辅助治疗。

KEYTRUDA与化疗联合用于治疗经FDA批准的试验确定其肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌患者。

默克对癌症的关注

每一天，我们都在关注科学，努力发现可以帮助患者的创新，无论他们处于癌症的哪个阶段。作为一家领先的肿瘤公司，我们正在寻求科学机遇和医疗需求相结合的研究，并以超过25种新型机制的多样化管线为基础。作为涵盖30多种肿瘤类型的最大临床开发项目之一，我们努力推进将塑造肿瘤学未来的突破性科学。通过消除参与临床试验、筛查和治疗的障碍，我们迫切地努力缩小差距，并帮助确保患者获得高质量的癌症护理。我们坚定不移的承诺将使我们更接近为更多癌症患者带来生命的目标。欲了解更多信息，请访问https://www.merck.com/research/oncology/.

关于默克公司在黑色素瘤方面的研究

默克公司致力于为黑色素瘤患者带来有意义的进展，并通过一项广泛的临床开发计划继续对皮肤癌进行研究。基于KEYTRUDA-054和KEYNOTE-716的结果，KEYTRUDA已被确立为IIB、IIC或III期黑色素瘤患者的重要辅助治疗选择。KEYTRUDA还在全球范围内被批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。

关于默克

在美国和加拿大以外被称为MSD的默克公司，我们团结在我们的目标周围:我们利用前沿科学的力量来拯救和改善世界各地的生命。130多年来，我们通过开发重要药物和疫苗为人类带来了希望。我们立志成为世界上首屈一指的研究密集型生物制药公司-今天，我们处于研究的前沿，提供创新的健康解决方案，促进人类和动物疾病的预防和治疗。我们培养多元化和包容性的全球员工队伍，每天负责任地运营，为所有人和社区创造一个安全、可持续和健康的未来。欲了解更多信息，请访问www.merck.com/并与我们联系x(原Twitter),  脸谱网, 照片墙, 油管（国外视频网站）和商务化人际关系网.

关于Moderna

Moderna是mRNA医学领域的领导者。通过mRNA技术的进步，Moderna正在重新想象药物的制造方式，并改变我们为每个人治疗和预防疾病的方式。十多年来，该公司在科学、技术和健康的交叉领域开展工作，以前所未有的速度和效率开发了药物，包括最早和最有效的新冠肺炎疫苗之一。

Moderna的mRNA平台已经实现了传染病、免疫肿瘤学、罕见病和自身免疫性疾病的疗法和疫苗的开发。Moderna拥有独特的文化和全球团队，以负责任地改变人类健康的未来为目标，致力于通过mRNA药物为人们带来尽可能大的影响。有关Moderna的更多信息，请访问modernatx.com在X（以前的Twitter）、脸书、Instagram、YouTube和LinkedIn上与我们联系。

Moderna对癌症的关注

在Moderna，我们正在兑现mRNA科学的承诺，为患者创造新一代变革性药物。我们正在不懈努力，通过发现利用人体免疫系统识别和杀死癌细胞的mRNA药物来发展我们的癌症治疗模式，这种方法与免疫系统识别和靶向感染的方法相同。一个有希望的肿瘤候选药物的例子是基于mRNA的个体化癌症疗法的创造。我们还继续通过战略合作加强我们的产品组合，提高我们改善癌症患者治疗选择的潜力。

美国新泽西州拉威市默克公司前瞻性声明

美国新泽西州拉威市默克公司（以下简称“公司”）的本新闻稿包含1995年美国《私人证券诉讼改革法案》安全港条款含义范围内的“前瞻性声明”这些陈述基于公司管理层当前的信念和期望，并受到重大风险和不确定性的影响。对于管道候选人，不能保证候选人将获得必要的监管批准或证明他们在商业上是成功的。如果基本假设被证明不准确或风险或不确定性成为现实，实际结果可能会与前瞻性陈述中所述的结果有重大差异。

风险和不确定性包括但不限于一般行业条件和竞争；一般经济因素，包括利率和货币汇率波动；美国和国际上制药行业监管和医疗保健立法的影响；全球卫生保健成本控制趋势；竞争对手获得的技术进步、新产品和专利；新产品开发中固有的挑战，包括获得监管机构的批准；公司准确预测未来市场状况的能力；制造困难或延迟；国际经济的金融不稳定和主权风险；对公司专利和其他创新产品保护措施有效性的依赖；以及面临诉讼的风险，包括专利诉讼和/或监管行动。

公司没有义务公开更新任何前瞻性声明，无论是由于新信息、未来事件还是其他原因。可能导致结果与前瞻性陈述中描述的结果存在重大差异的其他因素可在公司截至2023年12月31日的年度报告Form 10-K中找到，以及公司向美国证券交易委员会（SEC）提交的其他文件，可在SEC网站（www.sec.gov).

Moderna前瞻性声明

本新闻稿包含1995年《私人证券诉讼改革法案》（经修订）含义范围内的前瞻性声明，包括以下声明:与单独使用KEYTRUDA相比，mRNA-4157/V940和KEYTRUDA在无复发生存率和无远处转移生存率方面表现出具有临床意义的改善的能力，mRNA-4157/V940的耐受性和安全性；个体化新抗原疗法触发针对患者肿瘤突变特征的定制抗肿瘤反应的能力；以及进行额外的试验和计划，以研究其他类型癌症的个体化新抗原疗法。本新闻稿中的前瞻性陈述既不是承诺也不是保证，您不应过度依赖这些前瞻性陈述，因为它们涉及已知和未知的风险、不确定性和其他因素，其中许多因素超出了Moderna的控制范围，可能导致实际结果与这些前瞻性陈述明示或暗示的结果有重大差异。这些风险、不确定性和其他因素包括Moderna向美国证券交易委员会（SEC）提交的截至2023年12月31日财年10-K表格年度报告中“风险因素”标题下描述的风险和不确定性，以及Moderna随后向SEC提交的文件，这些文件可在SEC网站上获得www.sec.gov。除法律要求外，Moderna拒绝在出现新信息、未来发展或其他情况时更新或修订本新闻稿中包含的任何前瞻性声明的任何意图或责任。这些前瞻性陈述基于Moderna目前的预期，仅截至本新闻稿发布之日。

请访问查看KEYTRUDA（pembrolizumab）的处方信息 http://www . Merck . com/product/USA/pi _ circulars/k/keytruda/keytruda _ pi . pdf KEYTRUDA的用药指南 http://www . Merck . com/product/USA/pi _ circulars/k/keytruda/keytruda _ mg . pdf.

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