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猴痘严重表现的临时临床治疗注意事项 — 美国，2023 年 2 月

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This entry is part 31 of 32 in the series 猴痘

nterim Clinical Treatment Considerations for Severe Manifestations of Mpox — United States, February 2023

Weekly / March 3, 2023 / 72(9)；232–243

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Agam K. Rao 医学博士1；Caroline A. Schrodt，医学博士1；Faisal S. Minhaj，药学博士1,2；Michelle A. Waltenburg，DVM3；Shama Cash-Goldwasser，医学博士2；Yon Yu，药学博士4；Brett W. Petersen，医学博士1；Christina Hutson 博士1；Inger K. Damon，医学博士，博士3 (查看作者单位)

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总结

关于这个主题已经知道什么？

在 2022 年全球猴痘 （mpox） 疫情期间，一些患者出现了严重的临床表现。为治疗天花而开发的医疗对策 （MCM） 已被用于治疗 mpox。

此报告添加了哪些内容？

回顾了与静脉注射 tecovirimat、brincidofovir、cidofovir、trifluridine 滴眼液和牛痘免疫球蛋白静脉注射相关的数据。还评估了动物模型、MCM 在相关正痘病毒人类病例中的使用、未发表的数据、临床医生专家的意见以及 CDC mpox 咨询期间的经验，以制定临时临床治疗注意事项。

对公共卫生实践有什么影响？

在获得对照研究的数据之前，这些临时临床考虑有助于做出关于使用 MCM 治疗 mpox 特定严重表现的战略决策。

猴痘 （mpox） 是一种由猴痘病毒 （MPXV） 感染引起的疾病，猴痘病毒 （MPXV） 是一种正痘病毒 （OPXV），与引起天花的天花病毒同属。2022 年，人们认识到涉及 mpox 分支 IIb 的全球暴发，主要发生在男同性恋、双性恋和其他男男性行为者中。大多数受影响的患者免疫功能正常，并经历了 ≤10 次皮疹病变 （1）。CDC 推荐了支持性护理，包括疼痛控制。†然而，一些患者出现了严重的 mpox 表现，包括眼部病变、神经系统并发症、心肌心包炎、与粘膜（口腔、直肠、生殖器和尿道）病变相关的并发症，以及由于中度或重度免疫功能低下，特别是晚期 HIV 感染而不受控制的病毒传播 （2）。治疗性医疗对策 （MCM） 是受美国食品药品监督管理局 （FDA） 监管的药物和生物制剂，主要由美国政府储存；为天花准备而开发或显示对其他 OPXV 有效的 MCM（即 tecovirimat、brincidofovir、cidofovir、trifluridine 滴眼液和静脉注射痘苗免疫球蛋白 [VIGIV]）已被用于治疗重度 mpox。在 2022 年 5 月至 2023 年 1 月期间，CDC 提供了 250 多例美国猴痘咨询。本报告综合了来自动物模型的数据、相关 OPXV 人类病例的 MCM 使用、未发表的数据、临床医生专家的意见以及咨询（包括随访）期间的经验，以提供临时临床治疗考虑。需要随机对照试验和其他仔细对照的研究来评估 MCM 治疗人 mpox 的有效性。在填补数据空白之前，本报告提供的信息代表了有关有效使用 MCM 的最佳可用信息，应用于指导 mpox 患者使用 MCM 的决策。

2022 年 5 月，确定了全球猴痘疫情。CDC 临床团队开始向照顾 mpox 患者的美国临床医生提供咨询，为医疗保健提供者开发指南和其他在线临床资源，并在检测到新出现的临床问题（例如，晚期 HIV 感染患者的严重感染）时发布健康警报。在 2022 年疫情暴发之前，CDC 痘病毒和相关 MCM 专家评估了动物模型和 MCM 对少数相关 OPXV 感染（例如牛痘病毒和牛痘病毒）人类病例的疗效数据。这些信息和政府间合作伙伴共享的未发表数据指导了初步临床咨询；随着通过临床会诊获得更多的知识，其中许多涉及反复会诊和定期随访，CDC 对 MPOX 病例的方法得到了改进。确定了从专家意见中受益的反复出现的问题（例如，眼部感染的管理）；征求了传染病（包括 HIV）、免疫学、神经病学、眼科、皮肤病学和公共卫生应急响应方面的外部专家的意见。已确定的专家包括专业协会的领导人和在当前疫情期间治疗 mpox 方面经验丰富的医生。还咨询了来自公共卫生紧急医疗对策企业**的合作伙伴，该企业是美国政府内部委员会，旨在优化公共卫生紧急情况的准备工作（例如，通过开发和储存可用的 MCM）。本报告是对汇编证据的全面综合，旨在促进战略决策，而不是作为规范性治疗指南。在当前疫情暴发期间有关 MCM 有效性的数据有限、某些 MCM（例如 VIGIV 和静脉内 [IV] teovirimat）供应有限，以及需要将不断发展的数据和临床观察纳入可用于管理病例的指南中，包括未来几个月的病例数增加时，我们制定了临床考虑。包括具体指导的理由。§

用于治疗猴痘的 MCM 和使用指征

OPXV 感染的 MCM 包括抗病毒药物（即 tecovirimat、brincidofovir、cidofovir 和 trifluridine 滴眼液）和 VIGIV。推荐使用替维林马特、布林西多福韦和 VIGIV 的依据是涉及暴露于多种 OPXV（即天花、mpox、牛痘、外痘和兔痘病毒）的实验动物模型的疗效数据，尽管是通过呼吸道途径，这与与持续的 mpox 暴发相关的密切皮肤和粘膜接触不同。推荐使用西多福韦和曲氟尿苷滴眼液，因为它们成功用于治疗其他病毒感染；根据 brincidofovir 有效性的数据，也推荐使用 cidofovir。在 2022 年全球爆发之前，所有四种抗病毒药物都零星用于治疗人类 OPXV 感染的严重表现 （3-7）；VIGIV 已被用于治疗活的、复制的牛痘病毒疫苗的不良事件，这些疫苗被许可用于预防天花（例如，接受 Dryvax 或 ACAM2000 后进行性牛痘），并在 1980 年全球根除天花疾病之前用于治疗天花疾病 （8-11）。尽管有这种实际使用，但尚不清楚 MCM 与良好结局相关的频率，以及临床改善是由于 MCM、疾病的自然消退还是这些的组合。§§¶¶

MCM 在 2022 年疫情暴发期间被广泛使用。截至 2023 年 2 月，tecovirimat 和 VIGIV 继续通过 CDC 赞助的扩大准入研究性新药 （IND） 方案提供；brincidofovir 通过 FDA 授权的单患者紧急使用 IND；以及西多福韦和曲氟尿苷，商业上。迄今为止，没有数据表明 MCM 是否有益，包括对疼痛控制（无论严重程度如何）。大多数人仅通过支持性护理（包括疼痛控制***）即可恢复。在没有密切监测的情况下使用 MCM（尤其是 tecovorimat）可能导致药物水平不理想并促进耐药性，†††从而降低其对个体患者和他人的有效性。此外，尚未系统评价 MCM 治疗 mpox 的有效性。出于这些原因，CDC 强烈建议参加临床试验（例如，美国国立卫生研究院 （NIH） 资助的 Tecovirimat 人痘研究 [STOMP] 试验）。§§§

重度猴痘可能表现为出血性疾病、许多融合或坏死病变、严重的坏死性或梗阻性淋巴结肿大（例如，上气道）、阻塞性水肿（例如，胃肠道）、皮外表现（例如，肺结节、脑炎、心肌心包炎和眼部感染）和脓毒症 （12).一些患者在第一次医疗保健互动时可能没有严重的 mpox，但由于潜在的疾病（例如，重度或中度免疫功能低下）或某些表面存在病变（例如，包皮、尿道口或外阴），因此有患重度 mpox 的风险。这些可能使患者易患狭窄或水肿等并发症，可能需要进行包括尿道导管插入术、结肠造口术或手术清创术在内的手术。在这些情况下，无论患者的免疫状态如何，都应考虑 MCM。在当前疫情期间，<18 岁的儿童和青少年以及孕妇占美国病例总数的一小部分 （<0.3%），并且在受到影响时，病情较轻 （13,14）；然而，由于这些人群（尤其是 <8 岁的儿童）历史上经历过更严重的 I 型 mpox 分支感染，并且由于在当前疫情期间孕妇和新生儿的结局可能在几个月内才知道，因此应在权衡潜在益处和危害后对 MCM 进行逐案考虑。有特应性皮炎和湿疹病史的人（控制良好和未控制）可能会出现不受控制的病毒传播，这可能是由于先天性或适应性免疫反应的相关缺陷 （15）。皮肤屏障大面积破损的人（例如，烧伤、脓疱病、水痘带状疱疹病毒感染、单纯疱疹病毒感染、严重痤疮、严重尿布皮炎伴广泛裸露的皮肤、牛皮癣和 Darier 病 [毛囊角化病]）也可能面临病毒不受控制的严重表现的风险，具体取决于潜在疾病的严重程度 （16）。¶¶¶

使用 MCM 治疗猴痘的方法

通过反复会诊，已经开发了一种管理算法，概述了疑似、可能或确诊 mpox 患者的治疗方法，以帮助在有指征时尽早使用有效的 MCM 做出决策（图）。应考虑混合感染（例如梅毒、单纯疱疹、水痘带状疱疹或传染性软疣）。所有疑似 mpox 患者都应评估先前存在的免疫功能低下疾病，并接受 HIV 检测。没有用于对抗 OPXV 的抗病毒 MCM 具有杀病毒性，无论是否使用多个 MCM，最佳免疫功能对于恢复都至关重要。抗病毒 MCM 可能通过减少 OPXV 的复制、成熟或传播来补充免疫反应。VIGIV 可能会为某些中度或重度免疫功能低下的患者提供一定程度的被动免疫，直到患者的免疫系统能够清除病毒。然而，尽早优化免疫功能（例如，通过暂时延迟或减少化疗和免疫调节疗法的剂量，以及立即开始有效的抗逆转录病毒药物治疗 HIV 的药物 [ARV]）对于获得良好结局至关重要。自 2022 年 8 月以来，与 CDC 的会诊涉及很大一部分免疫功能低下的人，尤其是那些 HIV 感染者和 CD4 细胞计数低的人 （12）。在决定 MCM 的给药或停止时，应审查每种 MCM 的综合信息，包括作用机制、安全性、有效性和剂量以及管理流程（表）。还应考虑与其他药物（包括 ARV）的相互作用 （17）。

Tecovirimat. Tecovirimat 每天给药 2 至 3 次（取决于患者的体重），通常持续 2 周。基于与其他 MCM 相比 tecovirimat 的良好安全性和有效性，如果只使用一种 MCM，则应使用 tecovirimat，除非在接受药物后有禁忌症等既往不良事件。口服 tecovirimat 与脂肪餐一起服用的药代动力学优于 IV tecovirimat 的药代动力学。对于无法在每次给药时口服药物或脂肪餐、患有可能影响吸收的胃肠道疾病（例如新发或慢性腹泻）或弥漫性和播散性感染的患者，应优先考虑静脉注射 tecovirimat（目前供应有限）。††††对于需要静脉注射 tecovirimat 的患者，应给予预先放置的口服 tecovirimat，直到获得静脉制剂。

如果出现新确诊的 OPXV 病变或治疗后现有病变恶化，则严重免疫功能低下的患者可能会从延长治疗（即 >14 天）中受益。动物研究的数据表明，延长 tecovirimat 治疗可能是安全的 （18）。临床医生应仔细考虑延长治疗的风险和益处，并应延长简短、明确的间隔（例如，额外的 3-7 天），并密切监测安全信号和临床反应。在少数接受 tecovirimat 数周至数月的晚期 HIV 患者中检测到 Tecovirimat 耐药性 （19）。由于 tecovirimat 的治疗水平低于治疗水平（例如，由于药物不依从或因为高脂肪餐未与口服制剂一起服用），也可能产生耐药性。当治疗 ≥7 天后形成任何新病变时，鼓励进行 tecovirimat 耐药性和药代动力学检测以用于公共卫生监测目的。§§§§

Brincidofovir 和 cidofovir。对于患有严重 mpox 患者（或有患 mpox 风险的患者），可以将其中一种药物添加到 tecovirimat 治疗中。它们通常每周给药一次，持续 2 周。一项动物研究表明，联合治疗（tecovirimat 和 brincidofovir，cidofovir 的前药）可能具有协同效应 （20）。不含 tecovirimat 的 Brincidofovir 或 cidofovir 通常应仅用于禁忌使用 tecovirimat 的患者。Brincidofovir 和 cidofovir 不应同时使用或在 1 周内相继使用，因为它们形成相同的活性代谢物（cidofovir diphosphate），其作用持续时间较长。这两种药物都有 FDA 黑框警告和其他需要密切监测的安全注意事项。腹泻在接受 brincidofovir 的患者中很常见；任何病因的腹泻都可能损害口服 tecovirimat 的吸收，并提示需要静脉注射 tecovirimat。体外研究表明，brincidofovir 对天花病毒的抗病毒活性可能优于 cidofovir，这可能是因为细胞摄取更好 （21,22）；然而，由于数据有限，在两种药物之间进行选择时，应优先考虑副作用概况。对 brincidofovir 或 cidofovir 产生耐药性的可能性低于对 tecovirimat 的耐药性 （23,24）。¶¶¶¶

VIGIV。VIGIV 作为单剂量给药可提供针对牛痘病毒的被动免疫球蛋白 （Ig） G 抗体，这可能会在 OPXV 属（包括 MPXV）中提供一些交叉保护。在当前疫情暴发期间，建议无法产生足够强大的免疫反应来清除病毒的 mpox 患者（例如，由于 HIV 相关 CD4 计数 <350 或实体器官移植后）。虽然其对 mpox 的有效性尚不清楚，但据信其安全性是有利的；然而，在对累及角膜的眼部 mpox 患者施用 VIGIV 时应谨慎，因为一项关于牛痘角膜炎的动物研究报告称，VIGIV 与持续性角膜瘢痕形成有关 （25,26）。VIGIV 供应有限。后续剂量（即重新给药）的决定应根据具体情况与 CDC 协商做出。可能引发考虑额外剂量 VIGIV 的临床特征和实验室结果包括：诊断时影响患者体表大部分的 mpox 病变、VIGIV 后几天出现新的 mpox 病变（或扩大现有病变的边界）、持续严重的免疫功能低下（例如，尽管尝试优化免疫功能，但 CD4 值低和检测不到 OPXV IgM）， 影响活动能力或与长期后遗症有关的病变，例如性功能障碍，以及由于不良事件或禁忌症而无法最大限度地使用其他 MCM。

Trifluridine。Trifluridine 是一种眼科抗病毒药物，已被证明可以抑制多种病毒的复制，包括牛痘病毒 （27），并已在动物模型 （25,28） 和人类 （28,29） 中证明对眼牛痘病毒感染有效。应避免在推荐的 4 周治疗持续时间之后连续给药，因为存在角膜上皮毒性的风险 （30）。

重症猴痘病例的管理注意事项

已有严重的 mpox （包括眼部感染、神经系统并发症、心肌心包炎、粘膜病变并发症和不受控制的病毒传播） 的报道。总结了这些并发症的表现、推荐的 MCM 和每种类型感染的其他临床注意事项（例如，特定临床亚专科医生的参与）（框）。

眼部感染。 这些可以表现为睑缘炎、结膜炎、结膜病变、角膜炎和视力丧失。当 MPXV 感染眼睛或眶周区域时，通常会通过自体接种或从附近病灶局部传播，从而发生眼部感染 （31）。

神经系统并发症。据报道，一些 mpox 患者患有脑炎和脊髓炎 （32）。这些是病毒直接侵入中枢神经系统还是抗原刺激引起的自身免疫性疾病尚不清楚。涉及神经系统并发症的病例很少报告给 CDC，但发生在免疫功能正常的人中，尽管 mpox 皮肤病变已消退。

心肌心包炎。在免疫功能正常的患者中已有心肌心包炎病例的报道 （1,32,33）。致病机制尚不明确，但可能是由病毒直接侵袭或心肌或心包淋巴细胞浸润、其后遗症（例如肌坏死或心肌纤维化）或自身免疫过程引起的。

与某些粘膜（口腔、直肠、生殖器和尿道）病变相关的并发症。 某些黏膜表面病变可引起狭窄和其他并发症，从而影响日常生活活动（例如，经口摄入减少、排便疼痛、排尿障碍和气道阻塞）。

免疫功能低下患者不受控制的病毒传播引起的并发症。中度或重度免疫功能低下的患者（例如，晚期 HIV 和器官移植受者）有时会出现涉及多个器官系统的弥漫性和播散性病变，这可能是由于持续的病毒血症或不受控制的病毒生长 （12）。压倒性的全身性疾病已导致死亡。

其他临床注意事项

免疫失调。 免疫功能的最早优化对于获得良好的结果至关重要。最近开始接受 ARV 治疗并随后出现持续性或进展性病变的晚期 HIV 猴痘患者可能表现出通常与免疫重建相关的特征：炎症综合征；免疫失调是导致疾病的原因还是免疫系统无法有效地从受感染的细胞中清除 MPXV 尚不清楚。在获得明确数据之前，应谨慎对 mpox 患者进行全身免疫调节剂（包括类固醇）的给药；模型表明，类固醇与 OPXV 感染动物的严重疾病甚至死亡有关 （34）。

持续检测呈阳性的病变。 预计 OPXV 和 MPXV 聚合酶链反应 （PCR） 检测结果呈阳性，直到病变消退；因此，除非出现新的病灶或尽管接受了 Tecovirimat 治疗，但病灶标本的连续检测没有信息。检测结果并不指导感染控制政策的持续时间，因为在所有病灶结痂、结痂脱落并且下面可以看到健康组织之前，患者被认为是具有传染性的。

尽管有适当的 MCM，但新病灶的发生时间延长。 如果发现进行性病变，尤其是在免疫功能低下逆转后，诊断性评估应包括检测 OPXV 和其他感染的新病变，以及评估重叠感染、非感染过程（如多形性红斑）和免疫功能。实验室（例如 CDC 的痘病毒实验室）可以使用可能指导患者护理的培养技术*****从病变标本中检测是否存在活病毒。如果病毒培养不可用，评估 PCR 循环阈值的趋势可能会有所帮助。

知识差距和后续步骤

关于重症 mpox 最佳治疗的知识差距最好通过在随机对照试验和其他仔细对照的研究期间收集的数据来解决。参加精心设计的研究的患者可能会受益于这些研究提供的密切监测（例如，作为 STOMP 试验的一部分，根据连续监测的药代动力学参数对 tecovirimat 剂量进行有效调整）。了解免疫失调在开始接受 ARV 治疗的严重免疫功能低下的 HIV 患者临床病程中的作用通常被认为是一个知识差距：CDC 与 NIH 合作对此进行了研究（晚期 HIV 患者严重猴痘的病毒学和免疫学特征 [VIRISMAP] 研究）。†††††鼓励临床医生和卫生部门在治疗最近开始接受 ARV 治疗患者的 mpox 时联系 CDC。需要对照研究，重点是了解单药治疗或联合治疗对病毒脱落、病程和临床结局的影响，特别是对于严重免疫功能低下的患者。公共卫生实验室、学术实验室和 CDC 继续对 F13L 基因 （tecovirimat 靶标） 进行测序，以评估可能与耐药性相关的 F13L 病毒突变。CDC 也在进行表型检测以评估耐药性。CDC 正在进行抗 OPXV 抗体水平和病毒中和抗体水平的分析，需要制定有关 VIGIV 重新给药的指南。实验室应考虑检查免疫功能低下患者的 T 细胞和体液对 mpox 的反应，因为免疫反应对病毒清除至关重要，这些数据可能有助于制定改进的临床指导 （35）。§§§§§

在获得对照研究的数据之前，接受 IND 治疗的患者的观察数据可能会提供对临床结果的见解。根据 IND 计划管理 MCM 的提供者应填写并提交可选的数据收集表，以促进更好地了解 MCM 的作用。随着新数据的出现，CDC 将酌情更新指导方针。

确认

新墨西哥大学医学院眼科和视觉科学系的 James Chodosh；Esther Freeman、George Hruza，美国皮肤病学会猴痘内容特设工作组；Susan Gorman，战略准备和响应管理局/国家战略储备；美国卫生与公众服务部生物医学高级研究与发展局 Michael Merchlinsky；Daniel Pastula，科罗拉多大学医学院神经病学系和传染病系；美国退伍军人事务部的 Gary Roselle；美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所的 Irini Sereti；Steven Yeh，内布拉斯加大学医学中心/内布拉斯加医学 Truhlsen 眼科研究所；Jason Zucker，哥伦比亚大学医学院传染病系；美国食品和药物管理局的罗伯特·费舍尔、迈克尔·肯尼迪、詹妮弗·里德、罗斯玛丽·罗伯茨、多萝西·斯科特；William Bower、Kevin Chatham-Stephens、Jennifer R. Cope、Athena Kourtis、James Lee、Sara Luckhaupt、Janet McNicholl、Dana Meaney-Delman、Sapna Bamrah Morris、Elliot Raizes、PS Satheshkumar、James Sejvar、Michael Townsend、Kate Hendricks Walters、Patricia Yu、CDC；就 mpox 复杂病例向 CDC 咨询的临床医生和卫生部门人员，以及进行（并继续进行）咨询的 CDC 临床官员。

通讯作者： Agam K. Rao， akrao@cdc.gov.

1美国疾病控制与预防中心国家新发和人畜共患传染病中心高后果病原体和病理学部痘病毒和狂犬病科；2CDC 流行病情报局；3美国疾病控制与预防中心国家新发和人畜共患传染病中心高后果病原体和病理学司司长办公室；4美国疾病控制与预防中心国家新兴和人畜共患传染病中心准备和新发感染部监管事务。

所有作者都已填写并提交了国际医学期刊编辑委员会表格，以披露潜在的利益冲突。没有披露潜在的利益冲突。

* https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/index.html

† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

§CDC 为持续的 mpox 疫情提供 mpox 临床咨询服务。这项服务的存在在 CDC 临床医生外展和通信活动电话、CDC 的健康警报网络消息、全国会议演示和其他通信中得到了广泛宣传。寻求临床咨询的医疗保健提供者可以继续通过 CDC 紧急行动部 （770-488-7100） 或电子邮件 （poxvirus@cdc.gov） 联系 CDC mpox 专家。

 https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00475.asp

** https://aspr.hhs.gov/phemce/Pages/goals.aspx

†† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/about/science-behind-transmission.html

§§ http://web.archive.org/web/20060117201021/http://www.fda.gov/cber/label/smalwye102502LB.pdf

¶¶ https://www.fda.gov/files/vaccines%2C%20blood%20%26%20biologics/published/Package-Insert – ACAM2000.pdf

*** https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

††† https://emergency.cdc.gov/han/2022/han00481.asp

§§§ https://www.stomptpoxx.org/main

¶¶¶ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/people-with-HIV.html

**** https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pediatric.html；https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pregnancy.html

†††† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/obtaining-tecovirimat.html

§§§§ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/attachment-5-optional-pk-sample-testing.pdf

¶¶¶¶ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214460s000,214461s000lbl.pdf

CDC 的痘病毒实验室可在 poxvirus@cdc.gov 和 poxviruslab@cdc.gov 处联系。

††††† https://www.cdc.gov/poxvirus/mpox/clinicians/treatment.html

§§§§§ https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/Optional-Lesion-Sample-to-CDC-for-Resistance-Testing.pdf

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图.治疗方法*,†,§的 MPOX 严重表现或有风险**的患者††— 美国，2023 年 2 月§§
The figure is flow chart showing the approach to treatment of patients with severe or at risk for severe manifestations of mpox in the United States during February 2023.

缩写：ARV = 抗逆转录病毒药物；GI = 胃肠道；IgM = 免疫球蛋白 M；MCM = 医疗对策；PCR = 聚合酶链反应；VIGIV = 静脉注射痘苗免疫球蛋白。

* 治疗包括 MCM（即 tecovirimat、brincidofovir、cidofovir、VIGIV 和曲氟尿苷）和支持疗法，包括疼痛管理。https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/pain-management.html

†大多数免疫功能正常的患者应在开始抗病毒治疗后 4 天内出现临床改善的体征（即 tecovirimat、brincidofovir、cidofovir 和 trifluridine）。Tecovirimat 预计在健康志愿者给药第 6 天时将达到稳态浓度；因此，重症患者治疗 7 天后临床疾病恶化可能会促使进行额外的评估。

§对药物吸收改变的担忧包括无法耐受或不接受口服治疗（例如，不经口给药），或由于无法食用高脂肪餐、症状严重程度（例如全身性疾病）、合并症（例如胃旁路手术史或潜在胃肠道疾病）或可能改变口服药物吸收的其他因素而可能改变口服药物吸收的可能性。

出血性疾病、大量融合或坏死病变、坏死性或梗阻性严重淋巴结肿大（例如，上气道导致气道受损或胃肠道需要肠外喂养）、梗阻性水肿（例如，下消化道）、皮外表现（例如肺结节、脑炎、心肌心包炎或眼部感染）和脓毒症。重症的详细特征可在 https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html#anchor_1655488137245 上获得。

** 患有基础疾病（例如，重度或中度免疫功能低下 [https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/people-with-HIV.html]）的人；细菌重叠感染；或并发症，包括包皮、外阴、尿道口或肛门直肠的狭窄、水肿和感染，可能需要手术干预（例如，尿道导管插入术、结肠造口术或手术清创术）。这还包括那些有眼部病变或有眼部病变风险的患者（即存在眼睑病变、眼睛附近的面部病变，或无法避免触摸眼睛的患者的手指或手部病变 [担心自体接种]）。https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/treatment.html#anchor_1655488137245 上提供了重症风险人群的详细特征。

†† https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/clinicians/case-definition.html

§§该图是异质性证据的综合综合，旨在促进战略决策，而不是作为规范性治疗指南。

表.有关可用于治疗 mpox* 的医疗对策的作用机制、给药建议、不良事件、临床注意事项和支持数据 — 美国，开始高亮显示二月结束高亮显示2023
考虑医疗对策
Tecovirimat（Tpoxx 或 ST-246）布林西多福韦（Tembexa 或 CMX001）西多福韦 （Vistide）VIGIVTrifluridine （Viroptic） Trifluridine
描述一种 OPXV 特异性抗病毒药物，对无关的 RNA 或 DNA 病毒的活性有限与西多福韦相比具有不同性质的西多福韦脂质偶联类似物用于治疗病毒感染（包括巨细胞病毒）的单磷酸核苷酸类似物从具有牛痘病毒抗体的人血浆中纯化的免疫球蛋白的溶剂或去污剂处理过滤无菌溶液核苷类似物用于治疗眼部病毒感染，包括单纯疱疹病毒性角膜炎
对抗 OPXV 的作用机制抑制 VP37（一种由 OPXV 属编码且在 OPXV 属中高度保守的蛋白质）与细胞蛋白的结合，防止形成病毒细胞间传播所必需的出口能力包膜病毒粒子一旦进入细胞，脂质酯键被裂解形成 cidofovir，然后转化为 CDP，选择性抑制 OPXV DNA 聚合酶。细胞内转化为 CDP，选择性抑制 OPXV DNA 聚合酶提供可能在 OPXV 属之间具有交叉反应性的被动抗体干扰培养哺乳动物细胞中 DNA 合成的胸苷类似物，对 OPXV 的病毒复制具有选择性毒性
剂量600 毫克†200 毫克§5 毫克/千克6,000–9,000 件/千克一滴到受影响的眼睛里
路线口服（胶囊）或静脉注射**口服（片剂或混悬液）四四局部的
频率每日两次（40 公斤至 <120 公斤） 每日 3 次（>120 公斤）每周一次每周一次单次给药，但可根据病程和免疫功能低下的严重程度重复给药清醒时每 2 小时服用 2 周（每只眼睛每天最多 9 滴）
然后，每天 4 次，再服用 2 周
期间2 周，除非有延长的指示††2 周，除非有延长的指示††2 周，除非有延长的指示††那>4 周
潜在不良事件头痛、恶心、腹泻、瘙痒和腹痛；
当肌酐清除率为 <30 mL/min 时，标记的静脉给药禁忌证§§		腹痛、腹泻、恶心、呕吐和肝酶升高肾毒性、恶心、呕吐和酸中毒与输注免疫球蛋白相关的不良事件（例如头痛、出汗、红斑、过敏反应、血栓形成、急性肾损伤和容量超负荷）与局部使用相关的不良事件（例如，灼热、刺痛或眼睑水肿）
警告其他警告：
羟丙基-β-环糊精的清除率取决于肾小球滤过，建议轻度至中度肾功能不全患者和 <2 岁的儿科患者谨慎使用。		BBW：
在一项用于造血干细胞移植受者 CMV 预防的 24 周安慰剂对照试验中观察到死亡率增加。应谨慎考虑将治疗时间延长至 2 周以上，目前需要 FDA 通过紧急 IND 请求对个体患者进行授权。
其他警告：
中性粒细胞减少症
潜在的人类致癌物、致畸剂和导致低精子症		BBW：
严重的肾毒性导致透析或导致死亡。每次输注必须使用 IV 预水合和丙磺舒给药。
中性粒细胞减少症
潜在的人类致癌物、致畸剂和导致低精子症
其他警告：
眼压降低、代谢性酸中毒		其他警告：
超敏反应、肾功能不全、干扰血糖检测、血栓形成事件、无菌性脑膜炎综合征、溶血、输血相关的急性肺损伤以及人血浆传染源		其他警告：
超过推荐持续时间的连续给药可能会导致角膜上皮毒性。
药物相互作用可能降低 NNRTI 利匹韦林
的水平 可能增加降血糖药瑞格列奈
的浓度 降低咪达唑仑的浓度		蛋白酶抑制剂、cobicistat 和 fostemsavir 可能会增加 brincidofovir 浓度。Cidofovir 的相互作用有限；然而，它需要与丙磺舒联合给药，丙磺舒有许多相互作用（例如齐多夫定、β-内酰胺类抗菌剂、利尿剂、非甾体抗炎药和 ACEi），需要监测。活病毒疫苗（例如水痘麻疹、腮腺炎和风疹）的疫苗接种应在使用后推迟 3 个月。那
从选定的动物研究中收集的数据¶¶食蟹猴用 MPXV 静脉注射致死性攻击，并在攻击后第 4 天、第 5 天和第 6 天进行治疗。与安慰剂相比，用 tecovirimat 治疗 14 天导致生存率有统计学意义的改善，除非在攻击后第 6 天开始给药。在致命的兔痘和鼠痘 （ectromelia） 感染模型中，相对于安慰剂，布林西多福韦治疗导致生存率有统计学意义改善，但在鼠痘研究中，从攻击后第 6 天开始给药除外。在 MPXV 的致命睡鼠模型中，cidofovir 处理的小鼠将死亡率从 100% 降低到 19%。在小鼠尾部病变模型中，与阴性对照相比，VIGIV 对牛痘感染发挥保护作用。在一项对 56 只患有牛痘角膜炎的兔子的研究中，Trifluridine显著降低了临床疾病和病毒培养阳性率。
从 2022 年疫情爆发之前和期间的人类使用中收集的数据在当前疫情期间接受治疗的 255 名患者中，*** 首次主观改善的中位间隔为 3 天，报告的不良事件有限。作为单一疗法的有限使用；与西多福韦交替使用（未成功）治疗肾移植受者的严重牛痘感染作为独家代理的有限使用；用于眼牛痘感染，益处不明，曾一次（未成功）与 brincidofovir 交替治疗移植受者的严重牛痘感染高危接触
者预防天花的证据治疗进行性牛痘疗效的证据混合		成功超说明书用于牛痘病毒疫苗接种的眼部并发症
怀孕、母乳喂养和生育注意事项在怀孕和母乳喂养期间可能安全，不会影响生育能力不建议怀孕或哺乳
可能导致男性出现不可逆的不育症		不建议怀孕或哺乳
可能导致男性出现不可逆的不育症		在怀孕和母乳喂养期间可能安全，不会影响生育能力给药到眼中时全身吸收可以忽略不计；在怀孕和哺乳期间可能安全，不影响生育能力
CNS 注意事项†††渗透性好渗透到不确定的程度渗透到有限程度渗透到有限程度那
电阻注意事项单点突变可产生耐药性。§§§单点突变可产生轻微耐药；然而，高水平的耐药性需要多个突变，因此产生的病毒毒性会降低。单点突变可产生轻微耐药；然而，高水平的耐药性需要多个突变，因此产生的病毒毒性会降低。那虽然尚未报道体外耐药性，但存在耐药性的可能性。
其他注意事项对于无法接受口服治疗、无法食用高脂肪餐、胃肠道吸收受损（例如，胃旁路手术、腹泻或其他可能对药物吸收产生负面影响的胃肠道功能障碍的证据）或口服治疗约 7 天后未改善的患者，应考虑每次口服
静脉注射所需的高脂肪（约 600 卡路里和 25 克脂肪）餐。		必须空腹或与低脂餐一起服用（约 400 卡路里，其中 25% 的卡路里来自脂肪）由于细胞摄取
增加，可能具有优于 cidofovir 的抗病毒活性 不应在 cidofovir 后 1 周内给药，因为两者会形成相同的活性代谢物 （CDP），其作用持续时间较长		必须与丙磺舒一起给药，以尽量减少肾毒性丙磺舒可能有大量的药物相互作用，建议咨询药剂师。
不应在布林西多福韦后 1 周内给药，因为两者会形成相同的活性代谢物 （CDP），其作用持续时间较长		牛痘特异性抗体，可能与 MPXV
发生交叉反应 可能会干扰内源性抗体的产生和 IgG 抗体检测
当用于治疗兔牛痘角膜炎时，VIGIV 会导致长时间的瘢痕形成和基质水肿。		长期使用可导致永久性角膜缘干细胞缺乏症

缩写：ACEi = 血管紧张素转换酶抑制剂；BBW = 黑框警告；CDP = cidofovir diphosphate；CMV = 巨细胞病毒；CNS = 中枢神经系统，EA-IND = 扩大可及性 – 研究性新药；FDA = 食品和药物管理局；IgG = 免疫球蛋白 G；IND = 研究性新药；IV = 静脉注射；MPXV = 猴痘病毒；NA = 不适用；NNRTI = 非核苷逆转录酶抑制剂；NSAIDs = 非甾体抗炎药；OPXV = 正痘病毒；VIGIV = 静脉注射痘苗免疫球蛋白。
* 本表是对异质性证据的全面综合，旨在促进战略决策，而不是作为规范性治疗指南。
†40 公斤 < 人和儿童的剂量可在https://www.cdc.gov/poxvirus/monkeypox/pdf/tecovirimat-ind-protocol-cdc-irb.pdf.
48 公斤<的人和儿童的剂量可在§ https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214460s000,214461s000lbl.pdf.
数据表明，对于严重免疫功能低下的患者，积极的早期给药方案可能是最有益的；因此，在临床病程早期采用较高范围的剂量（9,000 单位/kg），并可能在 3-4 天后再增加剂量，可能有助于使病毒抗原饱和并阻止病毒血症和病毒复制。
** IV 给药需要注射泵，这种装置可能无法在所有医疗保健环境中都轻松使用，并且无论总输注量如何，都可以缓慢输注超过 6 小时。
††根据 EA-IND，tecovirimat 治疗的标准持续时间为 14 天，临床数据仅限于 14 天的疗程。根据个体患者的风险获益评估和疾病进展，tecovirimat 和 cidofovir 可能会延长超过 14 天，或者由于缺乏病毒学或临床反应或不良事件发生而缩短。brincidofovir 的延长目前需要 FDA 通过紧急 IND 请求对个体患者进行授权，其次是表中所述的与 BBW 相关的问题。
继发于羟丙基-β-环糊精的潜在积累，羟丙基–环糊精是 IV tecovirimat 制剂中的一种赋形剂，通过肾小球过滤消除。静脉注射 tecovirimat 可谨慎用于肾功能不全 （肌酸清除率 <30 mL/min） 的患者，前提是预计通过肠内给药吸收药物不可靠或不可行，并且基于治疗临床医生确定 IV tecovirimat 临床必要性的风险收益评估。
其他动物研究检查了这些药物的使用情况；表中注明的研究用于获得 FDA 批准或提供其超说明书使用的有效性证据。
https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/71/wr/mm7137e1.htm?s_cid=mm7137e1_w§§¶¶
†††根据可用的动物和人类数据确定 CNS 渗透率。嗯：数据表明，MCM 能够穿过血脑屏障并以已知有效的浓度进入鞘内间隙；不确定：数据表明 MCM 可以穿过血脑屏障，但尚不清楚浓度是否足够有效；有限：证据表明 MCM 不会或不会穿过血脑屏障。任何医学对策在清除中枢神经系统 MPXV 方面的理论效用尚不清楚。
迄今为止，已发现 <0.5% 的样本（在 >5,000 个样本中）被送往 CDC 进行检测，在当前疫情中产生了耐药性。§§§

盒. 重度 mpox* 管理的重要临床注意事项 — 美国，开始高亮显示二月结束高亮显示2023

 

眼部感染
  • 临床表现：症状包括眼痛、发红、流涕、异物感、视力改变或丧失或眶周肿胀。眼表受累可表现为睑缘炎、结膜炎或角膜炎；可能存在离散的病变。病变也可能发生在包括眼睑在内的外部区域。
  • 诊断结果：在已知或疑似 mpox 患者中，可以通过通过 PCR 检测眶周、眼睑或眼内病变的拭子来确认眼部感染。
  • 治疗：应考虑立即开始 tecovirimat 并局部给予Trifluridine。曲氟尿苷也可用于眼部感染风险高（例如，眼睛附近病变）的 mpox 患者。应根据具体情况考虑其他全身性 MCM。可考虑使用润滑剂和局部抗生素进行对症管理和预防并发症。
  • 其他注意事项：获得眼科咨询。†长期使用曲氟尿苷可能会发生不良事件。此外，一项动物研究表明，在 OPXV 角膜炎的情况下施用 VIGIV 会增加角膜瘢痕形成的风险。可以避免大量使用可能进一步刺激眼睛的药物，例如局部聚维酮碘。应采取适当措施来预防、诊断和治疗眼部合并感染和重叠感染。
神经系统并发症
  • 临床表现：可发生脑炎和脊髓炎。mpox 患者或近期 mpox 康复者出现严重头痛、背部或颈部疼痛、精神状态改变、癫痫发作或局灶性神经功能缺损，应怀疑神经系统并发症。
  • 诊断结果：CSF 可能显示淋巴细胞为主的脑脊液细胞增多，伴有蛋白质升高和葡萄糖正常；mpox 特异性 CSF 检测的可用性有限，建议咨询 CDC。MRI 可能显示大脑或脊髓的病变，这些病变可能会也可能不会增强。
  • 治疗：mpox 相关神经系统疾病的治疗应涉及 MCM，并可能涉及免疫调节或免疫抑制治疗（例如，类固醇、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或血浆置换）。当可能直接病毒性神经侵袭时，治疗 mpox 相关神经系统疾病的临床医生应权衡免疫抑制剂的风险和益处。数据表明 tecovirimat 能很好地穿透 CNS；尽管 brincidofovir、cidofovir 和 VIGIV 可能穿透 CNS，但范围不确定 （brincidofovir） 或有限 （cidofovir 和 VIGIV）。
  • 其他注意事项：考虑神经内科咨询。与 mpox 相关的神经系统疾病可能是由于病毒直接侵入 CNS 或抗原刺激导致的自身免疫性疾病。应检查具有相似表现的其他神经系统疾病（例如，病毒性脑炎和梅毒等传染病，以及自身免疫性疾病、副感染性疾病和血管疾病）。
心肌心包炎
  • 临床表现：持续或近期 mpox 患者新主诉胸痛、呼吸短促或心悸时，应考虑心肌心包炎。
  • 诊断结果：可能会观察到与 mpox 以外的病因引起的心肌心包炎相关的发现相似，包括心脏生物标志物升高、心电图和心血管 MRI 的变化以及心肌的病理变化。
  • 治疗：应考虑心肌心包炎的护理标准；MCM 也可能通过限制病毒扩散到心肌细胞或减少导致炎症反应的病毒抗原的产生来发挥作用。
  • 其他注意事项：考虑心脏病学咨询。应调查心肌心包炎的其他原因，包括其他病毒感染或近期接受可能与心肌心包炎相关的疫苗接种。
与某些粘膜（口腔、直肠、生殖器和尿道）病变相关的并发症
  • 临床表现：症状可能包括直肠、泌尿道、口腔和生殖器病变疼痛或阻塞导致日常生活活动受损（例如，喂养、排尿或排便），尤其是伴有狭窄、严重水肿、严重淋巴结肿大或坏死时。病变可能会暴露深层组织，包括肌肉或骨骼，并可能发生肌坏死。愈合可能很慢，瘢痕形成会导致狭窄。
  • 诊断结果：与黏膜病变相关的并发症可通过体格检查结合其他诊断性检查来诊断；MPOX 的诊断可以通过对粘膜或其他病变进行取样。
  • 治疗：应考虑立即开始全身性 MCM。一些患者需要插管、导尿管插入术或放置肠管。早期积极治疗可能会预防此类并发症。常规使用局部抗菌药物，尤其是非处方药，没有指征，它们可能会引起刺激、接触性皮炎或伤口愈合延迟。通常不建议清创。§
  • 其他注意事项：应在临床病程早期咨询专科医生（例如外科、泌尿科或胃肠病学）。对症治疗，尤其是疼痛控制，是治疗的重要组成部分。应及时诊断和治疗混合感染和重叠感染。后遗症尚不完全清楚，但可导致大量并发症（例如，瘢痕形成导致功能障碍，或坏死导致需要手术清创、切除术或四肢截肢）。
中度至重度免疫功能低下患者不受控制的病毒传播引起的并发症
  • 临床表现： 严重免疫功能低下的患者可出现大量、大面积、融合性或坏死性皮肤病变。其他器官系统（例如胃肠道、肝脏、肺、脑或肾上腺）可能受累，导致器官功能障碍的体征和症状，无论皮肤病变的严重程度如何。可能会出现包括脓毒症在内的压倒性全身性疾病，并可能发展为死亡。
  • 诊断结果： 不受控制的病毒传播可表现为出现新的皮肤病变或现有病变恶化。其他器官系统受累可导致体格检查和实验室检查的一系列发现（例如，胃肠道梗阻、严重肺炎、脓胸、脑炎、顽固性低血压或转氨酶炎）。应调查重症的其他或同时原因。
  • 治疗：应通过干预措施（如有效的 HIV 抗逆转录病毒药物和可行的减量免疫调节治疗）来优化免疫功能。应考虑立即开始 tecovirimat（可能是静脉给药制剂），并可能与 cidofovir 或 brincidofovir 和 VIGIV 联合使用。伤口护理对于确保愈合和防止重叠感染和自体接种至关重要。弥漫性皮损可能导致不显性液体丢失，需要强化液体管理。§
  • 其他注意事项：考虑根据需要咨询传染病、危重症诊疗、皮肤病学、伤口护理、胃肠病学和外科专家（例如普通外科、整形外科和烧伤专家）。如果有临床指征（例如，出现新的或进展性的 mpox 病变），延长 MCM 给药时间（>14 天）可能是合理的。免疫失调在严重 mpox 疾病中的作用尚不清楚；没有高质量的证据支持或反驳类固醇和其他免疫调节剂的使用，临床医生应权衡此类疗法的风险和益处，因为最佳免疫功能有助于 MPOX 的恢复。对于严重的 mpox 疾病患者，支持性治疗和对并发症（如继发性细菌感染和脓毒症）的发生进行密切临床监测可能至关重要。

缩写： CNS = 中枢神经系统；CSF = 脑脊液；MCM = 医疗对策；MRI = 磁共振成像；OPXV = 正痘病毒；PCR = 聚合酶链反应；VIGIV = 静脉注射痘苗免疫球蛋白。

* 本报告是对异质性证据的全面综合，旨在促进战略决策，而不是作为规范性治疗指南。

†紧急眼科会诊和管理对于眼痛、视力丧失或眼部症状恶化的患者尤为重要。

§ https://www.aad.org/public/diseases/a-z/monkeypox-self-care

本文的建议引用：Rao AK， Schrodt CA， Minhaj FS， et al. 猴痘严重表现的临时临床治疗注意事项 — 美国，2023 年 2 月。MMWR Morb Mortal Wkly 代表 2023；72:232–243.DOI：http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm7209a4.

 

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