b型流感嗜血杆菌结合疫苗（PedvaxHIB FDA）

Liquid PedvaxHIB®

[Haemophilus b Conjugate Vaccine

(Meningococcal Protein Conjugate)]

液体b型流感嗜血杆菌结合疫苗（液体PedvaxHIB FDA）

液体PedvaxHIB

【b型嗜血杆菌结合疫苗（脑膜炎球菌蛋白结合物）】

描述

PedvaxHIB【b型嗜血杆菌结合疫苗（脑膜炎球菌蛋白结合物）】是b型流感嗜血杆菌（Hib，Ross株）的一种高度纯化的荚膜多糖（磷酸聚核糖基核糖醇或PRP）与B群脑膜炎奈瑟菌 B11株的外膜蛋白复合物（OMPC）共价结合。PRP与OMPC的共价键合是增强PRP免疫原性所必需的，这通过化学处理后产生独特氨基酸的缀合物成分的定量分析得到证实。通过PRP含量测定来确定PedvaxHIB的效力。

b型流感嗜血杆菌与B群脑膜炎奈瑟菌 在复杂发酵培养基中生长。通过纯化程序从培养液中纯化PRP，所述纯化程序包括乙醇分级分离、酶消化、苯酚提取和渗滤。来自脑膜炎奈瑟菌d的OMPC的通过去污剂提取、超速离心、渗滤和无菌过滤进行纯化。

液体PedvaxHIB随时可用，不需要稀释剂。每0.5 mL剂量的液体PedvaxHIB是一种无菌产品，其配方包含:7.5 μg嗜血杆菌PRP、125 μg脑膜炎奈瑟菌OMPC和225 μg铝作为无定形羟基磷酸硫酸铝（以前称为氢氧化铝），在0.9%氯化钠中，但不含乳糖或硫柳汞。液体PedvaxHIB是一种略微不透明的白色悬浮液。

这种疫苗是肌肉注射而不是静脉注射。(参见剂量和用法。)

临床药理学

在引入b型嗜血杆菌结合疫苗之前，b型流感嗜血杆菌（Hib）是细菌性脑膜炎最常见的原因，也是全球幼儿严重全身性细菌性疾病的主要原因。^{1，2，3，4}

在疫苗计划启动之前，Hib疾病主要发生在美国5岁以下的儿童中，据估计每年有近20，000例侵入性感染，其中约12，000例为脑膜炎。Hib脑膜炎的死亡率约为5%。此外，高达35%的幸存者出现神经系统后遗症，包括癫痫发作、耳聋和智力障碍。^5，6该细菌引起的其他侵袭性疾病包括蜂窝织炎、会厌炎、败血症、肺炎、化脓性关节炎、骨髓炎和心包炎。

在引入疫苗之前，据估计17%的Hib疾病病例发生在6个月以下的婴儿中。⁷ Hib脑膜炎的最高发病率发生在6至11月龄的婴儿中。47%的病例发生在一岁前，其余53%的病例发生在接下来的四年中。^2，20

在5岁以下儿童中，某些人群患侵袭性Hib疾病的风险增加，包括以下人群:

日托护理员^8，9

较低社会经济群体¹⁰

黑人¹¹（尤其是那些缺乏Km（1）免疫球蛋白同种异型的人）¹²

缺乏G2m（n或23）免疫球蛋白同种异型的高加索人¹³

美洲原住民^14、15、16

病例的家庭接触者¹⁷

患有无脾症、镰状细胞病或抗体缺乏综合征的个人^18，19

Hib细菌的一个重要毒力因子是其多糖包膜（PRP）。PRP（抗PRP）抗体已被证明与针对Hib疾病的保护作用相关。^3，21尽管尚未确定与使用结合疫苗的保护作用相关的抗PRP水平，但在使用细菌多糖免疫球蛋白或非结合PRP疫苗的研究中，与保护作用相关的抗PRP水平在>0.15到>1.0 μg/ mL之间。^22-28

非偶联PRP疫苗能够刺激B淋巴细胞产生抗体，而无需T淋巴细胞的帮助（T非依赖性）。辅助性T淋巴细胞（T依赖型）增强了对许多其他抗原的反应。PedvaxHIB是一种PRP结合疫苗，其中PRP与OMPC载体²⁹共价结合，产生一种抗原，据推测该抗原可将T非依赖性抗原（仅PRP）转化为T依赖性抗原，从而增强抗体应答和免疫记忆。

PedvaxHIB的临床评价

冻干制剂PedvaxHIB（冻干PedvaxHIB）最初在3，486名印第安人（纳瓦霍人）婴儿中进行了评估，这些婴儿在一项随机、双盲、安慰剂对照研究（保护效力研究）中完成了主要的两剂方案。在研究时，该人群的Hib发病率远高于美国整体人群，并且对包括PedvaxHIB在内的b型嗜血杆菌结合疫苗的抗体反应较低。^{14，15，16，30，33}

本研究中的每个婴儿接受两剂安慰剂或冻干PedvaxHIB，第一剂在平均8周龄时接种，第二剂在大约两个月后接种；百白破和OPV同时使用。在每组的子集中测量抗体水平（表1）。

大多数受试者最初被随访至15至18月龄。在此期间，安慰剂组发生了22例侵袭性Hib疾病（第一剂后8例，第二剂后14例），疫苗组只有1例（第一剂后无一例，第二剂后1例）。按照主要的两剂方案，冻干PedvaxHIB的保护效力经计算为93%，95%置信区间为57%-98%（p = 0.001，双尾）。在第一剂和第二剂之间的两个月内，安慰剂和疫苗接受者之间的疾病病例数差异（分别为8例vs. 0例）具有统计学意义（p=0.008，双尾）；但是，对于2-14月龄的婴儿，需要进行初次两剂方案。

在研究结束时，安慰剂接受者被提供疫苗。研究结束后，对所有原始参与者进行了两年零九个月的随访。在这一长期随访中，另有7例原始安慰剂组出现了侵袭性Hib疾病

接种疫苗前的受种者和最初的疫苗受种者之一（仅接种过一剂疫苗）。在安慰剂接受者接受至少一剂疫苗后，没有观察到侵袭性Hib疾病病例。根据风险人日估计，该随访期内18个月以下儿童的有效率为96.6%（95%置信区间为72.2-99.9%），18个月以上儿童的有效率为100%（95%置信区间为23.5-100%）。³³

由于冻干PedvaxHIB的保护效力在如此高风险的人群中得到证明，因此预计它可以预测在其他人群中的效力。

在美国各地进行的其他临床研究中，对冻干PedvaxHIB在婴儿和儿童中的安全性和免疫原性进行了评估。PedvaxHIB在所有研究的年龄组中都具有很高的免疫原性。^31，32

对非结合PRP疫苗反应不佳的儿童中，冻干PedvaxHIB诱导的抗体水平高于1.0 μg/mL。在一项涉及此类亚人群的研究中，年龄在27至61月龄之间^的33，34 34名儿童被随机分为2组，这些儿童尽管之前接种了非结合PRP疫苗，但仍出现了侵袭性Hib疾病。一组（n=14）接种冻干PedvaxHIB疫苗，另一组（n=20）接种非偶联PRP疫苗，平均间隔约12个月。所有14名接种了冻干PedvaxHIB疫苗的儿童，但20名再次接种非结合PRP疫苗的儿童中只有6名达到了>1.0 μg/mL的抗体水平。然后，对14名未接种非结合PRP疫苗的儿童接种单剂冻干PedvaxHIB疫苗；接种疫苗后，所有人的抗体水平均超过1.0 μg/ mL。

此外，由于基因相关缺陷【Km（1）同种异型阴性的黑人和G2m（23）同种异型阴性的高加索人】冻干PedvaxHIB已在HIB疾病高风险儿童中进行了研究，这些儿童被认为对非结合PRP疫苗反应低下。35在接种冻干PedvaxHIB疫苗时，反应低下的儿童的抗PRP反应与相似年龄范围的同种异型阳性儿童相当。所有儿童的抗PRP抗体水平均超过1.0 μg/ mL。

在一项随机临床研究中比较了液体PedvaxHIB和冻干PedvaxHIB的安全性和免疫原性，该研究涉及来自美国普通人群的903名2至6月龄的婴儿。大多数受试者同时接种百白破和OPV。PedvaxHIB的每种制剂诱导的抗体反应相似。表2显示了该临床研究中在2至3月龄时接受第一剂疫苗的受试者的抗体反应。

在12个月之前完成两剂初始剂量方案的婴儿需要加强剂量的PedvaxHIB。加强剂量将有助于维持抗体水平

出生后的头两年是儿童患侵袭性Hib疾病的最高风险时期。（见表2和剂量与接种。)

在四项美国研究中，评估了最初在2至3月龄时接种疫苗的婴儿的几个亚群对亲幼性PedvaxHIB的抗体反应。（见表3。)

在美国的两项研究中，评估了最初在2至3月龄时接种疫苗的婴儿的几个亚群对液体PedvaxHIB的抗体反应。（参见表4。)

抗脑膜炎OMPC的抗体已在疫苗接种者血清中得到证实，但这些抗体的临床相关性尚未确定。³³

许可的Haemophilusb结合疫苗和PedvaxHIB的互换性

已发表的研究检查了其他已获许可的b型嗜血杆菌结合疫苗和PedvaxHIB的可互换性。^{42，43，44，45，52}根据美国儿科学会的说法，当不同的疫苗在初级系列中互换时，可以获得出色的免疫反应。如果PedvaxHIB与许可用于婴儿的其他产品之一按系列接种，则完成该系列的推荐剂量数由其他产品而非PedvaxHIB决定。PedvaxHIB可与其他已获许可的b型嗜血杆菌结合疫苗互换，用于加强剂量。

与其他疫苗一起使用

临床研究结果表明，液体PedvaxHIB可与百白破、OPV、eIPV（增强型灭活脊髓灰质炎疫苗）、VARIVAX【水痘病毒活疫苗（Oka/Merck）】、M-M-R II（麻疹、腮腺炎和风疹病毒活疫苗）或RECOMBIVAX HB【乙型肝炎疫苗（重组）】同时接种。³³未发现对单个受试疫苗抗原的免疫反应受损。

在使用PedvaxHIB的这些研究中观察到的不良反应的类型、频率和严重程度与单独使用其他疫苗时观察到的相似。

此外，在大约15月龄时，使用单独的注射疫苗注射点和注射器，同时给予含PRP-OMPC的产品COMVAX【乙型嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗】和加强剂量的DTaP【白喉、破伤风、无细胞百日咳】。未证明对这些单独测试的疫苗抗原的免疫反应受损℃OMVAX也与DTaP的主要系列一起用于有限数量的婴儿℃OMVAX的PRP抗体反应令人满意，但DTaP的免疫反应目前尚不可用（参见制造商关于COMVAX的产品说明）。没有报告与疫苗相关的严重不良事件。³³

适应症和用法

液体PedvaxHIB可用于预防2-71月龄的婴儿和儿童中由b型流感嗜血杆菌引起的侵袭性疾病的常规疫苗接种。

液体PedvaxHIB不能预防由以下原因引起的疾病除了b型流感嗜血杆菌或抗其他引起侵袭性疾病如脑膜炎或败血症的微生物。与任何疫苗一样，接种液体PedvaxHIB疫苗可能不会在所有接种疫苗的个体中产生保护性抗体反应。

由于潜在的免疫耐受性，不建议6周大以下的婴儿使用液体PedvaxHIB。（参见注意事项。)

再接种疫苗

在12月龄之前完成两剂初始剂量方案的婴儿应接受加强剂量（见剂量和用法）。

禁忌症

对疫苗或稀释剂的任何成分过敏。

注射后出现过敏症状的人不应再注射疫苗。

预防措施

一般

就任何疫苗而言，如果发生过敏反应，应立即提供足够的治疗用品，包括肾上腺素。

对乳胶过敏的人接种疫苗时要小心，因为瓶塞中含有干燥的天然乳胶，可能会引起过敏反应。

应特别注意确保注射不会进入血管。

为每位患者使用单独的无菌注射器和针头很重要，以防止乙型肝炎或其他传染性病原体从一个人传播到另一个人。

与其他疫苗一样，液体PedvaxHIB可能不会在接种后立即诱导保护性抗体水平。

正如b型嗜血杆菌多糖疫苗³⁶和另一种b型嗜血杆菌结合疫苗³⁷所报告的那样，Hib病例可能在疫苗接种后一周内发生，在疫苗保护作用开始之前。

没有足够的证据表明，在接触天然的b型流感嗜血杆菌后立即给予液体PedvaxHIB可以预防疾病。

因当前或近期发热疾病而决定接种或推迟接种取决于症状的严重程度和疾病的病因。免疫实践咨询委员会（ACIP）建议在急性发热疾病期间应推迟接种疫苗。所有疫苗都可用于患有轻微疾病的人，如腹泻、轻度上呼吸道感染（有或没有轻度）

发烧或其他轻度发热疾病。患有中度或重度发热性疾病的人在从疾病的急性期恢复后应尽快接种疫苗。

如果PedvaxHIB用于恶性肿瘤患者、接受免疫抑制治疗的患者或免疫功能低下的患者，可能无法获得预期的免疫反应。

医务人员须知

医务人员应确定受种者当前的健康状况和既往疫苗接种史。

医疗保健提供者应询问患者、父母或监护人对前一剂PedvaxHIB或其他b型嗜血杆菌结合疫苗的反应。

给病人的信息

医务人员应向患者、父母或监护人提供每次接种所需的疫苗信息。

医疗保健提供者应告知患者、父母或监护人与疫苗接种相关的益处和风险。关于疫苗接种的相关风险，请参见不良反应。

应指示患者、父母和监护人向其医疗保健提供者报告任何严重的不良反应，医疗保健提供者应通过疫苗不良事件报告系统（VAERS）1-800-822-7967 . 47向美国卫生与公众服务部报告此类事件

实验室测试交互

敏感试验（例如，乳胶凝集试剂盒）可以在接种冻干的PedvaxHIB疫苗后至少30天的某些疫苗接种者的尿液中检测到从疫苗中提取的PRP；³⁸在冻干PedvaxHIB的临床研究中，这些儿童对疫苗表现出正常的免疫反应。

致癌、诱变、生育能力受损

尚未评估液体PedvaxHIB的致癌性或致突变性或损害生育能力的可能性。

怀孕

妊娠C类:尚未使用PedvaxHIB进行动物繁殖研究。不建议6岁及以上的患者使用液体PedvaxHIB。

儿科使用

尚未确定本品对2个月以下婴儿和6岁及以上儿童的安全性和有效性。此外，液体PedvaxHIB不应用于年龄小于6周的婴儿，因为这将导致抗PRP反应减弱，并可能导致免疫耐受（对随后暴露于PRP抗原的反应能力受损）。^49-51不建议6岁及以上的个人使用液体PedvaxHIB，因为他们通常没有HIB疾病的风险。

老年人使用

这种疫苗不建议用于成年人群。

不良反应

液体PedvaxHIB

在一项比较液体PedvaxHIB与冻干PedvaxHIB效果的多中心临床研究（n=903）中，来自美国普通人群的678名2至6月龄的健康婴儿接种了1，699剂液体PedvaxHIB。大多数受试者同时接种百白破和OPV。PedvaxHIB的两种制剂总体上耐受性良好，没有报告与疫苗相关的严重不良反应。

在对这些婴儿进行液体PedvaxHIB初次接种后的三天内，除表5中所示的不良反应外，最常报告的（>1%）不考虑因果关系的不良反应按频率递减顺序依次为:易怒、

嗜睡、注射部位疼痛/酸痛、注射部位红斑（≤2.5 cm直径，另见表5）、注射部位肿胀/硬结（≤2.5 cm直径，另见表5）、异常高声哭闹、长时间哭闹（>4小时）、腹泻、呕吐、哭闹、疼痛、中耳炎、皮疹和上呼吸道感染。

表5总结了这些婴儿在接种液体PedvaxHIB疫苗后48小时内父母报告的部分客观观察结果。

加强剂量接种后三天内的不良反应在类型和频率上与初次疫苗接种后的不良反应大体相似。

冻干PedvaxHIB

在保护效力研究（见临床药理学）中，4459名6至12周大的健康纳瓦霍婴儿接受了冻干PedvaxHIB或安慰剂。这些婴儿大多同时接受百白破/OPV。在该纳瓦霍人群体中预期的严重健康问题的类型和频率或在接受冻干PedvaxHIB和接受安慰剂的人群中报告的严重不良经历中没有发现差异，并且没有报告与冻干PedvaxHIB有关。只有一例严重反应（气管炎）可能与冻干PedvaxHIB有关，只有一例严重反应（腹泻）可能与安慰剂有关。两组中癫痫发作很少发生（9例发生在疫苗接受者中，其中8例也接受了百白破；8例发生在安慰剂接受者中，其中7例也接受了DTP），未报告与冻干PedvaxHIB有关。

在早期的临床研究中，5027名2至71月龄的健康婴儿和儿童单独接种了8086剂冻干PedvaxHIB，冻干PedvaxHIB的耐受性良好。未报告严重不良反应。在这些婴儿的子集中，两名儿童报告了荨麻疹，一名儿童出现了血小板减少症。这些副作用与疫苗接种之间的因果关系尚未确定。

潜在的不良反应

b型嗜血杆菌多糖疫苗和另一种b型嗜血杆菌结合疫苗的使用与以下额外不良反应有关:早期Hib疾病和格林-巴利综合征。这些副作用与疫苗接种之间的因果关系尚未确定。^{36，37，39，40，41，49}

上市后不良反应

使用PedvaxHIB的冻干和液体制剂时，报告了以下其他不良反应:

血液和淋巴系统

淋巴结病

超敏反应

罕见的血管性水肿

神经系统

热性惊厥

皮肤

无菌注射部位脓肿

剂量和用法

液体PedvaxHIB

用于肌肉注射

不要静脉注射

如果在初次系列接种之间出现中断或延迟，则无需重复系列接种，但应在下次就诊时继续接种。（参见禁忌症和注意事项。)

2至14月龄

2至14月龄的婴儿应在2月龄时开始接种0.5 mL疫苗，2个月后（或此后尽快）接种0.5 mL疫苗。当在12月龄前完成两剂初始剂量方案时，需要加强剂量（见下文和表6）。早产儿（无论出生体重如何）应在与足月儿和儿童相同的年龄按照相同的时间表和预防措施接种疫苗。

15月龄及以上

15月龄及以上以前未接种过Hib疫苗的儿童应接种单剂0.5 mL疫苗。

加强剂量

对于在12月龄之前完成两剂初始接种方案的婴儿，应在12至15月龄时给予加强剂量（0.5 mL），但不得早于第二剂接种后2个月。

表6按年龄组列出了液体PedvaxHIB的疫苗接种方案。

互换性

PedvaxHIB可与其他已获许可的b型嗜血杆菌结合疫苗互换用于初始剂量和加强剂量。⁵²（见临床药理学。)

与其他疫苗一起使用

临床研究结果表明，液体PedvaxHIB可与百白破、OPV、eIPV（增强型灭活脊髓灰质炎疫苗）、VARIVAX【水痘病毒活疫苗（Oka/Merck）】、M-M-R II（麻疹、腮腺炎和风疹病毒活疫苗）或RECOMBIVAX HB【乙肝疫苗（重组）】同时使用。未证明对这些单独测试的疫苗抗原的免疫反应受损。

在PedvaxHIB的这些研究中观察到的不良反应的类型、频率和严重程度与单独使用其他疫苗时观察到的相似。（参见临床药理学。)

此外，在大约15月龄时，使用单独的注射疫苗注射点和注射器，同时给予含PRP-OMPC的产品COMVAX【乙型嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）疫苗】和加强剂量的DTaP【白喉、破伤风、无细胞百日咳】。未证明对这些单独测试的疫苗抗原的免疫反应受损℃OMVAX也与DTaP的主要系列一起用于有限数量的婴儿℃OMVAX的PRP抗体反应令人满意，但DTaP的免疫反应目前尚不可用（参见制造商关于COMVAX的产品说明）。没有报告与疫苗相关的严重不良事件。³³

只要溶液和容器允许，注射用药品在接种前应目视检查是否有外来颗粒物质和变色。

液体PedvaxHIB是一种略微不透明的白色悬浮液。（参见描述。)

疫苗应按照供应情况使用；不需要重构。

取出和使用前摇匀。为了保持疫苗的悬浮状态，有必要进行彻底的搅拌。

肌肉注射0.5 mL，最好注射到大腿前外侧或上臂外侧。婴儿和儿童主动接种疫苗时不应使用臀部，因为有损伤坐骨神经的潜在风险。

如何供应

液体PedvaxHIB的供应如下:

第4897号——一盒10瓶单剂量液体疫苗，NDC0006-4897-00.

储存；储备

将疫苗储存在2-8℃（36-46℉)。

不要冷冻。

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