Identifying WHO global priority endemic pathogens for vaccine research and development (R&D) using multi-criteria decision analysis (MCDA): an objective of the Immunization Agenda 2030
关键词
背景研究
本研究之前的证据
迄今为止，R&D新疫苗的全球优先事项尚未针对地方性病原体进行系统确定。从历史上看，地方性病原体的优先事项是由R&D投资者确定的，不同程度的利益攸关方参与其中，通常是受投资回报机会的驱动。
在区域一级，通常不会说明R&D疫苗的具体优先事项，但是一些区域组织和许多国家和资助机构已经说明了它们的R&D疫苗目标。R&D疫苗通常是在为新出现的传染病做准备、应对疾病爆发或解决抗生素耐药性的背景下进行讨论的。在中低收入国家，这些目标通常侧重于建立临床试验或制造能力。
如《2030年免疫议程》或《全球疫苗行动计划》相关战略计划中所述，研究和创新的区域优先事项通常侧重于实施和运营研究以及其他研究，以支持疫苗引进决策，并最大限度地提高疫苗的效益或疫苗接种计划的效率。
这项研究的附加价值
虽然已经制定了一些区域和全球疫苗优先清单，但没有一个清单侧重于正在开发的地方性病原体疫苗；它们也不是基于描述疫苗可能带来的潜在价值或利益的公共卫生和社会经济标准的系统评估。
这项研究使用多标准决策分析来调查地区利益相关者如何评价(或“加权”)用于R&D疫苗病原体优先排序的八个离散标准，然后将加权标准与病原体数据相结合，以确定每个地区的十大地方性病原体。这些区域清单被合并，形成了新疫苗研发的17种病原体的全球优先清单。这项工作是在与区域专家进行定期和全面磋商的情况下进行的，并与世卫组织免疫专家战略咨询小组讨论了这一方法。17个全球优先事项和相关的34个疫苗使用案例的最终清单得到了世卫组织疫苗产品开发咨询委员会的认可。
所有现有证据的含义
区域十大清单旨在为区域优先事项设定过程提供信息。地方性病原体全球优先清单应该为新疫苗R&D和生产的区域和全球议程设置提供信息，使投资更好地符合区域和国家利益攸关方的证据基础和观点。通过协调免疫利益相关方，这份地方性病原体优先清单有可能推进疫苗R&D，并加速新疫苗的效益。除了这些R&D优先事项，我们还必须共同努力，加强和维持所有地区的研究和生产能力，并确保现有疫苗和新疫苗能够送达所有需要的人。
介绍
免疫对全球发病率和死亡率产生了无与伦比的影响，但由于疫苗开发在技术和商业上具有挑战性，我们缺乏针对许多病原体的疫苗，这些病原体继续给公共卫生带来巨大负担。1因此，确定R&D疫苗病原体目标的优先顺序对于有效利用有限资源至关重要，以确保符合公共卫生需求，并最大限度地提高健康效益。世卫组织R&D蓝图已经确定了具有流行潜力的优先病原体，2但是对于地方性病原体(即在特定人群中经常引起疾病的病原体)，还没有进行这样的全球优先排序。
方法
图1概述了分五个阶段进行的研究。
图一 概述了确定世卫组织全球疫苗研发重点地方病病原体的过程。缩写:MCDA，多标准决策分析；R&D，研发；单克隆抗体。
第一阶段:区域MCDA调查
要实施MCDA，我们首先要确定练习中要包括哪些病原体。景观评论(方框1)确定了150多种可考虑用于R&D疫苗的病原体(附录，第6页)。从这些，病原体被包括在MCDA，如果他们导致人类疾病；临床开发中的候选疫苗或单克隆抗体(mab )(专注于具有更高成功潜力的产品)；以及针对特定疾病的策略对R&D疫苗的需求。世卫组织地区顾问建议的病原体也包括在内。病原体被排除，如果他们有一个许可的疫苗，除非这些疫苗不符合确定的公共卫生需求。新出现的传染病病原体需要不同的优先标准，也被排除在外。这些病原体是由其他优先事项的做法，如世卫组织R&D蓝图。2总体而言，26种病原体符合这些标准，并被纳入MCDA(表1).世卫组织产品开发疫苗咨询委员会(PDVAC)和世卫组织免疫专家战略咨询小组(SAGE)的成员审查了这份短名单。
| 评估病原体 | |
|---|---|
| 基孔肯雅病毒 沙眼衣原体a 巨细胞病毒 登革病毒 肠外致病的大肠杆菌(ExPEC) A组链球菌(化脓性链球菌) B组链球菌(链球菌) 丙型肝炎病毒a 单纯疱疹病毒1型和2型 钩虫 人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1) 流感病毒 肠道病原大肠杆菌(InPEC) | 肺炎克雷伯氏菌 利什曼原虫种类 麻风分枝杆菌(麻风病) 结核分枝杆菌(TB) 淋病奈瑟氏菌 非伤寒沙门氏菌 诺如病毒 恶性疟原虫(疟疾) 呼吸道合胞体病毒 沙门氏菌甲型副伤寒 血吸虫 志贺氏（杆）菌种类 金黄色葡萄球菌 |
| 批判者用于优先级的ia优先化 | |
| 定量评分 | 定性评分 |
| 5岁以下儿童的年死亡率:在小于5岁的男性和女性中，病原体导致的死亡 5岁以上人口的年死亡率:男性和女性中由病原体导致的死亡，年龄≥5岁 年 一起生活 残疾(所有年龄):由病原体引起的任何短期或长期健康损失的存活年数(严重性加权) | 社会和经济负担每个情况:反映个人的社会和经济影响，如耻辱和预防成本、医疗保健和生产力损失 爆发导致的中断:反映疾病爆发和流行造成的社会影响，包括社会混乱；对医疗保健系统、贸易或旅游业的影响；以及遏制措施的成本 造成不平等的原因:反映出对包括妇女在内的社会和经济弱势群体的不成比例的影响 对抗生素耐药性(AMR)的影响:反映了耐药性的威胁，基于当前的耐药性水平、对抗生素使用的贡献以及指定为AMR优先事项 未满足的预防和治疗需求:反映替代措施的有效性和适用性 |
表1
MCDA的主要元素。
方框1
搜索策略。
现有的R&D优先事项
通过检索PubMed(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、世卫组织信息共享机构库、国家免疫技术咨询小组资源中心以及选定的国家卫生研究机构的网站。搜索词包括“国家健康研究战略”2022年3月至6月用英语进行搜索。在2022年度电子联合报告表格流程中提交的国家免疫战略补充了该审查。
优先顺序标准
优先顺序标准的先例是从多种来源汇编的。首先，在审查现有优先事项的过程中，记录了任何规定的优先标准。这些与用于设定疫苗相关研究优先顺序、疫苗R&D优先顺序和疫苗引进优先顺序的标准相结合。这些优先事项是通过2022年3月至6月进行的互联网搜索，特别是PubMed和世卫组织网站的搜索确定的。搜索词包括“疫苗”、“优先事项”和“标准”。最后，疫苗价值概况中记录的属性也被包括在内，因为它们已被PDVAC确定为与疫苗R&D决策相关。
病原体
病原体是通过审查现有的R&D优先事项确定的，包括优先用于R&D疫苗、研究或监测的病原体。通过搜索疫苗试验发现了更多的病原体ClinicalTrials.gov国际临床试验注册平台(ICTRP)，以及世卫组织网站上的健康主题、全球健康研究投资分析和维基百科。
病原体评分
为评分提供信息的数据来自PubMed查询和有针对性的英文互联网搜索。为了给出一个更加平衡的图景，PubMed的查询集中在系统综述和疫苗价值概况上。病原体得分的详细来源见附录，以及基于数据可用性的分数编码。
用例
对世卫组织网站进行了审查，以确定疫苗立场文件、首选产品特性以及与全球清单上的病原体相关的其他指南。通过有针对性的PubMed搜索、审查临床试验设计和开发人员关于开发中候选人的公开声明，以及审查世卫组织和合作伙伴的文件，确定了其他潜在的使用案例。用例的来源在补充材料.
临床发展的进展
通过在2023年10月和11月进行的ICTRP搜索，确定了临床开发的候选人。使用了广泛的搜索标准(“疫苗”或“单克隆抗体”以及1、2或3期试验)，并通过审查研究记录来确定相关试验，必要时通过审查主要注册来支持。
我们假设，如果试验结果在研究结束后超过3年仍未公布，没有后续研究注册，且监管文件未公布，则候选人不再活跃。
第二，我们制定了八个优先级标准(表1)基于在研究、资助和疫苗引进的优先级设置方面的相关先例(方框1).9,10标准旨在做到全面，同时遵守MCDA良好实践指南。11根据MCDA专家和PDVAC成员的反馈，每个标准分为五个等级，从非常低到非常高(附录，第5页)。
第三，病原体根据每个标准进行评分。对于每个区域，将每种病原体与本练习中包含的其他病原体进行比较，并进行评分。(正因为如此，分数不应该跨地区比较。)对于定量标准，5岁以下儿童的年死亡率, 5岁以上人口的年死亡率，以及残疾年数(所有年龄)，病原体使用2019年全球疾病负担研究(GBD 2019)的数据进行评分。12,13对于AMR病原体，使用的值是抗生素抗性和敏感性形式的总负荷。13如果GBD 2019没有包括所需的数据，则在专家指导下根据其他来源的估计进行评分。14,15没有发现巨细胞病毒的系统性负担评估，因此巨细胞病毒的定量评分必须被认为是初步的。
其余标准使用病原体评分指南(附录，第8页)。为每个世卫组织地区提取评分证据(方框1).如果某一特定标准没有找到特定地区的数据，则根据在其他地区获得的数据推断得分。为了透明，分数被编码以表明它们是基于区域数据还是推断的(附录，第10页)。数据提取由两名分析师(AH和MVD)进行，定性评分由三名分析师(AH、AP、MVD)独立进行。每个地区至少有一名病原体专家和两名专家对他们的共识分数进行审查。14,15结果分数显示在附录，第11–16页。
最后，进行了MCDA横断面调查，对每个地区的病原体进行排名。调查是用1000minds软件(1000minds Ltd .，Dunedin，New Zealand)创建的，该软件使用辣椒粉(可能是所有可能的备选方案的所有成对排序)方法。16调查以英语编写，并被翻译成阿拉伯语、汉语、法语、葡萄牙语、俄语和西班牙语。翻译由具有免疫专业知识的母语人士审核。
调查参与者是通过转诊抽样确定的。世卫组织通过电子邮件向地区和国家层面的免疫利益相关方发送了参与调查的邀请和提醒(附录，第17–22页)。利益相关者包括政策制定者、卫生从业者以及公共卫生和免疫领域的其他专家。邀请鼓励收件人与同事分享调查:这有助于增加回复数量，但排除了回复率的计算。电子邮件从2022年11月开始分多批发送。调查将持续到2023年5月1日。
第二阶段:R&D疫苗优先地方性病原体全球清单
参与者姓名和电子邮件地址被手动筛选以识别重复的回答。不完整和重复的调查回答，以及参与者为每个问题选择相同答案的回答，都被排除在分析之外。辣椒粉将标准重量表示为百分比，这样，对于所有标准得分都很高的假设病原体的总重量为100%。区域标准权重通过平均每个世卫组织区域的单个标准权重来计算。每种病原体的总重量通过将对应于区域病原体分数的标准重量相加来计算(附录，第27页)。
每个世卫组织地区总重量最高的10种病原体被列入全球优先病原体清单。为了评估全球清单的稳健性，我们一次忽略一项标准进行了重新计算。
第三阶段:通知R&D
然后，我们确定了解决每个优先病原体的用例。用例由目标人群和通过使用新疫苗预防或缓解的情况组成。我们还确定了针对这些病原体的单克隆抗体的使用案例，如果它们与疫苗具有相似的特性(例如，要预防的相同条件)，因为它们在投资方面具有协同作用的潜力，并且它们具有解决与疫苗相同的负担的潜力。用例是通过审查世卫组织文档、出版文献和产品开发人员策略(方框1).为了关注关键的公共卫生需求，排除了被认为截至2023年11月现有疫苗(如季节性流感疫苗和降低疟疾发病率和死亡率的疫苗)能够满足的使用案例，以及高度个性化的使用案例(如用于移植受体的巨细胞病毒疫苗)。如果世卫组织指南要求或如果它们具有广泛使用的潜力，治疗产品也包括在内。在临床开发处于早期阶段且尚未定义首选产品特征的情况下，对使用案例进行了整合。
然后，基于临床开发的进展以及技术和监管成功的概率，用例被分层为三类:(1)对于在临床开发中几乎没有候选并且正面临实质性技术挑战的用例的“研究”；(2)“高级产品开发”,用于具有强大临床开发管道的用例以及具有中到高技术和监管成功概率的疫苗候选；以及(3)对于在3期临床试验中的候选人和在不久的将来获得许可的高潜力的用例，“准备实施”。研究小组制定了类别定义和建议措施。2023年12月，PDVAC审查并批准了类别分配。
阶段4:参与者MCDA结果的统计分析
分类数据以数字和百分比表示。连续数据被总结为具有标准偏差的平均值或具有四分位范围的中位数。分别使用卡方/费希尔精确(FE)检验和t检验评估比例和平均值的差异。
使用多元线性回归和R包“stats”(版本4.3.1)估计参与者和调查特征的标准权重的调整平均差异。感兴趣的特征包括参与者的经验年限(参考:最长10年)；六个领域中每个领域的专业知识(参考:不在所列领域)；在九种类型的组织中的每一种中的就业(参考:不为特定类型的组织工作)；2023参与者工作国家获得免疫联盟支持的资格(参考:无资格)和世界银行集团分类(参考:高收入)；调查语言(参考:英语)；世卫组织调查区域(参照:非洲)；调查是容易理解还是难以理解(参考:中立)；标准重量的顺序是否正确(参考:是)；如果病原体排名合理(参考:是)。
使用K-means算法和R包“factoextra”(版本1.0.7)和“NbClust”(版本3.0.1)识别标准权重或“聚类”中的组模式。为了避免共线性问题，首先使用R软件包“facto miner”(2.11版)和“facto extra”(1 . 0 . 7版)，通过主成分分析(PCA)生成了一个权重综合指标(基于八项标准中每一项的中高水平)。综合指标包括第一组特征向量，占PCA模型中解释的方差的至少80%。然后基于使用肘方法、轮廓系数、间隙统计和质心值范围为0-25的NbClust的临界值的一致性，确定最佳聚类数。17–20
基于两个聚类模型(k-means分析中确定的最佳数量)，使用具有二项式分布和logit链接函数的广义线性模型(GLM)来比较特定聚类中成员的优势，包括经验年限、语言和世卫组织调查区域、专业领域、获得免疫联盟支持的资格以及世界银行对工作国家、工作组织类型和表面有效性评估的收入组分类。使用R包“stats”(版本4.3.1)执行GLM。统计功效计算表明，特定聚类(基于双聚类模型)中成员的最小可检测优势比在0.213和2.475之间。该估计基于一组中95名受试者、参考组中178名受试者的样本量、15%呈现特定背景特征的可能性、80%的统计功效和0.05的双侧显著性水平。
我们的主要分析仅限于参与者提交的第一份调查(每种调查类型)，其中所有权衡问题和后调查都已完成。第31页附录概述了每个分析阶段的调查响应。为了评估由于调查不完整而导致的潜在选择偏差，使用具有二项式分布和logit函数的广义估计方程(GEE)来衡量参与者特征和权衡问题完成情况之间的关联，考虑到每个人的多个回答。gee是使用R包“GEE”(版本4.13-25)执行的。
使用R版本4.2.2(奥地利维也纳R统计计算基金会)完成统计分析。
第五阶段:区域领导人的观点
最后，我们请地区领导人对这些结果进行背景分析和评论。区域领导人由六个区域免疫技术咨询小组的主席组成。
伦理学
根据世卫组织的程序，本研究免于伦理审查，因为(1)研究活动对调查参与者造成的风险极小，以及(2)调查参与者被要求在他们明确表示知情和同意的情况下，仅就其直接负责或专业知识范围内的主题提供客观信息或专业意见，而不提供任何私人个人意见或对其直接专业知识范围之外的问题的意见。
资助者的角色
该研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释或报告撰写中没有任何角色。通讯作者完全有权访问研究中的所有数据，并对提交出版的决定负有最终责任。
结果
MCDA调查回复
总共收到577份调查回复，其中49% (284/577)是完整的(附录，第30页)。在完整的回答中，排除了11个无效回答，剩下273/577 (47%)个回答用于分析。参与者报告在89个国家或46% (89/194)的世卫组织成员国工作(附录，第31页)。在纳入的应答中，25%的参与者(68/273)在有资格获得疫苗联盟Gavi支持的国家工作。在纳入的回答中，参与者最常见的专业领域是疾病流行病学(52%或143/273)和R&D疫苗(45%或123/273)。39% (80/273)的参与者报告了卫生政策方面的专业知识。最常见的组织类型是学术机构(39%或107/273)和政府机构(33%或90/273)。不同地区的参与者的特征有所不同。最值得注意的是，与非洲调查参与者(0/55或0%)相比，更大比例的调查参与者在美洲(9%或4/45，FE p = 0.04)、欧洲(12%或3/26，FE p = 0.03)和西太平洋(20%或13/65，FE p < 0.01)地区的制药行业工作(附录，第32页)。
标准权重和病原体优先级
图2显示了用于新疫苗研发的优先地方性病原体的全球列表。该列表由每个地区权重最高的十种病原体组成。第34–35页附录显示每个世卫组织地区的所有病原体及其总重量。在全球优先清单上的17种病原体中，有五种(结核杆菌、HIV-1、肺炎克雷伯氏菌, 金黄色葡萄球菌、和ExPEC)出现在每个地区的前十名列表中。剩余的病原体显示了跨区域的多样性。
图2 疫苗研发的全球优先病原体。圆点表示每种病原体出现在区域前10名列表中的位置。区域成果旨在为审议提供信息，不应被解读为区域优先事项。*由于缺乏系统的负担估计，巨细胞病毒的结果是临时性的。(参见附录，第35页，对每个地区的单个病原体进行排名。)
通过从计算中省略单个标准来评估全局列表的稳健性(附录，第36页)。在全球清单上的17种病原体中，有13种不受八项优先标准中任何一项遗漏的影响。在某些情况下，忽略单一标准会将登革热病毒、GBS病毒、诺如病毒或RSV从全球清单中删除，并导致将InPEC包括在内。麻风杆菌，或者淋病奈瑟菌在某些情况下。从全球列表中删除的病原体是那些在少数地区前十名列表中排名较低的病原体。
附录，第34页显示了所有标准的平均重量。在六个区域中的五个区域，5岁以下儿童的年死亡率是权重最大的标准对年度财务报告的贡献是权重第二大的标准，平均权重分别为14.0%(标准差:8.2%)至18.6%(标准差:7.8%)和13.6%(标准差:6.5%)至15.5%(标准差:7.8%)。在剩下的西太平洋地区，两个最高评级标准是5岁及以上人口的年死亡率和5岁以下儿童的年死亡率，平均重量分别为14.9%(标准差:8.4%)和14.3%(标准差:8.0%)。附录，第43-44页显示，标准权重的地区差异很小。两个区域(欧洲和西太平洋)与非洲区域的标准不同爆发导致的中断(欧洲:调整后的平均差异(aMD):6.95，95%置信区间(CI):12.02至1.87；西太平洋地区:aMD:4.8，95%置信区间:8.85至0.32)。然而，与参考区域相比，所有其余的区域差异都没有显著差异。在大多数情况下，标准权重与参与者的背景特征无关(附录，第45–65页)。
用例及动作类别
在17种优先病原体中，有34种未得到满足的使用案例被确定为具有公共卫生重要性的新疫苗和单克隆抗体(附录，第38–40页)。其中，38% (13/34)目前在3期试验中有相关候选人。21虽然目前没有获得许可的疫苗具有与这些使用案例相对应的政策建议，但截至2024年4月，对于最近获得许可的产品，有2/34 (6%)个使用案例的建议正在考虑中。
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表2
R&D疫苗全球优先病原体的行动类别，基于截至2023年12月每种病原体最先进的未满足使用案例。
类别是一个连续体，疫苗使用案例通常跨越多个类别。研究和产品开发贯穿整个产品生命周期。研究小组制定了类别定义和建议措施。2023年12月，PDVAC审查并批准了类别分配。
在标准权重中检测到的聚类模式
聚类分析显示，区域调查答复分为两类(附录，第66页)。代表65% (178/273)响应的群组1给予最大权重对年度财务报告的贡献和到爆发导致的中断。代表35% (95/273)响应的群组2给予最大权重5岁以下儿童的年死亡率和5岁及以上人口的年死亡率. 附录，第67-68页显示，根据参与者的特征，如专业领域、组织类型或参与者是否在符合Gavi条件的国家或高、中、低收入国家工作，无法预测集群成员。
两个集群给出了非常相似的优先级列表(附录，第37页)。当仅使用第一组答复来计算优先事项时，GBS不再出现在全球名单上。当仅使用第2组反应时，登革病毒和诺如病毒不再出现在全球列表中。全球清单上的其他14种病原体没有受到影响。
区域领导人的观点
六位RITAG主席的共识声明见方框2.
方框2
区域领导人关于世卫组织疫苗研发全球优先地方病病原体的重要信息
•
这是首次针对地方性病原体的全球优先排序工作，是对其他世卫组织病原体优先排序工作的补充，例如世卫组织·R&D蓝图最近针对具有流行潜力的病原体开展的工作。2
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其结果是一份17种优先全球地方性病原体的清单。所采用的方法确保这些优先事项不仅反映病例和死亡方面的负担，还反映不同环境中利益攸关方在长期后遗症对生活质量的影响、对不平等的贡献以及病原体造成的更广泛的社会经济损失方面的价值。这种方法背离了传统的“自上而下”的优先顺序，这种优先顺序主要由高收入国家人民的利益驱动。
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这一优先化工作提供了一个利用、加强和维持更广泛的R&D生态系统的机会，这是在国家、区域和全球各级推进疫苗开发所必需的。我们必须在所有区域建立和维持进行基础研究的能力；开发和评估新疫苗；以及制造、调节、引入和维持新的和现有疫苗的覆盖范围。22许多努力正在进行中，以解决新冠肺炎·疫情强调的不平等问题。通过将这些努力用于区域确定的优先事项，我们可以帮助解决地方病，并建立应对未来威胁所需的复原力。
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至关重要的是，我们必须接触到全世界1430万零剂量儿童和更多接种不足的儿童并为他们接种疫苗。23各国都在努力加强和维持常规免疫接种，特别是在服务最差的社区。他们还面临着困难的选择，婴儿疫苗接种计划已经很拥挤，现有的疫苗没有得到充分利用，以及针对更多年龄组和亚人群的新疫苗即将出现。在这种情况下，提高可接受性、便于给药或便于向偏远地区或在疫情期间输送的组合疫苗和创新变得越来越重要和迫切需要。
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作为一个社区，我们能够而且必须一起迅速应对这些挑战，以充分实现现有和未来疫苗的益处并实现其可持续影响。通过关注这些行动呼吁，我们可以朝着IA2030愿景前进，即“一个所有人、所有地方、所有年龄都能从免疫接种中充分受益以改善健康和福祉的世界。”6
作者:Rakesh Aggarwal，东南亚区域免疫技术咨询小组主席；Peter Figueroa，泛美卫生组织疫苗可预防疾病技术咨询小组主席；Christopher Morgan，西太平洋区域免疫和疫苗可预防疾病技术咨询小组主席；东地中海区域免疫技术咨询小组主席埃兹丁·莫斯尼；Helen Rees，非洲区域免疫技术咨询小组主席；和欧洲免疫专家技术咨询小组主席Ole Wichmann。
讨论
我们采用系统、透明、包容和以地区为重点的方法，确定了R&D新疫苗的全球地方病病原体优先事项，作为IA2030目标的一部分。17种优先病原体包括影响所有年龄和收入水平人群的病原体。它肯定了R&D疫苗的一些长期优先事项，如HIV-1和结核病，并加强了R&D疫苗的一些不太为人所知的优先事项，如志贺氏（杆）菌和肺炎克雷伯菌。该列表是健壮的，当标准被省略或不同的响应集群被用于生成该列表时，改变最小。
我们还确定了针对这些病原体的新疫苗和单克隆抗体的34个使用案例。这些用例各不相同，候选用例处于不同的发展阶段，在技术和监管成功的可能性以及政策和采用的可行性方面也各不相同。我们将它们分组为行动类别的目的是使这种多样性变得有序，有助于鼓励投资、为合作提供信息，并将资源集中在R&D，用于更好地应对区域需求的新疫苗和单克隆抗体。因为用例及行动类别分配将随着R&D的进展而发展，它们将成为根据IA2030监控R&D进展的基础。
这种方法强调了地区之间的流行病学和社会经济差异，以及在每个地区的背景下考虑每种病原体的重要性。在全球优先清单上的17种病原体中，三分之一是单区域优先。从区域十大清单中汇集全球优先清单抓住了这种多样性，并确保不会忽视严重影响区域健康但不构成全球威胁的病原体。
尽管由于流行病学的差异，不同地区的优先病原体有所不同，但调查参与者在设定病原体优先顺序时具有相似的价值观，而不考虑世卫组织地区、专业领域、国家获得免疫联盟支持的资格以及许多其他属性。每年的死亡人数被广泛认为是重要的标准，与死亡人数是疫苗价值的主要驱动力的预期一致。与会者还将对AMR的贡献确定为一项重要标准。这强调了人们越来越认识到疫苗在减轻AMR负担中的作用。
这些优先的地方性病原体和使用案例旨在为全球和区域免疫利益相关者的策略提供信息，包括资助者、研究人员、产品开发人员和政策制定者。通过提供一个交叉的视角，R&D疫苗局的地方性病原体优先事项全球清单补充了现有的世卫组织疫苗优先事项，或专注于特定问题的全球战略，24–27例如世卫组织R&D流行病蓝图对新出现的(而不是地方性的)病原体的优先考虑。2世卫组织将继续支持在中低收入国家推进具有高度公共卫生价值的疫苗的开发、引进和更新。研究结果已经为全球免疫合作伙伴的战略提供了信息，如Gavi联盟和关于研究优先事项的区域磋商。
在考虑这些清单时，必须回顾一些局限性。区域十大清单必须被视为基于证据的研究成果，旨在为区域优先事项设定流程提供信息。虽然该列表旨在为R&D地方性疫苗提供世卫组织全球官方建议，但地区利益相关方需要根据资金和合作机会、免疫规划的基础设施、R&D的成本以及超出我们方法范围的潜在价值主张等因素来确定地区优先事项。
重要的是，全球优先列表是由病原体分数强烈驱动的。因为我们使用了GBD 2019年的数据，标准1-3的得分并没有反映新冠肺炎或变化环境的影响，如登革热发病率的增加。GBD也有重要的局限性，包括来自许多低收入环境的数据不足。28根据其余标准对病原体进行评分的数据也因地区和病原体而异，并且由于时间和资源的限制，系统综述是不可行的，文献检索只能以英文进行。解决病原体数据的不平等和更新病原体负荷的系统估计对于改善优先事项的设定至关重要。
最后，由于政策制定者和其他免疫利益相关者的目标受众是公共卫生决策中的广大人群，我们无法彻底评估调查参与者的代表性。尽管如此，我们对MCDA结果的聚类分析显示，调查反应的模式与参与者的特征无关，这表明MCDA的抽样偏差和结果的可归纳性可能不像其他更传统的调查方法那样有问题。
这种方法也有重要的优势。这一优先顺序是在IA2030核心原则“数据导向、以人为本、基于伙伴关系和国家所有”的指导下进行的。29它努力实现包容性，包括通过使用MCDA，以各区域的主要语言提供调查，以及通过不同的区域网络发出调查邀请。MCDA方法是高度结构化的，非常适合系统的标准定义和病原体评分。这些调查能够纳入广泛的利益相关者，同时最大限度地减少病原体相关的偏见。通过将这些调查的标准权重应用于更新的病原体数据，MCDA还允许随着病原体状况的发展更新优先级。
通过这项工作获得的经验和见解可以应用于未来的优先事项，例如为临床前研究确定病原体的优先次序，为改进现有疫苗和创造复合疫苗确定优先次序，以及为更有效地接触所有需要疫苗的人确定实施和操作研究的优先次序。
通过对这些优先事项采取行动，世界各地的免疫利益相关者可以齐心协力应对最重大的传染病挑战，并最大限度地发挥疫苗的效益。
贡献者
研究团队:Mateusz Hasso-Agopsowicz:概念，方法，写作-原始草案，写作-审查和编辑。Angela Hwang:概念化、数据管理、形式分析、调查、方法论、可视化、写作——初稿、写作——评论和编辑。玛丽亚-格拉谢拉·霍尔姆-德尔加多:形式分析、写作——初稿、写作——评论和编辑。Isis Umbelino-Walker:调查、写作、评论和编辑。艾琳·斯派洛:概念、方法、写作——评论与编辑。Birgitte Giersing:概念化，资金获取，方法论，监督，写作-评论和编辑。
项目指导:露丝·卡伦、拉曼·拉奥、夸库·库珀·阿桑特和梅鲁·谢尔:写作——评论和编辑。
Mateusz Hasso-Agopsowicz和Angela Hwang访问并验证了基础数据。
所有作者都阅读并认可了手稿的最终版本。
数据共享声明
匿名调查回答包含在补充材料。用于病原体评分的数据、病原体评分、平均标准权重、参与者的人口统计学数据，均按地区分层，可在手稿或附录。超越手稿和附录，其他相关文档发布在Technet-21平台上，网址为:https://www . TechNet-21 . org/en/topics/global-initiatives/regional-and-country-priorities-for-vaccine-research.
利益申报
论文声明没有利益冲突，但是安吉拉·黄女士和夸库·库珀·阿桑特博士在他们的ICMJE表格上声明咨询费和参加与这项研究有关的会议的资助。
承认
我们感谢近90名专家，他们对战略方向和方法提出了建议，或审查了病原体评分，以及所有完成MCDA调查的人。我们感谢分享其观点的区域领导人Rakesh Aggarwal、Peter Figueroa、Christopher Morgan、Ezzeddine莫斯尼、Helen Rees和Ole Wichmann。我们感谢巴西戈亚斯联邦大学的Cristiana Toscano以及世卫组织的Kate O’Brien和Tania Cernuschi提供的宝贵意见。我们感谢PDVAC的指导和监督；《1000分钟》的保罗·汉森为MCDA出谋划策；以及《发展之桥》的Maria Victoria Dreher、Anastasia Pantelias、Alan Brooks和Anna Mouser，感谢他们对MCDA调查和交流的贡献。这项工作是由比尔和梅林达盖茨基金会资助给世卫组织(INV-005318)。
免责声明:作者独自对本文表达的观点负责，他们不一定代表他们所属机构的观点、决定或政策。
附录a补充数据
参考
世界卫生组织
世卫组织R&D流行病蓝图
2022年[引用于2024年3月26日]。可从以下位置获得:
世界卫生组织
2011-2020年全球疫苗行动计划附件1:推荐指标
2013年[引用于2024年6月14日]。可从以下位置获得:
IA2030监测和评估框架
无日期[引自2024年6月13日]。可从以下位置获得:
免疫联盟
疫苗投资战略2024
2023年[引用2024年5月6日]。可从以下位置获得:
医学研究所和国家工程学院
疫苗排名。优先化软件工具的应用:第三阶段:用例研究和数据框架
美国国家学院出版社，2015年[引用自2024年6月10日]。可从以下位置获得:
全球疾病负担合作网络
2019年全球疾病负担研究(GBD 2019)结果
健康指标与评估研究所(IHME)，2020年[引用于2024年6月17日]可从以下网址获得:
世界卫生组织
疫苗R&D优先事项:调查准备和启动，用于PDVAC输入
2022年[引用于2024年6月10日]。可从以下位置获得:
世界卫生组织
疫苗R&D优先:病原体范围和评分的更新
2024年[引用于2024年6月16日]。可从以下网址获得:
世界卫生组织
疫苗R&D优先事项:疫苗使用案例和行动类别，用于PDVAC输入
2023年【引用2024年6月16日】。可从以下网址获得:
世界卫生组织
全球疫苗市场报告
2022可从以下网站获得:
世界卫生组织
实现全民免疫覆盖的进展和挑战
2023年【引用2024年6月13日】。可从以下位置获得:
世界卫生组织
2022-2030年期间分别关于艾滋病毒、病毒性肝炎和性传播感染的全球卫生部门战略
2022年[引用于2024年5月10日]。可从以下位置获得:
世界卫生组织
终结结核病战略
2015年[引用于2024年5月10日]。可从以下位置获得:
世界卫生组织
应对非洲抗疟药物耐药性的战略
2022年[引用于2024年5月10日]。可从以下位置获得:
世界卫生组织
结束对实现可持续发展目标的忽视:2021-2030年被忽视的热带疾病路线图
2021年[引用于2024年5月10日]。可从以下位置获得: