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确定低收入和中等收入国家用于微阵列贴片的潜在疫苗：疫苗创新优先战略联盟的评估

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Identification of potential vaccines for use with microarray patches in low- and middle-income countries: An assessment from the Vaccine Innovation Prioritisation Strategy Alliance

https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2025.126996获取权利和内容
根据 Creative Commons 许可

突出

  • •我们确定了微阵列贴片的疫苗应用，以满足 LMIC 需求。
  • •从 91 个疫苗靶点开始，我们确定了 21 个适用于中低收入和中等收入国家。
  • •我们根据项目影响和财务可持续性定义了优先群体。
  • •结果可以为技术开发商/疫苗制造商的投资决策提供信息。
  • •引入这些疫苗微阵列贴片可以提高 LMIC 的疫苗公平性。

摘要

介绍

微阵列贴片 （MAP） 有可能提高低收入和中等收入国家 （LMIC） 的公平疫苗覆盖率。然而，MAP 开发商和疫苗制造商已经确定了为全球健康应用开发 MAP 的一个障碍：需要指导哪些疫苗 MAP 对 LMIC 免疫计划有价值。为了解决这一差距，疫苗创新优先战略 （VIPS） 联盟开展了优先排序流程，以确定可以在低收入和中等收入国家通过 MAP 交付的高优先级疫苗。

方法

我们首先通过案头研究编制了一份疫苗靶点参考清单，然后根据给药途径、市场分布、全球/区域卫生组织的现有兴趣、疫苗是否会解决特定的全球卫生优先事项或利益相关者议程、开发状况和潜在的 MAP 用例来过滤这些靶点。为了进一步缩减列表，我们咨询了一个外部咨询小组，并评估了潜在的监管途径、规划影响和财务可持续性，以确定两个优先级别。

结果

从 91 个疫苗靶标的参考列表中，我们确定了 21 个适用于中低收入和中等收入国家，这些靶标被进一步降级为按优先级别分组的 11 个疫苗靶标的 VIPS 优先清单。优先组 1 包括针对乙型肝炎病毒、麻疹-风疹/麻疹-腮腺炎-风疹病毒、人乳头瘤病毒、狂犬病病毒、黄热病、流感病毒（季节性和大流行性）和 SARS-CoV-2 的疫苗。优先组 2 包括针对 B 组链球菌、 A、C、W、Y 脑膜炎奈瑟菌、 （X）、伤寒沙门氏菌和肺炎链球菌的疫苗。

结论

这些疫苗 MAP 优先事项将为 MAP 开发商、疫苗制造商、捐助者和全球卫生合作伙伴的投资决策提供信息，以便在设计其 MAP 组合时更好地响应国家需求。通过对开发特定疫苗 MAP 的潜在驱动因素和主要风险进行全面评估，我们的研究结果有可能促进作为中低收入国家优先事项的疫苗的 MAP 开发活动。

图形摘要

图形摘要总结了疫苗创新优先战略进行的优先排序过程，以确定可以在低收入和中等收入国家通过微阵列贴片提供的高优先级疫苗。

关键字

微阵列芯片贴片
微针
疫苗
优先次序
覆盖率和公平

性 

低收入和中等收入国家

缩写

 1. COVID-19（coronavirus disease 2019）：2019冠状病毒病 2. Gavi, the Vaccine Alliance：全球疫苗免疫联盟（加维） 3. GBS（Group B streptococcus）：B族链球菌 4. HIC（high-income country）：高收入国家 5. HPV（human papillomavirus）：人乳头瘤病毒 6. LMIC（low- and middle-income countries）：低收入和中等收入国家 7. MAP（microarray patch）：微阵列贴片 8. MCV（measles-containing vaccine）：含麻疹疫苗 9. MCV1（measles-containing vaccine, first dose）：首剂含麻疹疫苗 10. MMR（measles-mumps-rubella）：麻疹-腮腺炎-风疹（三联疫苗），简称麻腮风疫苗 11. MR（measles-rubella）：麻疹-风疹（二联疫苗），简称麻风疹疫苗 12. PCV（pneumococcal conjugate vaccine）：肺炎球菌结合疫苗 13. PDVAC（Product Development Vaccine Advisory Committee (WHO)）：（世界卫生组织）产品研发疫苗咨询委员会 14. PEP（post-exposure prophylaxis）：暴露后预防 15. PrEP（pre-exposure prophylaxis）：暴露前预防 16. SARS-CoV-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2）：严重急性呼吸综合征冠状病毒2型 17. S. pneumoniae（Streptococcus pneumoniae）：肺炎链球菌 18. S. typhi（Salmonella Typhi）：伤寒沙门氏菌 19. TCV（typhoid conjugate vaccine）：伤寒结合疫苗 20. UNICEF（United Nations Children’s Fund）：联合国儿童基金会 21. VIPSV（Vaccine Innovation Prioritisation Strategy）：疫苗创新优先化策略 22. WHO（World Health Organization）：世界卫生组织

1. 引言

免疫规划在疾病预防和控制方面发挥着至关重要的作用，尤其是在低收入和中等收入国家 （LMIC）。然而，由于疫苗产品属性对中低收入和中等收入国家的适用性不足，这些项目面临重大挑战，这会降低其实现覆盖目标和实现公共卫生影响的能力 [1,2]。例如，目前的疫苗展示需要冷链储存和运输，但在某些地区，使用冷链设备和/或电网电力来运行设备可能会受到限制。此外，单次疫苗接种就诊期间的注射次数正在增加，这增加了后勤复杂性并降低了患者/护理人员的接受度。此外，疫苗通常储存在多剂量容器中，当卫生工作者不愿为参加疫苗接种的少数人打开这些容器时，这会导致浪费增加或错过接种疫苗的机会。疫苗制备和给药的复杂性也因疫苗而异，有些疫苗涉及更复杂的步骤，这可能导致安全问题并增加接种疫苗所需的时间。
尽管努力加强国家免疫计划并提高全球疫苗覆盖率，但在一岁生日之前接受三剂含白喉-破伤风-百日咳疫苗的儿童比例（评估免疫计划强度的常用指标）在过去十年中停滞在 84%，在 COVID-19 大流行开始后覆盖率下降（范围： 81-86 %） [3]。2023 年，约有 2100 万儿童未接种疫苗或接种不足，包括 1450 万零剂量儿童（未接种任何疫苗的儿童）[4,5]。基于这些趋势，人们越来越认识到需要改进疫苗展示，以满足低收入和中等收入国家免疫计划的需求，并采取有针对性的解决方案来扩大疫苗可及性，覆盖偏远和难以到达的人群，减少错失的疫苗接种机会，并提高公平的疫苗覆盖率 [5]].COVID-19 大流行进一步凸显了对疫苗产品创新的需求，以提高易用性；在疫情和/或大流行应对期间实现快速、大规模的疫苗接种；并增加对服务不足人群的接触，包括难以到达的社区，尤其是在冲突、弱势或脆弱环境中。
疫苗产品创新有助于解决当前疫苗介绍的一些缺点，并简化疫苗递送和/或给药，以克服疫苗覆盖率和公平性不足[2,6,7]。例如，微阵列贴片 （MAP）——也称为微针贴片或贴片——由微观突起组成，当应用于皮肤时，这些突起会输送干燥的疫苗或药物 [[8]， [9]， [10]]。与现有的疫苗展示相比，疫苗储存在多剂量玻璃瓶中并使用自动禁用针头和注射器给药，用于疫苗应用的 MAP 具有多种潜在优势，包括提高热稳定性、提高易用性、减少开瓶浪费和提高安全性（例如，减少给药错误、污染、针刺伤）[10]].通过解决与当前注射疫苗的产品属性相关的障碍，MAP 可以增加未免疫和免疫不足人群的覆盖率，并提高可接受性 [[11]， [12]， [13]， [14]]。基于这些潜在的规划优势，疫苗创新优先战略 （VIPS） 联盟优先考虑了 MAP，该联盟由全球疫苗免疫联盟 （Gavi） 组成；世界卫生组织 （WHO）；联合国儿童基金会 （UNICEF）；盖茨基金会；以及 PATH——作为一种变革性疫苗产品创新，有可能提高低收入和中等收入国家的疫苗覆盖率和公平性 [15,16]。
2021 年，VIPS 联盟发布了疫苗 MAP 五年行动计划（2021-2025 年），其中描述了加速开发和未来采用低收入和中等收入国家疫苗 MAP 所需的关键活动 [17]。考虑到疫苗 MAP 的开发需要大量财政投资，行动计划的活动 1 是“确定与 MAP 一起使用的低收入和中等收入国家优先疫苗”。这一目标是对行业咨询的回应，该行业咨询强调需要更明确的指导，以便为疫苗 MAP 投资的商业案例提供信息，特别是对于中低收入国家的情况。为了解决这一差距，VIPS 联盟开展了优先排序流程，以确定在低收入和中等收入国家可能有强烈公共卫生需求进行 MAP 演示的高优先级疫苗，以帮助技术开发商、疫苗制造商和捐助者更好地响应国家需求。

2. 方法

优先排序过程于 2021-2023 年进行。我们采用了解释性顺序混合方法，即首先收集定量数据，然后收集定性数据 [18,19]。该方法的概述如图 1 所示。

图 1.微阵列贴片抗原优先排序过程概述。缩写：VIPS，疫苗创新优先战略。

2.1. 疫苗参考清单

首先，我们编制了一份全面的疫苗靶标参考清单，该靶标定义为通常用于指代疫苗或病原体的名称，包括已获许可的候选疫苗和研究性候选疫苗。
该清单基于主要利益相关者感兴趣的疫苗目标，包括世卫组织、全球疫苗免疫联盟、联合国儿童基金会、泛美卫生组织、生物医学高级研究与发展局中心 （BARDA） 和流行病防范创新联盟 （CEPI）（补充表 1）。针对不同病原体组合（例如，仅麻疹、麻疹-风疹 [MR]、麻疹-腮腺炎-风疹 [MMR]）的疫苗被评估为独特的疫苗靶标。通过审查有关疫苗景观和管道产品的出版物，确定了其他疫苗靶点 [[20]， [21]， [22]]。对于许多感兴趣的疫苗，确定了几种不同的疫苗类型（例如，亚单位、病毒载体、减毒活疫苗、核酸），我们将它们分组在一起，并在相同的疫苗靶标下进行评估，以简化优先排序过程中的后续步骤（补充表 1）。

2.2. 微阵列贴片潜在疫苗靶点的背景研究

为了给疫苗靶标的评估和优先排序提供信息，我们确定并汇编了表 1 所示的关键疫苗属性信息，该信息分为以下几类：（1） 疫苗靶标信息；（2） 低收入和中等收入国家与高收入国家之间的市场分布；（3） 全球/区域卫生组织对疫苗或疾病的已知兴趣；（4） MAP 是否将涉及特定的全球卫生优先事项或利益相关者议程；（5） 疫苗开发状况；（6） 可能使用疫苗 MAP 的人群和环境；（7） 资助者、MAP 开发商和/或疫苗制造商对疫苗 MAP 表示的已知兴趣；（8） 疫苗 MAP 提供的潜在好处；（9） 可能影响技术和监管成功概率的属性。这些属性也是根据参考列表中所有疫苗靶标的公开信息类型来选择的。通过案头研究，收集了截至 2022 年 2 月的每个疫苗靶标的公开数据，并使用 Microsoft Excel 进行了分析。Excel 数据库按疫苗靶标组织，每个独特的疫苗靶标/疾病/疫苗类型组合都有单独的行。

表 1.关于微阵列贴片潜在疫苗靶标的背景研究中包含的属性及其包含的基本原理。

属性属性定义包括属性的理由
疫苗靶点信息
疫苗靶标或病原体通常用于指代疫苗或病原体的名称。
疾病与病原体相关的主要疾病的名称。
疫苗类型已知正在为相关目标开发的不同类型的疫苗：减毒活病毒/细菌；病毒载体（复制/非复制）；整个灭活病毒/细菌（生物体）；亚基；病毒样颗粒；肽；脱氧核糖核酸；核糖核酸；多糖-蛋白结合疫苗。

信息收集自已发表的文献或美国国家医学图书馆 ClinicalTrials.gov 数据库[48]。

针对同一靶标的不同疫苗类型将处于不同的临床开发阶段。它们还将具有不同的属性，这可能使它们或多或少适合与 MAP 一起使用。
管理途径给药途径：ID；我；鼻；静脉；口头的；皮下的。

信息来自 ClinicalTrials.gov 数据库 [48] 或其他疫苗示例。如果找不到详细信息，并且其他信息表明可能的途径（例如，使用铝盐佐剂表明疫苗是肌肉注射的，则输入“IM？”。如果未确定疫苗，则输入“N/A”（不适用）。

皮内、肌肉注射或皮下注射的疫苗最有可能与 MAP 兼容。
市场分布
LMIC 市场根据现有知识和非详尽的文献搜索，分别对疫苗是否在低收入和收入国家或高收入国家使用疫苗或可能使用疫苗 MAP 进行定性评估。优先排序过程的主要目的是选择与低收入和中等收入国家相关的疫苗 MAP。拥有 HIC 市场或同时拥有 HIC 和 LMIC 市场的疫苗 MAP 可能对疫苗制造商和 MAP 开发商更具商业吸引力。
HIC 市场
全球/区域卫生组织对疫苗或疾病的已知兴趣
WHO PDVAC 重点疫苗靶标被 WHO 的 PDVAC 视为优先事项 [49]。全球/区域卫生组织对疫苗或病原体的现有兴趣用于表明，在满足其他标准的情况下，已知需要针对低收入和中等收入国家的目标疫苗，因此可能需要疫苗 MAP。

现有的利益相关者兴趣也可能增加为疫苗 MAP 开发提供资金和支持的可能性。

世卫组织 PDR 参与WHO PDR 团队参与的疫苗靶标 [50]。
世卫组织研发蓝图世卫组织研发蓝图组合中的疫苗靶标 [51]。
全球疫苗免疫联盟资助目前由 Gavi 资助的疫苗 [52]。
全球疫苗免疫联盟 VIS全球疫苗免疫联盟 VIS 正在审查的疫苗 [53]。
联合国儿童基金会采购联合国儿童基金会采购的疫苗 [54]。
泛美卫生组织采购泛美卫生组织采购的疫苗 [55]。
CEPI 投资组合由 CEPI 资助的疫苗的病原体靶标。捕获了病原体靶点，而不仅仅是由 CEPI 资助且属于 CEPI 投资组合中的单个疫苗靶点 [56]。
PAHO procured由 CARB-X 资助的疫苗的病原体靶标。捕获病原体靶标，而不仅仅是 CARB-X 产品组合中的特定候选物 [57]。
巴尔达由 BARDA 资助的疫苗靶向病原体 [58]。捕获病原体靶标，而不仅仅是 BARDA 产品组合中的特定候选药物。
其他资助者由其他全球健康组织（例如，Wellcome Trust，Bill & Melinda Gates Foundation）资助的疫苗针对病原体。
具体的全球卫生重点/议程
对抗抗微生物药物耐药性所需的疫苗记录对抗抗微生物药物耐药性所需的疫苗靶标：

  • •
    Wellcome Trust 和 Boston Consulting Group 报告 [59]。捕获威胁紧急程度高、中、低的病原体。
  • •
    世卫组织新抗生素研发的优先病原体清单 [60]。通过严重、高度或中等威胁评估捕获病原体。

由于存在抗菌素耐药性的风险，病原体被列为疫苗的优先靶标 [61]。

这些标准代表了已经确定的特定全球卫生需求，并可能成为疫苗 MAP 的应用。这种方法被用作疾病负担定量测量的替代方法，而疾病负担的定量测量并非适用于所有正在考虑的病原体。
淘汰议程记录泛美卫生组织、世卫组织或其他全球卫生机构是否宣布了病原体的消除议程。
流行病/大流行的可能性记录病原体是否有可能导致流行病或大流行病。
疫苗开发现状
资格 预审针对目标的疫苗经过 WHO 资格预审。

来自 WHO 资格预审疫苗清单 [62]。

根据利益相关者的观点，处于不同开发阶段的疫苗或多或少对疫苗 MAP 的使用具有吸引力（例如，第 3 阶段或之后的疫苗已经证明了临床概念验证，因此成功的可能性更高，从而降低了疫苗制造商和 MAP 开发商的风险）。
许可针对目标的疫苗已获得国家监管机构的批准，但未通过资格预审。
第 3 阶段针对该靶标的候选疫苗正处于 1、2 或 3 期临床试验中。

来自 ClinicalTrials.gov 数据库 [48] 的信息。如果疫苗的临床试验被列为“正在进行”和/或“已完成”，并且信息自 2019 年 1 月以来已更新，则疫苗被包括在内。不包括 ClinicalTrials.gov 数据库中的旧条目。

第 2 阶段
第1阶段
基础针对该靶点的候选疫苗正处于临床前开发阶段。对于许多疫苗，没有收集这些信息。临床前管道可能很广泛且变化迅速，并且很难确定哪些候选药物正在考虑进行临床测试，哪些是研究级项目。
疫苗地图可能使用的人群和环境
外展/活动据信，疫苗的很大一部分使用是在外展或运动环境中，其中疫苗接种策略涉及使用单一疫苗覆盖目标人群。

从 WHO 立场文件 [63]、WHO 首选产品特性 [64]、WHO 目标产品概况 [64] 和/或已发表的文献中获得的信息。

不同的免疫接种设置或目标人群可能更适合疫苗 MAP 的使用，或者 MAP 可能根据其属性提供更多潜在收益。

除“RI 通常处于固定位置”之外的所有设置都被归类为“特殊策略”。

出生剂量记录疫苗是否作为出生剂量接种。
常规免疫接种，通常在固定卫生站进行该疫苗在预定的 RI 会议上接种，这些会议针对使用多种疫苗的多个人群，通常在固定岗位或医疗保健机构进行。

使用 WHO 推荐的 RI 计划[65]，或适用于 HIC 的国家免疫计划（如果有）。

青少年（或成人）该疫苗主要用于青少年和/或成人的免疫接种吗？如果疫苗可以作为所有年龄组紧急运动的一部分提供给青少年/成人，则会在外展/运动中得到体现。
产妇记录疫苗是否具有孕产妇免疫接种的特定适应症以及怀孕期间使用的建议。
老年人记录疫苗是否具有用于老年人的特定适应症。
旅行/移民记录旅行者是否推荐或需要接种疫苗。
加强剂量记录是否建议终生接种额外剂量的疫苗。
已知的资助者/疫苗制造商/MAP 开发商对疫苗 MAPS 的兴趣⁎
资助记录资助者支持的任何已知的、正在进行的疫苗 MAP 项目。基于 VIPS 联盟 MAP 行动计划和后续新闻稿或出版物中包含的非机密信息。捕捉利益相关者对疫苗 MAP（不仅仅是疫苗）表达的现有兴趣。
疫苗制造商记录疫苗制造商或 MAP 开发商正在进行的或已完成的已知疫苗 MAP 项目，这些项目旨在将候选药物送入 1 期或以后的临床试验。基于 VIPS 联盟 MAP 行动计划和后续新闻稿或出版物中包含的非机密信息。
MAP 开发人员
疫苗提供的潜在益处 MAP⁎
剂量节省/免疫原性疫苗是否受益于疫苗 MAP 给药可能导致的剂量节省或免疫原性改善（例如，更快的免疫反应动力学）？列出的潜在好处是可能与疫苗 MAP 相关的属性（取决于疫苗和 MAP 格式）。它们可用于构建支持（或不支持）疫苗 MAP 在 LMIC 中的可能价值的基本原理。

针对同一靶标的不同疫苗和疫苗类型之间捕获的信息可能有所不同，因此可能导致选择特定疫苗类型或单个候选疫苗以用于 MAP。

热疫苗是否会受益于用作疫苗 MAP 可能带来的热稳定性改善？
错失机会疫苗 MAP 是否可能会减少错失免疫接种的机会？
易于使用/自我管理†疫苗是否会受益于用作疫苗MAP可能带来的易用性或自我给药的改善[66]？
可接受性使用疫苗 MAP 是否有可能提高疫苗的可接受性？
避免重构使用疫苗 MAP 会避免重建吗？
疫苗类型的代表该疫苗是否是同类疫苗的范例，以便将配制和使用 MAP 的经验应用于其他类似疫苗或使用相同平台的疫苗？
可能影响技术和法规成功概率的属性⁎
已知的靶抗原疫苗或靶抗原是否需要保护并由 MAP 递送？如果靶标已知和/或已经存在候选疫苗，开发将变得更加简单且风险更低。
合适的候选人是否有合适的候选疫苗可用于疫苗 MAP 开发？
不含佐剂目前的疫苗配方需要佐剂吗？与 MAP 一起使用的配方将更直接，如果没有佐剂，反应原性可能较低。
单价/低价疫苗是单价疫苗还是低价疫苗（即 ≤ 4 价疫苗）？选择四价作为阈值是因为已知有几家 MAP 开发商正在开发季节性四价流感疫苗（四价），这表明这对于多个 MAP 平台在技术上是可行的。低效价疫苗可能更容易开发。
保护/免疫原性终点的相关性保护的免疫学相关性是否已知，或者 3 期试验是否有可能具有免疫原性终点（例如，抗体反应的非劣效性）？与使用疗效终点相比，保护和免疫终点的相关性将简化临床开发。
积极的临床数据疫苗临床试验是否有阳性数据？积极的临床数据、ID 递送的临床经验以及以前使用疫苗 MAP 的临床或临床前工作将有助于降低开发疫苗 MAP 的风险。
临床 ID 交付数据疫苗是皮内给药，还是在实践中以这种方式给药？
MAP 临床前数据是否对 MAP 和有问题的疫苗进行了临床前研究？
MAP 临床数据是否对 MAP 和有问题的疫苗进行了任何临床研究？
缩写：BARDA，生物医学高级研究与发展局中心；CARB-X，对抗抗生素耐药细菌；CEPI，流行病防范和创新联盟；全球疫苗免疫联盟（Gavi， Gavi， the Vaccine Alliance）；HIC，高收入国家；ID， 皮内；IM，肌内注射；低收入和中等收入国家；MAP， 微阵列贴片；泛美卫生组织（PAHO）；PDR，产品和交付研究 （WHO）；PDVAC，产品开发疫苗咨询委员会 （WHO）；研发、研发；RI，常规免疫；联合国儿童基金会、联合国儿童基金会；VIPS，疫苗创新优先战略；VIS，疫苗投资战略 （Gavi）；WHO，世界卫生组织。
⁎此类别中的属性未用作生成临时列表的选择标准。有关用于从参考列表向下选择临时列表的选择标准的详细信息，请参见表 2。
†使用 VIPS 阶段 2 中应用的标准和定义。

2.3. 在参考清单上减少疫苗靶点以生成临时清单

为了从初始参考列表中向下选择，我们对收集的每个疫苗靶标的背景信息应用了一系列过滤器，如表 2 所示。我们首先选择了通过肌内、皮内或皮下注射给药的疫苗，因为被认为口服、鼻内或静脉注射的疫苗不太适合 MAP 给药。口服/鼻内制剂也已经是无针制剂，因此从 MAP 就诊中受益较小。我们还筛选了已经或预计将拥有低收入和中等收入国家市场的疫苗，无论它们是否在 HIC 有市场，因为我们的重点是可能对低收入和中等收入国家市场有价值的疫苗 MAP。之后，我们从全球/区域卫生组织选择了对疫苗或疾病领域感兴趣的疫苗（例如，被 WHO 产品开发疫苗咨询委员会 [PDVAC] 视为非流行病原体优先疫苗的疫苗，或被 WHO R&D Blueprint 视为疫情病原体的疫苗）。此外，我们选择了满足已经确定的全球健康需求（例如，对抗抗菌素耐药性 [23]）的疫苗靶点，作为疫苗靶点的一般全球健康相关性的代表。接下来，我们在 3 期临床开发中选择了许可疫苗或候选疫苗，与使用尚未通过其他给药途径（例如，肌肉内、皮内或皮下）生成安全性/免疫原性数据的早期抗原相比，增加了 MAP 技术和监管成功的可能性。对于暴发病原体，如果根据 WHO 研发和开发蓝图 [24] 或 CEPI [25] 认为候选病原体是高度优先的，我们将候选病原体纳入第 2 阶段。最后，我们选择了通常在婴儿常规、固定接种环境之外接种的疫苗，因为 MAPs 在应用于其他目标人群（例如，出生剂量、青少年、成人、怀孕）和外部设施（例如，外展、活动、社区环境）时，具有最大的计划益处潜力。该筛选过程产生了 MAP 交付的疫苗靶标临时清单，该清单在优先排序过程的第二阶段进行了评估。

表 2.评估与微阵列贴片一起使用的潜在疫苗的参考列表 （n = 91） 的选择标准，并向下选择到临时列表 （n = 21）。

属性类别纳入排除标准理由
疫苗靶标信息通过 IM、ID 或 SC 注射给药的选定疫苗。与目前通过 IM、ID 或 SC 注射给药的疫苗相比，口服、鼻内或静脉内给药的疫苗不太可能适合 MAP 给药。目前通过口服和鼻内途径接种的疫苗通常是减毒活的生物体，它们将疫苗直接输送到作为传播部位的粘膜表面（例如呼吸道、肠道）。然后疫苗抗原在粘膜上皮中复制以诱导局部粘膜免疫。虽然减毒活疫苗也可以通过 IM、ID 或 SC 途径接种，但这些途径通常只诱导全身免疫反应，而不是全身免疫和粘膜免疫。鼻内或口服疫苗也可能从 MAP 演示中受益较小，因为这些制剂已经是无针的。静脉注射疫苗很少见，通常仅在其他途径在技术上不可行时才考虑，这可能会进一步降低将静脉注射疫苗重新配制为 MAP 表现时技术成功的可能性。
市场分布选定的 LMIC 市场。捕获已经或预计将在低收入和中等收入国家有市场的疫苗，无论它们是否在高收入国家有市场。
已知对疫苗或疾病感兴趣的全球/区域卫生组织列出的任何利益相关者都有兴趣或提供资金的选定疫苗。现有利益相关者对疫苗或病原体的兴趣表明了解目标，并且需要疫苗，因此在满足其他标准的情况下可能需要疫苗 MAP。

现有的利益相关者兴趣也可能增加为疫苗 MAP 开发提供资金和支持的可能性。

具体的全球卫生重点符合任何标准的选定疫苗。已经确定了对这些疫苗的特定全球卫生需求。
疫苗开发现状处于 3 期或后续阶段的选定疫苗（包括许可疫苗）。

针对暴发病原体的 2 期或更晚阶段。

该奖项选择通过 WHO 资格预审、获得许可或已成功完成 2 期试验的疫苗。因此，他们应该在临床上展示出一定程度的疗效或概念验证。这降低了与开发疫苗 MAP 相关的一些风险。

如果处于第二阶段，则不排除具有爆发潜力的疫苗，因为这些病原体在世卫组织研发和开发蓝图中被视为高度优先，或者被流行病防范创新联盟视为高度优先，对爆发性疾病有任务。

疫苗 MAP 可能使用的人群和环境符合任何副标题标准的选定疫苗，儿童常规免疫接种除外。MAP 可用于任何疫苗接种环境或人群。MAPs 的潜在益处可能在固定柱环境中对婴儿进行常规免疫接种以外的环境中（即特殊策略）更大。因此，使用这些疫苗开发 MAP 可能有更强的理由。
缩写： ID， indermal；IM，肌内注射；低收入和中等收入国家；MAP， 微阵列贴片；研发、研发；SC，皮下；WHO，世界卫生组织。

2.4. 深入分析临时清单，以生成疫苗创新优先战略优先清单

专门为 LMIC 市场开发疫苗 MAP 的商业案例很复杂，需要在潜在的规划利益、技术和监管复杂性以及商业可行性之间进行权衡。为了掌握这些内容，我们通过与外部咨询小组 （n = 13） 进行虚拟小组磋商，进一步完善了疫苗目标的临时清单，该小组在疫苗政策、规划实施、供应链、疫苗融资和商业化以及产品开发方面具有专业知识，包括 WHO 免疫和 PDVAC 战略咨询小组的现任/前任成员（补充表 2）。
在根据专家反馈取消疫苗的优先级后，我们沿三个维度定性地绘制了剩余的疫苗靶点，以生成最终的优先级列表：（1） 根据已确定的功效替代物、保护相关性和免疫学终点估计监管途径的复杂性；（2） 基于 MAP 解决 LMIC 免疫计划当前面临的挑战的能力、国家利益相关者认为哪些疫苗计划将从 MAP 中受益最大，以及 MAP 提供的潜在计划利益的数量；（3） 财务可持续性或资助者的利益，基于MAP产品同时面向低收入和低收入市场的双重市场的可能性、对疫苗MAP的已知兴趣（来自资助者、MAP开发商和/或疫苗制造商）以及疫苗MAP开发阶段。利用从每个疫苗靶标和之前进行的 VIPS 国家磋商中收集的信息 [26]，了解这些问题的团队成员评估了上述考虑因素，并针对每个剩余的疫苗靶标从“低”到“高”对其进行定性排序（补充表 3-5）。初始排名由两个人合作分配，然后在与更广泛的 VIPS 团队进行审查和讨论后，根据小组共识最终确定。对于监管途径的估计复杂性，“低”分数表明 MAP 的发展会更有利。对于潜在的规划影响和财务可持续性或潜在资助者的兴趣，“高”分数表明 MAP 开发会更有利。对于临时列表中的每个疫苗靶标，我们还生成了摘要，描述了开发疫苗 MAP 演示的潜在驱动因素和主要风险。
VIPS 于 2023 年 1 月启动了公众咨询，为更广泛的利益相关者（包括疫苗制造商、技术开发商和全球卫生利益相关者）提供机会，以分享他们对最终 VIPS 优先事项清单的反馈。这个过程包括传播优先排序过程的结果，并通过全球免疫专业人员网络TechNet-21在线请求反馈[27]。

3. 结果

3.1. 从参考列表向下选择临时列表

图 2 总结了从起始参考列表 （n = 91） 到用于 MAP 的疫苗临时列表 （n = 21） 的优先排序过程的结果，包括每个过滤步骤后保留的疫苗靶标数量。表 3 显示了用于生成疫苗靶标临时清单的每个选择标准收集的数据摘要。

图 2.参考列表评估的结果 （n = 91） 用于生成用于微阵列贴片的疫苗靶标临时列表 （n = 21）。缩写：LMIC，低收入和中等收入国家；MAP，微阵列贴片。

表 3.用于微阵列贴片的临时清单中包含的疫苗靶标摘要 （n = 21）。

疫苗靶点疫苗类型给药途径最先进候选人的开发状况全球/区域卫生组织的兴趣具体的全球卫生重点特殊使用策略（儿童 RI 之外）⁎MAP 开发活动（截至 2022 年 2 月）纳入 VIP 优先列表（是/否）
基孔肯雅热病毒亚基 （VLP）我第 3 阶段流行病防范创新联盟流行潜力活动/外展；青少年和/或成人免疫接种[67,68]提供 MAP 临床前数据。不
LAV我第 3 阶段
WIV我第 3 阶段
病毒载体（复制）我第 3 阶段
埃博拉病毒病毒载体（复制）我PQ世卫组织研发蓝图；巴尔达流行潜力活动/外展 [69]提供 MAP 临床前数据。不
病毒载体（非复制）我PQ
B 组链球菌PS-PCV我第 3 阶段（计划）世卫组织 PDVACAMR母体免疫接种目前尚无 GBS MAP 正在开发中。是的
乙型肝炎病毒亚基我PQGavi VIS；联合国儿童基金会；泛美卫生组织淘汰议程出生剂量；青少年；成人 （HIC）提供 MAP 临床前和临床数据。

2 项使用乙型肝炎疫苗 MAP 的 1 期研究在成人中进行 [70]。

是的
人乳头瘤病毒亚基 （VLP）我PQ全球疫苗免疫联盟；联合国儿童基金会；泛美卫生组织淘汰议程活动/外展；青少年 RI提供 MAP 临床前数据。

提供 HPV MAP TPP [71]。

是的
流感病毒（大流行）亚单位我PQBARDA（全球疫苗免疫联盟简报）大流行的可能性活动/外展；所有年龄组，包括成人和产妇计划大流行性流感 MAP 临床前工作。

季节性流感疫苗 MAP 已在多项 1 期临床研究中进行了评估 [72,73,74]。

是的
疟疾（恶性疟原虫)亚基我许可世卫组织 PDVAC淘汰议程活动/外展；青少年和/或成人的 RI；母体免疫潜力 [75]提供 MAP 临床前数据。不
含麻疹疫苗

MR 和 MMR 被认为是独特的疫苗靶标 （n = 2）

LAV（麻疹-风疹）SCPQ全球疫苗免疫联盟；联合国儿童基金会消除议程；流行潜力活动/外展提供 MAP 临床前数据。

MR MAP TPP可用[76]。

自 2022 年 2 月以来，1 期和 1/2 期 MR MAP 研究的结果已经公布 [77,78]。

计划进行其他 2 期研究。

是的
LAV （MMR）SCPQ全球疫苗免疫联盟；联合国儿童基金会；泛美卫生组织消除议程；流行潜力活动/外展
中东呼吸综合征冠状病毒核酸我第 2 阶段世卫组织研发蓝图；流行病防范创新联盟；巴尔达流行病/大流行的可能性活动/外展目前尚无正在开发的 MERS-CoV MAP。不
结核分枝杆菌LAB （下一代）身份证第 3 阶段全球疫苗免疫联盟；世卫组织 PDVAC抗菌素耐药性；消除议程；流行潜力出生剂量；青少年和/或成人；旅行提供 MAP 临床前数据。不
亚基我第 3 阶段
LAB （BCG）身份证PQ
脑膜炎奈瑟菌A、C、W、Y（X）PS-PCV我PQ （A，C，W，Y）
第 3 阶段 （A，C，W，Y，X）		Gavi VIS；泛美卫生组织消除议程；流行潜力运动/外展，青少年 RI （HIC）；旅行；加强剂目前尚无脑膜炎球菌 MAP 正在开发中。是的
脊髓灰质炎 病毒WIV （IPV）我；身份证PQ全球疫苗免疫联盟；GAVI 对面；联合国儿童基金会；泛美卫生组织消除议程；流行潜力活动/外展提供 MAP 临床前数据。不
狂犬病病毒WIV我；身份证PQ世卫组织 PDR；Gavi VIS；联合国儿童基金会；泛美卫生组织淘汰议程活动/外展；青少年和成人；旅行提供 MAP 临床前数据。

狂犬病MAP TPP可用[79]。

是的
裂谷热病毒WIV我第 2 阶段世卫组织研发蓝图；流行病防范创新联盟；巴尔达流行病/大流行的可能性活动/外展目前尚不清楚正在开发裂谷热 MAP。不
LAV我第 2 阶段
SARS-CoV-2 病毒脱氧核糖核酸身份证许可世卫组织研发蓝图；CEPI， BARDA大流行的可能性活动/外展；旅行；加强剂提供 MAP 临床前数据。

自 2022 年 2 月以来，1 期和 2a 期研究已经启动或完成 [80]。

COVID-19 MAP TPP 可用 [81]。

是的
WIV我许可
亚基我许可
核糖核酸我许可
病毒载体（非复制）我许可
亚基 （VLP）我第 3 阶段
病毒载体（复制）我第 2 阶段
伤寒沙门氏菌PS; PS-PCV我PQ全球疫苗免疫联盟；联合国儿童基金会；碳水化合物-X；其他抗菌素耐药性；流行潜力活动/外展；旅行截至 2022 年 2 月，TCV MAP 尚未开发中，但已经启动临床前研究并计划未来的临床研究。

VIPS 联盟开展了 TCV MAP FVVA 作为疫苗 MAP 行动计划的一部分。

是的
肺炎链球菌PS-PCV我PQ全球疫苗免疫联盟；联合国儿童基金会；泛美卫生组织AMR老年人 （HIC）提供 MAP 临床前数据。是的
破伤风-白喉（低剂量白喉）亚基我PQ全球疫苗免疫联盟；联合国儿童基金会；泛美卫生组织淘汰议程青少年；成人；产妇；加强剂提供 MAP 临床前数据。不
黄热病LAV我；SCPQ全球疫苗免疫联盟；联合国儿童基金会；泛美卫生组织流行潜力活动/外展；旅行目前尚无黄热病 MAP 正在开发中。是的
寨卡病毒脱氧核糖核酸身份证第 2 阶段世卫组织研发蓝图；巴尔达流行病/大流行的可能性活动/外展目前尚无用于 DNA 或 mRNA 疫苗的寨卡 MAP 开发中。

MAP 临床前数据可用于整个灭活寨卡疫苗。

不
mRNA我第 2 阶段
缩写：AMR，抗菌素耐药性；BARDA，生物医学高级研究与发展局中心；BCG，卡介苗；CARB-X，对抗抗生素耐药细菌；CEPI，流行病防范和创新联盟；COVID-19、2019 冠状病毒病；FVVA，疫苗评估的全部价值；全球疫苗免疫联盟（Gavi， Gavi， the Vaccine Alliance）；GBS，B 组链球菌；HIC，高收入国家；HPV，人乳头瘤病毒；ID， 皮内；IM，肌内注射；IPV，灭活脊髓灰质炎病毒疫苗；LAB， 减毒活菌；LAV，减毒活病毒；MAP， 微阵列贴片；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；MMR，麻疹-腮腺炎-风疹；MR，麻疹风疹；泛美卫生组织（PAHO）；产品开发和研究 （WHO） PDR；PDVAC，产品开发疫苗咨询委员会 （WHO）；PQ，资格预审；PS-PCV，多糖-蛋白结合疫苗；研发、研发；RI，常规免疫；SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2；SC，皮下；TCV，伤寒结合疫苗；TPP，目标产品概况；联合国儿童基金会、联合国儿童基金会；VIPS，疫苗创新优先战略；VIS，疫苗投资战略 （Gavi）；VLP，病毒样颗粒；WHO、世界卫生组织；WIV，全灭活病毒。
⁎
仅列出 “特殊策略”。儿童的 RI 不是选择标准，因此即使疫苗用于此目的，也不会显示。

3.2. 从临时清单降级到最终疫苗创新优先战略优先清单

根据外部咨询小组的反馈，我们将 21 个疫苗靶点的临时清单缩小到 11 个 MAP 优先疫苗。在这个阶段，我们还将含麻疹的疫苗 （MCV） 合并为单一疫苗靶点（例如 MR 或 MMR）。10 种疫苗 （n = 10/21） 因商业可行性低而被排除在外，因为与当前展示相比，MAP 演示所需的预期价格溢价、市场规模小或缺乏明确的功效替代指标，这可能会影响技术和监管成功的可能性。有关详细信息，请参见表 4。

表 4.根据外部咨询小组的反馈 （n = 10） 在临时清单上取消疫苗目标优先级的理由。

疫苗类别疫苗靶标取消优先级的基本原理
遗留
以低单价提供大量疫苗		结核分枝杆菌 （BCG）BCG 的低价位使其成为 MAP 的不利目标，因为与当前演示相比，MAP 演示所需的预期价格溢价。
脊髓灰质炎病毒 （IPV）在未来十年内，IPV 作为独立产品可能不会有很大的市场，因为它可能会被六价疫苗取代。
破伤风-白喉（Td，低剂量白喉类毒素）Td 的低价格点使其成为 MAP 的不利目标，因为与当前演示相比，MAP 演示所需的预期价格溢价。由于抗原成本低，Td MAP 在摄取方面可能面临与 TT CPAD 类似的挑战，TT CPAD 是在 LMIC 中引入的，用于针对难以到达的人群的母体免疫接种，但后来由于抗原成本低而停止使用是吸收的主要障碍。⁎
不断发展
未商品化/价格更高的疫苗，或仍在开发的疫苗		疟疾这些疫苗没有确定疗效的替代指标，因此从 MAP 开发的角度来看，这两种疫苗都是非常冒险的选择。
结核分枝杆菌（下一代）
疫情应对
疫情驱动需求不可预测的疫苗靶标		基孔肯雅热病毒所有疫情疫苗都提出了非常具有挑战性的商业案例，有些疫苗仍处于相对早期的开发阶段。此外，这些疫苗靶点的临床试验很复杂，因为在临床试验中捕获足够的病例/疾病传播来评估罕见结果可能具有挑战性。因此，只有流感（大流行性和季节性）和 SARS-CoV-2 被纳入进一步评估，作为爆发疫苗的代表性抗原，因为它们也用于流行环境。
埃博拉病毒
中东呼吸综合征冠状病毒
裂谷热病毒
寨卡病毒
缩写：BCG，卡介苗；IPV，灭活脊髓灰质炎病毒疫苗；低收入和中等收入国家；MAP， 微阵列贴片；MERS-CoV，中东呼吸综合征冠状病毒；SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2；Td，破伤风-白喉伴低剂量白喉类毒素；Tdap、破伤风-白喉-无细胞百日咳；TT，破伤风类毒素。
⁎尽管大多数低收入和中等收入国家都使用 Td，但如果各国从 Td 改用 Tdap 并通过全球疫苗免疫联盟获得 Tdap，那么未来可能会对 Tdap MAP 感兴趣，它还可以预防百日咳。然而，目前，Tdap 需求是由高收入和中高收入国家推动的。在这些市场中，2019-2021 年每剂 Tdap 价格在 12.72 美元至 21.54 美元之间，与 Td 相比，这可能会增加利益相关者支付价格溢价的意愿，TD 是一种价格相对较低的疫苗，2021 年通过联合国儿童基金会和泛美卫生组织获得的每剂加权平均价格为 0.10 美元。尽管 Tdap MAP 具有双重市场潜力，但额外的百日咳抗原也会增加开发含破伤风类毒素疫苗 MAP 的技术复杂性。
表 5 显示了监管途径的预期复杂性、潜在的规划影响以及剩余 11 个疫苗靶点的财务可持续性或潜在资助者的兴趣之间的权衡。例如，虽然肺炎链球菌 MAP 的估计监管途径复杂性被认为是“低”，但潜在的规划影响也是“低”的，潜在的财务可持续性或资助者的兴趣是“中等”。因此，虽然肺炎链球菌 MAP 的 MAP 开发途径可能比其他 MAP 产品更直接，但增加的公共卫生价值也被认为较低，因为与其他疫苗靶标相比，MAP 呈报预计为肺炎链球菌提供的潜在益处较少。相比之下，对于人乳头瘤病毒 （HPV） 疫苗 MAP，虽然监管途径的估计复杂性被认为更复杂（“中等”），但潜在的规划影响和潜在的财务可持续性或资助者的兴趣更高。基于这些定性考虑（表 5；补充表 3-5），我们根据疫苗 MAP 的潜在规划影响与基于潜在财务可持续性或资助者利益在 LMIC 市场引入 MAP 的可行性，确定了两个优先级别，定义为优先组 1 和 2（图 3）。优先组 1 包括具有“高”潜在规划影响和/或“高”潜在财务可持续性或资助者兴趣的疫苗靶标。所有其他不符合此定义的疫苗靶标均被纳入优先组 2。通过公众意见征询收到的反馈与优先顺序流程的结果一致，并且未根据公众意见对 VIPS 优先顺序列表进行修改。

表 5.用于生成疫苗创新优先战略优先列表的监管途径、潜在规划影响和财务可持续性/资助者利益的其他考虑因素 （n = 11）。⁎

与 MAP 一起使用的潜在疫苗靶标估计的监管途径复杂性潜在的计划影响潜在的财务可持续性或资助者的利益
传统疫苗： 以低单价提供大量疫苗
乙型肝炎病毒低中高高
麻疹和风疹/麻疹、流行性腮腺炎和风疹病毒麻疹和风疹低高中等
麻疹、流行性腮腺炎和风疹中等高高
狂犬病病毒低高中高
伤寒沙门氏菌中等低中高
黄热病中等高中低
不断发展的疫苗：未商品化/价格更高的疫苗，或仍在开发的疫苗
B 组链球菌（无乳链球菌)高中等中等
人乳头瘤病毒中等高高
脑膜炎奈瑟菌A、C、W、Y、（X）脑膜炎奈瑟菌A、C、W、Y中等中等中低
脑膜炎奈瑟菌A、C、W、Y、X中等中等中低
肺炎链球菌低低中等
疫情疫苗：疫情驱动需求不可预测的疫苗靶标
流感病毒（大流行性和季节性）中等中等高
SARS-CoV-2 病毒中等中等高
缩写：MAP，微阵列贴片；SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2。
⁎估计的调节途径复杂性定义为低：确定了疗效的替代物；中：确定的保护或免疫终点的相关性；高：未确定保护或免疫终点的相关性。根据 MAP 解决的前五大免疫挑战的数量评估潜在的规划影响；免疫计划是否可以从 MAP 演示中受益的排名；以及 MAP 提供的潜在好处数量。潜在的财务可持续性或基于双重市场潜力的资助者利益；资助者、MAP 开发商和/或疫苗制造商对疫苗 MAP 的已知兴趣；疫苗 MAP 发展阶段。有关如何对这些注意事项进行评分的详细信息，请参阅补充表 3 到 5。

图 3.根据 （1） 潜在的财务可持续性或资助者的利益和 （2） 潜在的计划影响之间的权衡，对疫苗微阵列贴片的优先群体进行分类。潜在的财务可持续性或资助者的兴趣显示在 x 轴上；潜在的编程影响显示在 Y 轴上。基于这些注意事项，右上角的疫苗靶标是最高优先级。优先级组 1 的轮廓为深蓝色，优先级组 2 的轮廓为灰色。圆圈的填充颜色和大小表示调节通路的估计复杂性（低、中、高）。流感病毒和 SARS-CoV-2 的重叠圆圈表示疫情病原体之间的潜在协同作用。有关此图中所示定性排名的更多详细信息，请参见表 5 和补充表 3-5。缩写：GBS，B 组链球菌；乙肝，乙型肝炎；MAP， 微阵列贴片；M（M）R，麻疹-腮腺炎-风疹；SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2。（有关此图例中对颜色引用的解释，读者请参阅本文的 Web 版本。

3.3. 疫苗创新优先战略优先清单上的疫苗目标概述

MAP 疫苗靶标的最终 VIPS 优先列表如表 6 所示。优先组 1 包括针对以下病原体的 7 种疫苗：乙型肝炎病毒、MR/MMR 病毒、HPV、狂犬病病毒、黄热病、流感病毒（季节性和大流行性）和 SARS-CoV-2。优先组 2 包括针对以下病原体的四种疫苗：B 组链球菌 （GBS）、A、C、W、Y 脑膜炎奈瑟菌、（X）、伤寒沙门氏菌和肺炎链球菌。为优先清单上的疫苗制定 MAP 的潜在驱动因素，包括当前未满足的需求和潜在的 MAP 益处，总结如下（表 3；补充表 5-6）。有关开发这些疫苗 MAP 应用的潜在驱动因素和主要风险的更多详细信息，请参阅附录。

表 6.拟议的疫苗创新优先战略 按优先群体划分的微阵列贴片疫苗靶标优先清单。

优先组疫苗靶点
优先组 1乙型肝炎病毒
麻疹和风疹/麻疹、流行性腮腺炎和风疹病毒
人乳头瘤病毒
狂犬病病毒
黄热病
流感病毒（季节性和大流行性）
SARS-CoV-2 病毒
优先组 2B 组链球菌（无乳链球菌)
脑膜炎奈瑟菌A、C、W、Y、（X）
伤寒沙门氏菌
肺炎链球菌
缩写：SARS-CoV-2，严重急性呼吸系统综合症冠状病毒 2。

3.4. 乙型肝炎病毒

接种出生剂量的乙型肝炎疫苗可以预防婴儿围产期感染。在全球范围内，乙型肝炎出生剂量覆盖率仍然很低；45 年，2023% 的婴儿受到保护 [28]。在设施外出生比例高的国家中，覆盖率最低。截至 2023 年，80 个低收入和中等收入国家已经引入了普遍的乙型肝炎出生剂量疫苗接种 [28]。MAP 有可能提高乙型肝炎出生剂量疫苗接种的及时性（分娩后 24 小时内），从而提高疫苗有效性。此外，由于易用性的提高，MAP 可以通过在政策允许的情况下促进助产士或助产士在家分娩来扩大可及性，以确保更多婴儿免受围产期感染。除了出生剂量应用外，还建议高危青少年和成人（包括 HIC）接种单价乙型肝炎疫苗，这可能会扩大乙型肝炎 MAP 的潜在市场规模。

3.5. 麻疹、风疹/麻疹、腮腺炎和风疹病毒

需要 MCV 的高覆盖率（至少 95%）才能消除麻疹传播 [29]。自2010年以来，第一剂MCV（MCV1）的覆盖率停滞在约85%（范围：84-86%）[30]。COVID-19 大流行开始后，全球覆盖率进一步下降，从 2019 年的 86% 下降到 2020 年的 81%，并且尚未完全恢复，2023 年报道的 MCV1 覆盖率为 83% [4,31]。除了全球 MCV1 覆盖率的减少之外，疫苗覆盖率的不平等仍然存在，最低收入和最难以到达的社区的儿童的发病率和死亡率负担最大。MAP演示可能具有多种潜在益处，包括提高热稳定性、提高易用性、提高可接受性、减少开瓶浪费以及提高安全性，从而提高疫苗的公平覆盖率，使社区环境中培训较少的人员能够进行接种，并有助于实现消除麻疹的目标[32,33].尽管 MR 用于低收入和中等收入国家，但大多数中高收入和高收入国家在其免疫计划中使用成本更高的 MMR 或麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合疫苗。因此，由于冻干MMR疫苗的每剂价格较高，并且可以通过提供进入中高收入和高收入国家的市场准入，开发MMR MAP可以提高商业可行性[32,34]。然而，增加疫苗 MAP 的化合价也会降低技术成功的可能性，因为每种抗原都需要额外的配方和稳定性工作。

3.6. 人乳头瘤病毒

2020 年，WHO 会员国通过了一项全球消除宫颈癌的全球战略，承诺在所有国家引入 HPV 疫苗，并实现到 2030 年全球疫苗覆盖率达到 90% 的目标 [35]。截至 2023 年，已有 143 个会员国引入了该疫苗 [28]。然而，全球只有 27% 的女孩至少接种了一种 HPV 疫苗，因为在许多已经引入疫苗且尚未在 >50 个国家引入疫苗的国家，覆盖率不理想 [28]。低收入和中等收入国家的宫颈癌负担最大，而宫颈癌风险最高的个体最不可能获得疫苗。HPV MAP 有可能促进在学校和设施外的管理环境中向青少年提供疫苗，从而扩大覆盖范围。MAP 交付还可以提高青少年的可接受性，鉴于针头恐惧症和注射后晕厥的患病率较高，无针表现可能高度相关。此外，HIC 的 HPV 疫苗市场可以促进双重市场并提高 HPV MAP 的商业可行性。

3.7. 狂犬病病毒

据估计，狂犬病每年导致 59,000 人死亡 [36]。每年有超过 1500 万人（主要是儿童）在被狗咬伤后接受暴露后预防 （PEP），但许多人没有完成完整的疫苗接种系列[37,38]。狂犬病 MAP 可以在社区环境中进行管理，并且无需返回卫生机构进行每剂接种，从而简化 PEP 管理并确保完成疫苗接种系列。虽然中低收入国家最大的未满足需求是 PEP，但 MAP 演示也可以扩大获得暴露前预防 （PrEP） 的机会。增加 PrEP 的可用性将提供额外的规划益处，因为无需在暴露后使用狂犬病免疫球蛋白并简化 PEP 疫苗接种方案。与目前通过注射冻干狂犬病疫苗的皮内给药相比，狂犬病 MAP 演示也可能提供相似或更高水平的剂量节省，与肌肉注射相比，这将最大限度地降低产品成本。

3.8. 黄热病

尽管目前的黄热病疫苗非常有效、安全且价格合理[39]，但持续的供应限制使其难以满足需求，尤其是在疫情暴发期间[40]。MAP 具有几个潜在属性，这些属性可能使其特别适合在营销活动和爆发环境中使用，这可能有助于改善访问。例如，MAP 可以实现剂量节省，以缓解供应限制、消除重构并提高热稳定性。此外，在将黄热病疫苗纳入常规免疫计划的国家/地区，与共同接种 MAP 和注射疫苗相比，黄热病和 MCV 的共同接种 MAP 演示将简化后勤工作。

3.9. 流感病毒（季节性和大流行性）

与提高热稳定性、提高易用性和增强免疫原性相关的潜在 MAP 益处可能特别有利于年度季节性流感疫苗接种以及疫情爆发和/或大流行应对期间的管理。此外，流感疫苗适用于广泛的目标人群，包括孕妇，他们可能受益于替代分娩方案和社区环境中的给药。尽管目前中低收入和中等收入国家的季节性流感疫苗市场很小，但全球市场很大，需要每年接种。自 COVID-19 大流行开始以来，全球需求也一直在增加。此外，如果要确定具有大流行潜力的流感毒株，获得批准的季节性流感 MAP 可以通过简化产品开发途径和加快上市时间来促进大流行性流感 MAP 的开发。如果没有已经批准的季节性流感疫苗 MAP，就不太可能快速开发 MAP 演示文稿以在疫情暴发和/或大流行期间使用。

3.10. SARS-CoV-2 病毒

尽管低收入和中等收入国家每年 COVID-19 疫苗的未来市场尚不确定，但 MAP 提供了几个在 COVID-19 疫情应对期间有用的属性，包括改进的热稳定性、增加易用性、自我给药、避免重构/稀释、节省剂量和增强免疫原性。MAP 还可以促进向婴儿以外的目标人群（例如青少年和成人）分娩。

3.11. B 组链球菌

GBS 是新生儿/婴儿脓毒症和脑膜炎的主要原因，是抗生素使用的重要驱动因素，可能导致抗生素耐药性 [41]。母体感染也可导致母体脓毒症、死产和早产[41]。MAPs可用作妊娠期疫苗的给药平台，包括管道GBS疫苗[42,43]。此外，它们增加的易用性可以促进受过较少培训的人员在产前保健机构和社区环境中进行管理。此外，由于建议在怀孕期间使用其他疫苗，MAP 演示可以减少怀孕期间所需的注射次数，这可能会更广泛地提高母体疫苗的可接受性和接受率。尽管疾病负担最大的是低收入和收入国家，但 GBS 也是高收入国家面临的一个公共卫生问题，这可能实现双重市场。

3.12. 脑膜炎奈瑟菌 A，C，W，Y，（X）

尽管在非洲引入负担得起的单价A结合疫苗（MenAfriVac®）后消除了血清型A病[44]，但全球脑膜炎球菌病负担仍然很大。然而，其他血清型仍在非洲和其他尚未将具有广泛保护和负担得起的脑膜炎球菌疫苗引入常规免疫计划的地区引起病例和疫情。为了解决这一保护差距，一种负担得起的五价注射 ACWYX 脑膜炎球菌结合疫苗 （Men5CV） 于 2023 年通过了世卫组织的资格预审。然而，如果有 MAP 演示可以提高易用性、减少冷链要求并消除锐器浪费，则可以扩大对 Men5CV 活动（预防性或反应性）的访问。MAP 还可以实现剂量节省，从而降低成本。尽管脑膜炎球菌疫苗中包含的特定血清型因地区而异，但在 HIC 中，四价 ACWY 脑膜炎球菌结合疫苗 MAP 存在具有商业吸引力的市场，这可能有助于开发用于低收入和中等收入国家的五价 Men5CV MAP。低收入和低收入国家市场也可能对预防血清型 B 的复合脑膜炎球菌疫苗感兴趣，但额外的抗原将进一步增加脑膜炎球菌 MAP 开发的技术复杂性。

3.13. 伤寒沙门氏菌

伤寒在世界许多地方都负担沉重，伤寒沙门氏菌抗微生物药物耐药菌株的患病率正在增加。尽管已有针对伤寒的有效疫苗，并且一些流行国家的常规免疫计划中正在推出注射伤寒结合疫苗 （TCV），但如果有 MAP 介绍，则可以扩大公平的疫苗覆盖率。例如，与提高易用性、由培训较少的人员交付、提高安全性和消除锐器废物相关的 MAP 属性可能使 TCV MAP 在活动环境（疫情应对和追赶活动）中特别有用，扩大难以到达的人群的机会，并促进流离失所者营地的疫苗接种。MAPs也可能有助于TCVs的储存[45]。

3.14. 肺炎链球菌

肺炎链球菌是全世界下呼吸道感染发病率和死亡率的主要原因，也是5岁以下儿童脑膜炎的最常见原因之一[46,47]。肺炎球菌结合疫苗 （PCV） 广泛用于全球免疫接种计划，以预防肺炎球菌疾病。PCV 也是 HIC 中所有疫苗中收入最高的疫苗之一，提高了开发具有双重市场潜力的 PCV MAP 的商业可行性。尽管肺炎球菌疫苗是降低儿童死亡率的关键工具，但 PCV 通常在常规免疫访视期间与其他注射疫苗一起接种给婴儿，与其他可以在设施环境之外作为独立产品接种的疫苗 MAP 相比，这可能会降低 PCV MAP 的附加值。PCV MAP 可能特别有益的非常规环境示例包括多年龄组活动和人道主义环境。如果 MAP 演示能够实现剂量节省，这也可能有助于降低每剂成本，并可能使 PCV 更实惠。

4. 讨论

我们的优先排序过程确定了 MAP 的高优先级疫苗靶标清单，这些靶标可能对中低收入和中等收入国家具有规划价值。从 91 个疫苗靶点的参考列表开始，我们应用了一系列过滤器来生成 21 个疫苗靶点的临时列表，该列表进一步缩小到最终的 VIPS 优先列表，其中包含分为两个优先组的 11 种疫苗。
在进行此分析时，已分别针对中期和最终 VIPS 优先名单上 62% （n = 13/21） 和 64% （n = 7/11） 的疫苗开始了 MAP 临床前或早期临床研究。这表明 MAP 领域正在进行的工作与 VIPS 联盟选择潜在 MAP 靶标的流程是一致的。这些列表还代表了一系列不同的疫苗类型和平台，突出表明 MAP 有可能广泛适用于各种疫苗。纳入几种针对具有流行和/或大流行潜力的病原体（包括 SARS-CoV-2 和流感）的疫苗，加强了 MAP 在疫情应对中可能发挥的作用。通过根据这些优先事项采取行动，利益相关者可以确保 MAP 研发投资更好地响应全球健康需求。将 MAP 整合到更广泛的卫生系统加强举措中，还可以通过解决除疫苗特定挑战之外的系统性问题来进一步改善健康结果。
由于本文描述的优先排序过程侧重于中低收入和中等收入国家背景下的 MAP，因此其他利益相关者可能会以不同的方式权衡参数和/或使用不同的选择标准。例如，MAP 开发人员可能会更加重视潜在的全球市场规模或技术和监管成功的可能性，以降低其产品开发工作的风险，而较少强调 MAP 应用程序的潜在编程影响。考虑到疫苗开发的状态，我们选择了处于 3 期临床开发及以后阶段的疫苗，但暴发病原体除外，这降低了在 MAP 演示中配制疫苗时产品失败的风险，并确保在当前演示中已经为疫苗生成了疗效和安全性数据（例如， 液体注射）。然而，MAP 开发人员可能更愿意在临床前或早期临床开发中使用疫苗，与处于临床后期开发的疫苗相比，这些疫苗可能更容易获得，提供更优惠的商业条款，并为候选疫苗和疫苗制造商提供更多选择。由于选择标准是特定于利益相关者和具体环境的，因此不在最终优先名单上的疫苗目标不应被视为被取消优先级或作为 MAP 交付的不可行的候选者。尽管利益相关者对疫苗 MAP 的优先级可能不同，但我们的方法为如何评估与疫苗 MAP 价值主张相关的权衡提供了有价值的见解。此外，我们的方法强调了潜在的 MAP 用例，包括替代分娩场景，因为在基于设施的婴儿免疫访问之外使用 MAP 时，预计 MAP 将提供显着的程序优势。
确定与 MAP 一起使用的疫苗的优先级涉及评估和平衡许多不同的参数。在制作临时列表时，我们旨在根据 Excel 数据库中的筛选标准使用更客观、更定量的衡量标准。然而，由于并非所有疫苗靶标都有一些数据，我们使用了替代措施来解释缺失数据。例如，我们使用是否需要疫苗来对抗抗微生物药物耐药性、是否已经设定了消除议程以及流行病/大流行的可能性作为疾病负担的代表。此外，许多选择标准是二进制的，这并不能完全捕获每个参数的可能值。此外，并非所有疫苗的每个参数都提供了相同水平的细节。在优先级排序过程的第二阶段，我们根据利益相关者的反馈整合了定性数据，以生成最终的优先级列表。尽管这使我们能够深入了解优先考虑 MAP 疫苗应用的细微差别，但专家意见本质上是主观的。为了解决这一限制，我们选择了多元化的独立专家，并通过公众咨询流程验证了我们的发现，这增加了收集反馈的广度。通过将定量和定性数据输入合并到我们的优先级排序过程中，我们能够更全面地了解 MAP 的高优先级疫苗应用，同时减轻两种方法的局限性。此外，我们的结果代表了一个时间快照，结合了截至 2022 年 2 月的公开信息，并没有完全捕捉产品开发的动态性质。随着新数据的生成，我们的结果可能会更新以纳入 MAP 领域的进展，从而为下一步应优先考虑哪些候选疫苗提供指导。

5. 结论

该优先排序过程突出了目前处于早期临床开发阶段的最先进的 MAP 候选疫苗，包括 MR、流感、SARS-CoV-2 和乙型肝炎，以及可能成为未来 MAP 研究和投资的高影响目标的新疫苗 MAP 概念。VIPS 合作伙伴现在正在努力解决更多证据差距，以加快 MAP 在 LMIC 市场的引入时间表，包括生成临床数据、阐明监管和政策路径以及进行需求预测。此外，正在进行总交付成本和成本效益分析，以确保低收入和中收入国家能够负担得起地获得疫苗 MAP。为了促进 MAP 在 LMIC 的成功引入和可持续使用，未来的研究还应侧重于国内评估和实施研究。由于可以通过推进平衡的 MAP 产品组合来加强 MAP 的商业可行性，因此在风险和将 MAP 产品推向市场所需的资源方面，这些发现可以为 MAP 开发商、疫苗制造商、捐助者和金融家以及全球健康合作伙伴提供信息在决定在他们自己的产品组合中推进哪些全球健康 MAP 应用程序。

资金

PATH 对这项工作的贡献得到了美国华盛顿州西雅图盖茨基金会的支持 [INV-041275；INV-062084]。来自其他组织的合著者没有收到这项工作的专项资金。

免責聲明

作者仅对文章中表达的观点负责，他们不一定代表资助者及其所属机构的观点、决定或政策。

CRediT 作者贡献声明

科兰·弗里沃德：写作 – 审查和编辑，写作 – 原始草稿，可视化，方法论，形式分析，数据管理，概念化。Birgitte Giersing：写作 – 审查和编辑，方法论，概念化。让-皮埃尔·阿莫里：写作 – 审查和编辑，方法论，概念化。Mercy Mvundura：写作 – 审查和编辑，概念化。Mateusz Hasso-Agopsowicz：写作 – 审查和编辑，概念化。杰西卡·乔伊斯·米斯蒂利斯：写作 – 审查和编辑，概念化。克里斯汀·厄尔：写作 – 审查和编辑，概念化。考特尼·贾拉希安：写作 – 审查和编辑，方法论，资金获取，概念化。马里昂·梅诺齐-阿诺德：写作 – 审查和编辑，监督，方法论，概念化。蒂齐亚娜·斯卡纳：写作 – 审查和编辑，写作 – 原始草稿，可视化，方法论，形式分析，数据管理，概念化。

利益争夺声明

作者声明，他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或个人关系似乎可能会影响本文报告的工作。

致谢

作者要感谢英国剑桥 Working in Tandem Ltd. 的 Julian Hickling 和 Rebecca Jones 为编制疫苗靶标临时清单所做的贡献。我们也非常感谢 VIPS 指导委员会成员对 VIPS 优先排序过程的监督，包括 Jon Abramson（维克森林医学院）、Moredreck Chibi（世卫组织）、Amos Chweya （JSI）、Alejandro Cravioto（墨西哥国立自治大学）、Renske Hesselink（CEPI）、Jaleela Jawad（巴林王国卫生部）、Gagandeep （Cherry） Kang（韦洛尔基督教医学院）、 David Kaslow （PATH）、Jerome Kim （国际疫苗研究所）、Yanfeng Lim （克林顿健康倡议）、Chris Morgan （Jhpiego）、Nicaise Ndembi （非洲疾病控制和预防中心）和 David Robinson （盖茨基金会）。

附录 A. 补充数据

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补充材料 2：在 VIPS 优先清单上开发疫苗 MAP 应用的潜在驱动因素和主要风险摘要。

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