人乳头状瘤病毒疫苗：世卫组织立场文件（2022年更新）

Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, December 2022

2022, 97, 645–672

《疫情周报》

No 50

Relevé épidémiologique hebdomadaire

2022年12月16日，第97年

No 50, 2022, 97, 645-672

http://www.who.int/wer

目录

第645页，人乳头状瘤病毒疫苗：世卫组织立场文件（2022年更新）

Sommaire

645 Vaccins contre  les papillomavirus humains: note de synthèse de l’OMS (mise à jour de 2022)

人乳头状瘤病毒疫苗：世卫组织立场文件（2022年更新）

引言

根据就卫生政策事项向会员国提供规范性指导的使命，世卫组织发布了一系列定期更新的立场文件¹ ，内容涉及针对具有 国际公共卫生影响的疾病的疫苗和疫苗组合。这些文件主要涉及在大规模疫苗接种规划中使用疫苗的情况。

疫苗立场文件由世卫组织免疫战略咨询专家组秘书处起草；其中总结了关于疾病和疫苗的基本背景信息，并在最后提出了 世卫组织目前关于全世界疫苗使用情况的立场。在定稿之前，立场文件由一大批外部主题专家和最终用户审查。建议分级的评 估、制定和评价（GRADE）以及证据-建议表与立场文件一起发布。世卫组织网站上介绍了免疫战略咨询专家组²所采用的方 法以及编制疫苗立场文件的程序³。这些立场文件旨在供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。疫苗咨询团体、国际资 助机构、卫生专业人员、研究人员、科学媒体、疫苗生产商和公众也可能对这些立场文件感兴趣。

本立场文件涉及针对人乳头状瘤病毒（HPV）所致疾病的疫苗和疫苗接种。鉴于预防性人乳头状瘤病毒疫苗接种作为世卫 组织《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》⁴基本支柱的作用，本立场文件的主要重点是预防宫颈癌。据估计，实 施该战略可以在今后100年中预防6000万例宫颈癌和4500万例死亡^5,6。文件中还考虑了更广泛的各种癌症和其他可通过人乳头 状瘤病毒疫苗接种预防的疾病。文件中纳入了有关人乳头状瘤病毒疫苗的最新信息，包括人乳头状瘤病毒新疫苗的使用许可以 及关于疫苗免疫原性和减少剂次方案的有效性的证据。

世卫组织免疫战略咨询专家组（SAGE）⁷在2022年4月的会议上发布了关于使用人乳头状瘤病毒疫苗的建议，该建议随后 得到了世卫组织的认可。关于该次会议提交的证据以及免疫战略咨询专家组的利益冲突评估，可查阅：https://www.who.int/news– room/events/detail/2022/04/04/default-calendar/sage_meeting_april_2022。

本文件取代了2017年世卫组织关于人乳头状瘤病毒疫苗的立场文件⁸，其中包含适应症外的建议⁹。

背景

人乳头状瘤病毒是最常见的生殖道病毒感染，是男性和女性一系列疾病的病因，包括可能发展为癌症的癌前病变。虽然大 多数人乳头状瘤病毒感染无症状并会自行消退，但持续感染人乳头状瘤病毒可能会导致疾病。在女性中，持续感染致癌类型的 人乳头状瘤病毒可能会导致宫颈上皮内瘤变（CIN），如果不治疗，可能会发展为浸润性宫颈癌¹⁰。此外，在男性和女性中， 人乳头状瘤病毒感染与头部、颈部、口咽和肛门生殖器区的癌症以及肛门生殖器疣和呼吸道乳头状瘤病有关。由于宫颈癌在人 乳头状瘤病毒相关癌症中相对更具重要性，关于宫颈部位人乳头状瘤病毒的证据占主导地位，以及人乳头状瘤病毒疫苗最初是 根据其对宫颈上皮内瘤变的功效获得使用许可，因此尽管类似的机制适用于预防与人乳头状瘤病毒相关的其他癌症，本文件将 主要提及宫颈癌。

病原体

人乳头状瘤病毒属于乳头状瘤病毒科。病毒粒子是无包膜的，含有双链DNA基因组。遗传物质被二十面体衣壳包裹，衣 壳分别由主要和次要结构蛋白L1和L2组成。这些病毒具有高度的组织特异性，可感染皮肤上皮和粘膜上皮。根据L1（主要衣 壳蛋白的基因编码） 的基因组序列，已经对200多种类型的人乳头状瘤病毒（乳头状瘤病毒分离株在传统上被描述为不同类 型）进行了确定和定性¹¹。人乳头状瘤病毒类型以各种方式分类，包括诱发癌症的潜力，即高危与低危型。目前有12种类型的 人乳头状瘤病毒被定义为高危型（具有致癌性）并会导致人类癌症（ 16 、18 、31 、33 、35 、39 、45 、51 、52 、56 、58 、59 型）；68型被归类为可能导致癌症¹²。致癌风险因类型而异，HPV16型是致癌性最高的¹³。

人乳头状瘤病毒感染和人乳头状瘤病毒相关疾病的流行病学

女性中人乳头状瘤病毒感染率

根据2010年的一项荟萃分析，在细胞学检查结果正常的成年女性中，全球人乳头状瘤病毒感染率（所有类型）根据宫颈样 本检测结果估计为12%¹⁴。感染率最高的是撒哈拉以南非洲（24%），其次是拉丁美洲和加勒比地区（16%）、东欧（14%）和 东南亚（14%）。宫颈样本中经国家特异性调整后的人乳头状瘤病毒感染率范围为2%至42%。年龄特异性人乳头状瘤病毒感染 率在较年轻的年龄组（<25岁）中最高，为22%。接种疫苗前，HPV16型和18型是全球最常见的类型，HPV16型是所有区域中 最常见的类型。HPV18型和其他高危类型，如31 、33 、39 、45 、51 、52 、56 、58和59型，具有相似的感染率，是继HPV16型之 后最常见的高危人乳头状瘤病毒类型¹⁴。感染一种类型人乳头状瘤病毒的妇女可能会再次感染同一类型或合并感染或随后感染 其他类型¹⁵。

男性中人乳头状瘤病毒感染率

一项针对异性恋男性的多中心临床试验显示，阴茎人乳头状瘤病毒（所有类型）的感染率为19%，阴囊为13% ，会阴/肛周 区域为8%，任何部位的感染率为21%。人乳头状瘤病毒在非洲男性中最为普遍，在亚太地区男性中最不普遍^16,17。对18岁以上 男性生殖器人乳头状瘤病毒感染率的系统评价得出的结论是，感染率达到峰值时的年龄略大于女性，然后随着年龄的增长而保 持不变或略有下降¹⁸。

人乳头状瘤病毒在高危人群中的感染率

一项对撒哈拉以南非洲人乳头状瘤病毒感染率的系统评价发现，感染艾滋病毒的妇女的人乳头状瘤病毒感染率（54%）和 多种类型的合并感染率（23%）高于艾滋病毒阴性妇女（分别为27%和7%）¹⁹。对低收入和中等收入国家中感染艾滋病毒妇女 的荟萃分析发现， 人乳头状瘤病毒的总体感染率为63%（ 95%CI：48-78），高危人乳头状瘤病毒类型的感染率为51% （95%CI ，38-63）。确定的最常见高危类型是HPV16 、18和52型²⁰ 。一项全球荟萃分析发现，细胞检测正常的感染艾滋病毒的 妇女具有达到41%的高危人乳头状瘤病毒感染率，但感染率从亚洲、欧洲和北美的25-34%到非洲和拉丁美洲的57-64%²¹，因地 区而异。对感染艾滋病毒的妇女的荟萃分析发现，接受抗逆转录病毒治疗（ART）者的高危人乳头状瘤病毒感染率低于未接受 ART治疗者（调整后的优势比：0.8 ；95%CI ，0.7-1.0；根据CD4细胞计数和ART持续时间进行调整）²²。

一项荟萃分析发现，男男性行为者（MSM） 中的人乳头状瘤病毒感染在以下部位非常常见：肛门（78%；95%CI ，76- 81），阴茎（36%；95%CI ，29-44），口腔（ 17% ；95%CI ，14-22）和尿道（ 15% ，95%CI ，8-28）²³。在艾滋病毒阳性的男 男性行为者中，肛门人乳头状瘤病毒（无论何种类型）感染率最高，特别是HPV16²⁴。在艾滋病毒阴性和艾滋病毒阳性的男男 性行为者中，肛门HPV16型感染在成年早期快速增多²⁵。

在一项多中心研究中，遭受性虐待的儿童（从不满1岁至13岁）中的人乳头状瘤病毒感染率高于对照组（14%与1% ， P<0.0001），并且随着虐待概率（在可能、很可能和明确遭受虐待的调查对象中分别为8% 、15%和15%（P<0.0001））和年龄 （P<0.0001）而上升²⁶ 。最近对25项关于肛门生殖器疣患儿的系统评价和荟萃分析发现与虐待有关²⁷。在前一年有性虐待史的 18-24岁非洲裔美国女性中，高危人乳头状瘤病毒意外感染阳性的可能性是没有此类病史的调查对象的4.5倍（P<0.007）²⁸。

女性中的人乳头状瘤病毒相关宫颈癌

据估计，2018年全球女性人乳头状瘤病毒相关癌症中有91%是宫颈癌²⁹。宫颈癌是2020年女性癌症和癌症死亡的第四大原 因，估计有60.4万新病例和超过34万例死亡（占所有女性癌症死亡的8%）³⁰ 。HPV16和HPV18合计导致全球71%的宫颈癌病例³¹ 。 在宫颈癌病例的病因中，HPV45占6% ，HPV31占4% ，HPV33占4% ，HPV52占3% ，HPV58型占2%。这7种类型的人乳头状瘤 病毒加起来造成约90%的人乳头状瘤病毒DNA阳性鳞状细胞癌³²。

2020年绝大多数宫颈癌病例（88%）发生在低收入和中等收入国家，占女性所有癌症的17%，而在高收入国家仅占2%。在 撒哈拉以南非洲，即年轻妇女艾滋病毒感染率最高的地区，大约20%的宫颈癌病例发生在感染艾滋病毒的妇女中。在感染艾滋病毒的妇女中，人乳头状瘤病毒感染更有可能持续存在并发展成癌症³³。各国的死亡率相差50倍，从某些高收入国家的每10万 名妇女中少于2例到撒哈拉以南非洲一些国家的每10万名妇女中多于40例不等³⁴。

男性和女性与人乳头状瘤病毒相关的其他疾病

高危型人乳头状瘤病毒的人乳头状瘤病毒感染也是肛门、外阴和阴道、阴茎、头部和颈部，尤其是口咽等一部分癌症的起 因。HPV16型和18型与85%的人乳头状瘤病毒所涉头部和颈部癌症以及87%的各类肛门癌相关，这些是第二和第三常见的人乳 头状瘤病毒相关癌症，2018年的估计病例分别为52 000和29 000例²⁹。

肛门生殖器人乳头状瘤病毒感染也可导致男性和女性的良性皮肤和粘膜肿瘤，包括肛门生殖器疣。虽然多种类型人乳头状 瘤病毒可引起肛门生殖器疣，并且许多疣包含多种类型人乳头状瘤病毒，但研究表明，6型和11型占所有病例的90%³⁵。在对全 球估计数的系统评价中，报告的肛门生殖器疣（包括新发和复发病例）的总体年发病率（男性和女性合并）在每10万人160至 289例之间。估计新发肛门生殖器疣的年发病率中位数为每10万男性137例，每10万女性121例。一般人群的患病率在0.15%至 0.18%之间³⁵。

疾病

人乳头状瘤病毒感染通过接触受感染的生殖器皮肤、粘膜或体液传播，并可通过性交传播，包括口交。大多数人乳头状瘤 病毒感染（70-90%）是无症状的，并会在1-2年内自行消退。持续感染高危型的病毒可能会发展为癌前病变，如果不及时发现 和治疗，可能会在感染部位发展为浸润性癌。持续性人乳头状瘤病毒感染，定义为在一段时间内（通常为6个月）反复在临床 生物样本上存在特定类型人乳头状瘤病毒DNA³⁶，是宫颈癌的必要前兆¹⁰。

宫颈癌

所有感染女性中约有5-10%发生持续性感染，在宫颈部位可能会在数月或数年内发展为癌前腺体或鳞状上皮内病变（组织 病理学上分类为宫颈上皮内瘤变）和癌症。大多数低级别（1和2）宫颈上皮内瘤变会自行消退。

获得人乳头状瘤病毒感染和发展为浸润性癌之间的间隔通常为15-20年或更长时间。发展的基础尚不清楚，但诱发条件和 危险因素包括以下方面：人乳头状瘤病毒的类型；免疫状态（免疫功能低下、感染艾滋病毒或接受免疫抑制治疗的患者易感性 更高，发展所需时间更短）；与其他性传播感染（疱疹病毒、衣原体和淋球菌感染）合并感染；产次；首次怀孕时年龄小；目 前或最近使用过激素避孕药；吸烟¹⁰。据估计，感染艾滋病毒的妇女患宫颈癌的风险比没有感染艾滋病毒的妇女高5倍^37,38。

其他癌症和疾病

人乳头状瘤病毒感染也与几乎所有肛门鳞状细胞癌以及不同比例的外阴癌（15-48%，取决于年龄）、阴道癌（78%）、阴茎 癌（53%）、口咽癌（13-60%，取决于地理区域）以及口腔癌和喉癌（<5%）有关。在所有这些部位，HPV16是主要的类型29 。 低危型人乳头状瘤病毒感染会导致女性和男性的肛门生殖器疣（也称为尖锐湿疣或性病疣）。肛门生殖器疣可能难以治疗，而 且在极少数情况下，可能会恶变³⁵。

HPV6 、HPV11和其他类型也可引起一种罕见的疾病（发病率在每10万人中<4例），称为复发性呼吸道乳头状瘤病 （RRP），其中在喉部或呼吸道其他部位形成疣，有阻塞气道的风险。复发性呼吸道乳头状瘤病以两种形式发生：青少年期发 病的复发性呼吸道乳头状瘤病，由从母亲到围产期易感儿童的人乳头状瘤病毒垂直传播引起，通常出现在儿童期；以及成人期 发病的复发性呼吸道乳头状瘤病，该病可能通过性活动横向传播，发病于青年期，通常在生命的第三个十年³⁹。复发性呼吸道 乳头状瘤病会引起显著的病症，可能需要手术干预，而且在极少数情况下，随着病变恶变，可能是致命的。

人乳头状瘤病毒感染后的免疫反应

人乳头状瘤病毒感染仅限于粘膜的上皮层，不会诱导强烈的免疫反应⁴⁰。尽管免疫反应因个体、人乳头状瘤病毒类型和感 染持续时间而异，从人乳头状瘤病毒感染到血清转化的中位时间约为8-12个月。自然感染后，70-80%的女性出现血清转化；她 们的抗体反应通常发展缓慢，滴度及亲和力较低。在男性中，对人乳头状瘤病毒自然感染的反应较少；很少有男性出现血清转 化，产生的任何抗体都可能没有保护作用⁴¹。

关于对人乳头状瘤病毒自然感染的免疫力是否会诱导防止再次感染的现有数据是模棱两可的。在大多数情况下，发生病变 的人会产生细胞介导的有效免疫反应，并且病变会消退⁴²。未能产生这种反应会导致持续感染，并且在高危人乳头状瘤病毒的 情况下，发展为宫颈上皮内瘤变（CIN）2+的可能性会加大⁴³。

宫颈人乳头状瘤病毒感染/疾病的诊断

宫颈人乳头状瘤病毒感染可以通过对宫颈或阴道样本进行人乳头状瘤病毒核酸扩增试验（NAAT）（DNA或mRNA）来检 测。人乳头状瘤病毒诱导的宫颈上皮变化可以通过对脱落细胞进行显微镜检查来检测，称为宫颈巴氏涂片（Pap）细胞学测 试。人乳头状瘤病毒核酸扩增试验、宫颈细胞学检查和醋酸肉眼检查用于识别罹患或有风险罹患宫颈癌前病变和早期浸润性癌症的女性。世卫组织建议，从30岁开始，以筛查和治疗方法或筛查、分诊和治疗方法，对自行采集的阴道样本或医务人员收集 的宫颈样本使用经验证的人乳头状瘤病毒DNA核酸扩增试验，每隔5-10年重复一次（免疫功能低下的妇女从25岁开始，间隔时 间为3-5年）^44,45。

宫颈疾病的治疗

虽然没有针对人乳头状瘤病毒感染的专门病毒治疗方法，但宫颈癌前病变的筛查和治疗在预防宫颈癌方面非常成功。宫颈 癌前病变可以通过消融方法治疗，包括通过烧灼或冷冻（热消融或冷冻疗法）破坏异常组织，或通过大环切除转化区 （LLETZ）或冷刀锥切术（CKC）对不适合消融治疗的女性进行切除治疗⁴⁵。

疫苗

第一种用于预防人乳头状瘤病毒相关疾病的疫苗于2006年获得使用许可。目前有六种预防性人乳头状瘤病毒疫苗获得使用许可。如果可能的话，所有这些疫苗都意图在性活动开始之前（即在接触人乳头状瘤病毒之前）接种。所有疫苗均使用重组 DNA和细胞培养技术从纯化的L1结构蛋白制备，该结构蛋白自我组装形成特定类型人乳头状瘤病毒的空壳，称为病毒样颗粒 （VLP）。人乳头状瘤病毒疫苗不含活的生物制品或病毒DNA，因此不具传染性。人乳头状瘤病毒疫苗使用不同的表达系统， 含有佐剂，但不含抗生素或防腐剂。

所有人乳头状瘤病毒疫苗都含有针对高危HPV16型和18型的病毒样颗粒；九价疫苗还包含针对高危HPV31 、33 、45 、52和 58型的病毒样颗粒；四价和九价疫苗含有的病毒样颗粒可预防与HPV6型和11型有因果关系的肛门生殖器疣。

所有人乳头状瘤病毒疫苗均适用于9岁或以上的女性，并获得许可使用至26岁或45岁。有些人乳头状瘤病毒疫苗还获得许 可用于男性46。所有人乳头状瘤病毒疫苗均适用于预防由高危型人乳头状瘤病毒引起的宫颈癌前病变和癌症，病毒类型因疫苗 产品而异。根据产品标签46，选定的疫苗的适应症包括与人乳头状瘤病毒相关的其他疾病。人乳头状瘤病毒疫苗可作为预灌装 注射器或者单剂或2剂小瓶提供。为协助生产商和监管机构，世卫组织制定了建议，用以确保人乳头状瘤病毒疫苗的质量、安 全性和有效性36、核酸检测标准以及针对抗HPV16/18型血清的类型特异性标准。

迄今为止，已有125个国家（64%）在其国家女童免疫规划中引入了人乳头状瘤病毒疫苗，在47个国家（24%）也包括男 童47。

接种、生产商的方案和存储

疫苗应在三角肌区域肌内注射。标准剂量为0.5毫升。生产商规定的疫苗接种方案主要取决于接受者的年龄。下面列出的 是基于产品标签的信息⁴⁶。

二价人乳头状瘤病毒疫苗

Cervarix获得许可采用2剂方案（间隔5-13个月）用于9-14岁的女童和男童。如果接受者在第一剂时的年龄≥15岁，则应给 予三剂（时间为0 ，1-2.5个月和5-12个月）。

Cecolin获得许可采用2剂方案（间隔为6个月）用于9-14岁的女童。从15岁开始，需要3剂方案（时间为0 、1-2个月和5-8个 月）。

Walrinvax获得许可采用2剂方案（间隔为6个月，最少间隔为5个月）用于9-14岁的女童。从15岁开始，需要3剂方案（时间 为0 、2-3个月和6-7个月）。

四价人乳头状瘤病毒疫苗

Gardasil获得许可采用2剂方案（间隔6个月）用于9-13岁的女童和男童。从14岁开始，应使用3剂方案（时间为0 、1-2个月 和4-6个月）。

Cervavax获得许可采用2剂方案（间隔6个月）用于9-14岁的女童和男童。从15岁开始，应使用3剂方案（时间为0 、2个月 和6个月）。

九价人乳头状瘤病毒疫苗

Gardasil-9获得许可采用2剂方案（间隔5-13个月）用于9-14岁的女童和男童。从15岁开始，应使用3剂方案（时间为0 、1-2 个月和4-6个月）。

人乳头状瘤病毒疫苗的储存

所有人乳头状瘤病毒疫苗应保存在2-8°C的温度下，不得冷冻，但要避光。疫苗从冰箱中取出后应尽快使用。人乳头状瘤 病毒疫苗的保质期因产品而异。Cervarix较稳定，可以在8°C至25°C的温度下在冰箱外储存长达3天，或在25°C至37°C的温度下 储存长达1天。Gardasil和Gardasil-9获得许可在8°C至42°C的温度下储存3天（受控温度链（CTC））或在8°C至40°C的温度下储存。

疫苗的免疫原性、功效和有效性

人乳头状瘤病毒疫苗具有高度免疫原性。现有的疫苗通过肌肉注射途径接种，从而快速进入引流淋巴结，并借助佐剂诱导 促炎环境，有利于启动具有强大记忆力的强烈体液反应。在临床试验中，在最后一次给药后4周观察到血清抗体滴度峰值；滴 度在随后的12-18个月内下降，然后稳定下来。对疫苗接种的血清学反应比自然感染后的反应强得多（高1-4个对数级）。自然 感染通过粘膜途径传播病毒，炎症有限。疫苗诱导的抗体被认为会通过女性生殖道中的活动性IgG渗出和感染起始创伤部位的 间质抗体渗出到达感染部位。

接种疫苗后多克隆抗体反应的亲和力远高于感染后，但在强化接种后没有明显增加。数据有限，但在比较一剂、两剂和三 剂方案的研究中，给予一剂或两剂的试验组中的几何平均亲和力指数不比三剂试验组的数据差；单剂试验组的抗体浓度较低⁴⁸。 其临床意义尚不清楚。迄今为止在临床试验中看到的人乳头状瘤病毒疫苗的高效率排除了确定最低保护性抗体滴度的必要性， 并且没有已知的免疫血清学相关性。颗粒抗原，如病毒样颗粒，可以在淋巴结中持续存在多年⁴⁹ ，并且可能是单剂人乳头状瘤 病毒疫苗接种后观察到的亲和力的机制。

人乳头状瘤病毒疫苗最初是根据其在预防年轻成年女性宫颈癌前病变以及男性生殖器疣和肛门肿瘤方面的临床功效而获得 使用许可的。由于免疫桥接研究显示青少年的抗体反应不劣于成人的抗体反应（根据世卫组织的指导，足以获得疫苗使用许 可），批准把年龄范围扩大到青春期前和青春期男女，而对于他们，功效试验被认为是不可行的（出于伦理考虑以及从感染到 发展成可检测到的癌前病变所需的随访时间）³⁶。

疫苗诱导的人乳头状瘤病毒基因型替代被认为不太可能，但现在予以排除还为时过早⁵⁰。

(i) 多剂方案

人乳头状瘤病毒疫苗最初获得许可和销售时，使用的是3剂疫苗接种方案。然而，根据免疫原性和有效性数据，随后批准 了用于青少年的2剂方案。

使用3剂方案的人乳头状瘤病毒疫苗具有高度免疫原性，在9-15岁的女童中观察到最高的免疫反应⁵¹。在18-45岁妇女接种3 剂二价（Cecolin）疫苗的试验中，接种后66个月的HPV16血清阳性率为100%（95%CI 97-100），HPV18的血清阳性率为98% （95%CI 94-100）⁴⁶。对于四价（Gardasil）疫苗，在总IgG Luminex免疫测定中，关于接种后14年的血清阳性率， HPV6为 98% ，HPV11为98% ，HPV16为100% ，HPV18为94%52。女童在16-17岁接种疫苗后的5至12年内，二价（Cervarix）疫苗针对 HPV16和HPV18的中和抗体水平分别比四价（Gardasil）疫苗高5倍和11倍⁵³ 。经过60个月的随访，在所有年龄层（18-45岁） 中，二价（Cervarix）疫苗接受者的几何平均滴度（GMTs）始终较高⁵⁴。在四价（Gardasil）疫苗接受者中，在2至4年和5-7年 之间，HPV16的中和抗体滴度中位数下降了45% ，HPV18的抗体滴度下降了29%。在二价（Cervarix）疫苗接受者中，HPV16 和HPV18的中和抗体在接种疫苗后稳定长达12年⁵³。然而，这些发现的临床相关性尚不清楚。

2剂方案获得批准，是因为与已证明3剂功效的年轻成年女性相比，2剂方案的免疫反应并不差（免疫桥接）^55,56。在比较免 疫原性结果的研究中57-60，与15-26岁的年轻女性接种3剂相比，9-14岁女童接种针对除HPV45（非劣效性不确定） 以外的所有9 种类型人乳头状瘤病毒的两剂疫苗的结果并不差或者产生了更高的几何平均滴度。对于衡量的所有9种类型人乳头状瘤病毒， 各组间7个月时的血清转换率没有显著差异。此外，试验结果的比较证实，女性接种少于三剂疫苗，也可以预防与HPV16/18相 关的宫颈癌前病变⁶¹。

在使用人乳头状瘤病毒疾病终点的研究中，在未感染人乳头状瘤病毒的人群中观察到所有获批疫苗都具有很高的功效 ^46,61,62 。一项荟萃分析表明，三剂二价（Cervarix）和四价（Gardasil）疫苗在年轻女性（15-26岁）中对与HPV16和HPV18相关 的原位宫颈腺癌提供了显著的保护：88%（95%CI 30-98%）⁶¹。在未曾感染人乳头状瘤病毒的疫苗接受者中进行的试验显示， 对高危宫颈、外阴和阴道病变有很高的功效： 由四价疫苗中的人乳头状瘤病毒类型引起的宫颈上皮内瘤变（CIN）2+为98% （95%CI 93-100），外阴和阴道上皮内瘤变2+为100%（95%CI 83-100）⁶³。最近的一项综述证实，对外阴和阴道病变的功效高 于90%⁶⁴。在二价（Cervarix）疫苗的研究中，已观察到对与HPV16和HPV18相关的感染和宫颈病变具有很高的功效^65,66。在一 项研究中，无论涉及何种类型人乳头状瘤病毒，三剂Cervarix在未感染人乳头状瘤病毒的女性中对CIN2+的功效为65%（95%CI 53-74），对CIN3+的功效为93%（95%CI 79-99）⁶⁵。在另一项研究中，在未感染人乳头状瘤病毒的女性中，对无论何种类型的 CIN2+的功效为81%（95%CI 53-94）⁶⁷。在涉及13 753名16-26岁女性的随机对照试验的系统评价中，四价（Gardasil）和九价 （Gardasil-9）人乳头状瘤病毒疫苗对各自疫苗中所含类型所产生结果的功效几乎没有差异（OR 1.00 ，95%CI 0.85-1.16）⁶⁸。

在比较接种前和接种后时期的研究中（涉及6000多万一般人群个体），HPV16和HPV18的感染率显著下降。接种疫苗5-8 年后，在13-19岁的女童中下降了83%（RR 0.17 ，95%CI 0.11-0.25），在20-24岁女性中下降了66%（RR 0.34 ，95%CI 0.23- 0.49）69。有证据表明，通过群体效应间接保护了未接种疫苗的女性^70,71。在一项人群研究中，二价（Cervarix）疫苗对CIN3+ 的有效率对于12-13岁接种疫苗的女性为86%（95%CI 75-92），对于17岁接种疫苗的女性为51%（95%CI 28-66）⁷²。使用全国 人口与健康登记册跟踪100多万10-30岁的女性，经调整随访年龄后，在17岁之前接种第一剂四价（Gardasil）疫苗的调查对象患宫颈癌的风险比未接种疫苗的调查对象低88%（95%CI 66-100）⁷³。在一项使用针对30岁以下女性的人口癌症登记数据的观 察性研究中⁷⁴，国家二价（Cervarix）人乳头状瘤病毒免疫规划的开展促使在12-13岁接种疫苗的女性中几乎消除了宫颈癌。

针对男性和女性的肛门生殖器疣以及16-26岁易感男性的肛门生殖器癌前病变，四价（Gardasil）和九价（Gardasil-9）疫苗 可以提供高水平的保护。在接种四价人乳头状瘤病毒疫苗的血清阴性对象中，观察到9-45岁女性和9-26岁男性出现高血清转化 率以及高水平的HPV6和HPV11病毒样颗粒抗体⁷⁵。疫苗功效研究表明，在未感染人乳头状瘤病毒的个体中， 四价疫苗对与 HPV6和HPV11相关的肛门生殖器疣可提供几乎100%的保护76。在接种疫苗的年轻女性中，无论其先前是否接触过人乳头状瘤 病毒，对所有肛门生殖器疣的功效为62%⁷⁶。在若干国家，引进使用四价疫苗的国家人乳头状瘤病毒免疫规划之后，生殖器疣 病例大幅减少，而且在只有女性规划的环境中也观察到未接种疫苗的年轻男性病例减少，从而表明实现了群体保护^77,78。

在人乳头状瘤病毒疫苗的接受者中也观察到疫苗型口腔人乳头状瘤病毒感染显著减少。一项关于二价（Cervarix）疫苗的 研究报告称，在首次接种疫苗约4年后，估计疫苗对口腔HPV16和HPV18感染的有效性为93%⁷⁹。

(ii) 单剂方案

免疫原性试验、事后功效试验分析和女性中获许可后观察性研究的数据表明，单剂人乳头状瘤病毒疫苗足以引发免疫反 应，提供与针对初始和持续性人乳头状瘤病毒感染的多剂方案类似的保护。这些数据包括来自高质量随机对照试验的结果⁸⁰ ， 其中2250名性活跃的15-20岁女性被随机分为接种二价（Cervarix）或九价（Gardasil-9）疫苗或对照组。在疫苗接种后18个月， 关于单剂人乳头状瘤病毒疫苗对持续性高风险意外感染（HPV16/18）的功效，九价疫苗为97.5%（95%CI 82-100），二价疫苗 为97.5%（95%CI 82-100）。在一项随机开放标签试验81（DoRIS）中， 930名9-14岁的女性被随机分配接种1 、2或3剂二价 （Cervarix）或九价（Gardasil-9）疫苗。在接种疫苗后24个月，两种疫苗的所有剂次组中有超过97.5%的受试者呈血清阳性。 免疫桥接显示，单剂HPV16/18产生的抗体反应不低于观察到单剂次功效的研究中的情况。

系统评价显示，接种一剂的受试者的血清阳性率不低于接种2剂或更多剂后的血清阳性率^48,82。在接种第一剂疫苗时的年龄 为18岁或以下的女性中，接种三剂（92%；95%CI 85-96）、两剂（93%；95%CI 53-99）和一剂疫苗（92%；95%CI 46-99）在 经调整的人乳头状瘤病毒感染率减少幅度方面相似⁸³ 。HPV16/18感染在所有疫苗接受者中都很少见，无论接种多少剂。然而， 在接种一剂疫苗的人中，滴度低于接种两剂或三剂的人⁴⁸。更多的数据可从对部分接种疫苗的人群的观察性研究中获得。尽管 研究结果受到信息偏倚和混淆的影响，但大多数研究发现，无论接种多少剂，疫苗型人乳头状瘤病毒基因型的血清阳性率都非 常高⁴⁸。关于男性单剂人乳头状瘤病毒疫苗接种结果的数据有限。

免疫功能低下和艾滋病毒感染者的疫苗接种

在对艾滋病毒感染者中人乳头状瘤病毒疫苗结果的系统评价和荟萃分析中，人乳头状瘤病毒疫苗类型血清转换的比例很高 84 ；关于接种3剂二价（Cervarix）、四价（Gardasil）或九价（Gardasil-9）疫苗后28周血清阳性的比率，HPV16分别为99% （95%CI 95-100）、99%（98-100）和100%（99-100），HPV18分别为99%（96-100）、94%（91-96）和100%（99-100）。尽 管2-4年后的抗体滴度和血清阳性率有所下降，特别是对于HPV18、相对于二价疫苗的四价疫苗以及与艾滋病毒阴性个体相比 的艾滋病毒阳性者，但接种3剂疫苗者的血清阳性率仍然很高。有证据表明，接种疫苗后的血清阳性率会随着时间的推移而下 降，但至少可持续2-4年。由于包括的研究质量较低，疫苗对人乳头状瘤病毒感染和相关疾病功效的证据尚无定论⁸⁹。在按3剂 方案接种人乳头状瘤病毒疫苗的艾滋病毒感染儿童中观察到针对疫苗中包含的人乳头状瘤病毒类型以及非疫苗类型的血清转换 ^85,86。在感染艾滋病毒的妇女中，3剂二价（Cervarix）疫苗诱导的几何平均滴度低于未感染艾滋病毒的妇女；然而，这两组人 群的血清转换率相同87 。3剂方案中的二价（Cervarix）疫苗与四价（Gardasil）疫苗产生的HPV16血清转换率相似，但在感染艾 滋病毒的成人中导致对HPV18更高的几何平均滴度和更高的血清转换率^88-90。

有适度的证据表明，CD4细胞计数较低或可检测到血浆艾滋病毒载量的艾滋病毒感染者的抗体滴度和血清转换率较低⁸⁴。

关于艾滋病毒感染者中1剂或2剂方案的免疫原性或有效性，没有已发表的数据。一项正在进行的小型试验的初步结果表 明，17-18岁艾滋病毒感染女孩与艾滋病毒阴性女孩相比，接种单剂二价（Cervarix）疫苗显示的有效性在接种后24个月预防持 续性人乳头状瘤病毒感染方面相似⁹¹。

交叉保护

所有获得使用许可的人乳头状瘤病毒疫苗都对HPV16和HPV18提供高度保护。九价疫苗提供针对HPV31 、33 、45 、52和58 等高危型人乳头状瘤病毒的直接保护⁹² 。一些二价和四价人乳头状瘤病毒疫苗针对疫苗中未包含的人乳头状瘤病毒类型提供部 分交叉保护。

在一项试验中，关于二价（Cervarix）疫苗对HPV31/33/45交叉保护（以及在较小程度上，对HPV35和HPV58的交叉保护） 的记录在接种疫苗后长达11年， 即便使用单剂也是如此93。系统评价得出的结论是， 四价（Gardasil）疫苗的交叉保护仅对 HPV31具有统计学意义⁹⁴。

与使用四价（Gardasil）疫苗的国家相比，在采用二价（Cervarix）疫苗的国家中观察到对31 、33和45型等流行感染的交叉 保护更一致和更高^69,71。在芬兰二价（Cervarix）或四价（Gardasil）疫苗接受者12年来抗体反应的头对头比较中，HPV16、31 、33 、52和58型的血清阳性率仅在二价疫苗的接受者中才与报告的疫苗功效密切相关⁵³ 。一项综述得出结论，与针对疫苗中 包含的人乳头状瘤病毒类型的直接保护相比，针对非疫苗人乳头状瘤病毒类型的交叉保护不一致，并且随着时间的推移而减弱 ⁹⁴。

新型二价和四价疫苗对非疫苗人乳头状瘤病毒类型的交叉保护程度尚不清楚，九价疫苗也是如此。在Cecolin疫苗的接受 者中观察到针对31 、33和45型感染的一些交叉保护功效，但没有统计学意义⁶²。

保护期

采用多剂方案，二价（Cervarix）疫苗53,93,95和四价（Gardasil）疫苗52 的抗体滴度至少在12年内可保持较高水平，并且最近 获得使用许可的九价疫苗的抗体滴度至少在6年内可保持较高水平⁹⁶。对于二价（Cervarix）疫苗，在11.3年的随访期间，针对 HPV16或18感染的疫苗功效保持在高位，并且不因剂次组而异⁹³。对流行的HPV16或18感染的疫苗功效为三剂80%（95%CI 71- 87），两剂84%（95%CI 20-99），单剂82%（95%CI 40-97）⁹³。无论剂次为多少，HPV16或18血清阳性在第4年和第11年之间 都没有下降，但一剂后的滴度在统计学上显著低于两剂或三剂后的滴度⁹³。在一项随机临床试验的事后分析中，在18-25岁的女 性中将3剂二价疫苗（Cervarix）方案与活跃对照组（甲肝疫苗）相比，针对HPV16/18感染的疫苗功效估计值在单剂和多剂方 案中相似。HPV16/18抗体在所有受试者中，包括接种单剂的受试者，都以高于自然感染数倍的水平持续存在长达11年。在对 女性试验参与者中采用3剂疫苗接种方案后，至少10年内观察到对高危宫颈、阴道和外阴肿瘤的持续保护^64,65,97。在对一项大型 多中心前瞻性队列研究的事后分析⁹⁸ 中，对10-18岁女性1剂、2剂和3剂四价（Gardasil）疫苗方案进行了比较。在疫苗接种后至 少10年内，所有方案针对HPV16/18感染的疫苗功效都很高（>90%）。使用四价（Gardasil）疫苗3剂方案，在对接种疫苗的青 春期前儿童和青少年中的10年随访中没有观察到与HPV6 、11 、16或18型相关的宫颈或生殖器疾病突破性病例⁹⁹。对于九价疫 苗，已证明3剂方案在疫苗接种后长达6年内对宫颈、外阴和阴道病变有效⁹⁶。同样， 在接种3剂四价（Gardasil）疫苗后随访10 年的男性中，已证明对肛门生殖器人乳头状瘤病毒感染和疫苗类型相关疾病有高水平的保护¹⁰⁰。

没有证据表明在初次接种人乳头状瘤病毒疫苗后数年内需要进行加强接种。但是，仍在继续评估数据¹⁰¹。

疫苗安全性

自2006年获得使用许可以来，已分发了超过5亿剂人乳头状瘤病毒疫苗。迄今为止，除罕见的过敏反应报告外，获得使用 许可后的监测未发现严重的安全问题。全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）定期审查人乳头状瘤病毒疫苗的安全性，该委员 会未发现任何安全问题。关于目前全球使用的人乳头状瘤病毒疫苗的安全性，所有来源的数据继续令人放心^102,103。

局部反应

总体局部不良事件的报告涉及39-87%的二价或四价人乳头状瘤病毒疫苗接受者¹⁰⁴。在接种人乳头状瘤病毒疫苗的所有年 龄段的男性和女性中，注射部位反应包括疼痛（35-88%），发红（5-40%）和肿胀（4-35%）。大约6%的接受者报告了剧烈疼 痛（自发性疼痛或阻碍正常活动的疼痛）¹⁰⁵。二价（Cervarix）疫苗可能导致的注射部位不良事件比四价（Gardasil）疫苗更 多（RR  1.26 ，95%CI  1.19-1.33）。 接种九价（Gardasil-9）疫苗的受试者报告出现疼痛和肿胀的可能性略高于接种四价 （Gardasil）疫苗的受试者（RR 1.06-1.39）。男性报告的注射部位不良事件较少¹⁰²。

全身性反应

可能与疫苗接种有关的轻度全身不良事件包括头痛、头晕、肌痛、关节痛和胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛）。分别有 69% 、49%和55%的二价（Cervarix 、Cecolin）和四价（Gardasil）疫苗的接受者报告了全身反应¹⁰⁴。九价（Gardasil-9）和四价 （Gardasil）疫苗的总体全身性不良事件几乎没有差异104。上市后监测发现，全身反应通常报告为轻度和自限性。与许多疫苗 一样，有疫苗接种后晕厥的报道，但通过适当的准备可以最大限度地减少晕厥并避免其并发症。观察到与接种人乳头状瘤病毒 疫苗相关的免疫应激相关反应¹⁰⁶。

在获得使用许可前的试验中，四价（Gardasil）或二价（Cervarix）疫苗均未记录到可归因于疫苗的严重不良事件¹⁰⁷。对于 九价疫苗，可归因于疫苗的严重不良事件发生率为<0.1%¹⁰⁸。对人乳头状瘤病毒疫苗安全性研究的系统评价发现，在严重不良 事件或新发慢性病（包括新发自身免疫性疾病）方面，二价（Cervarix和Cecolin）、四价（Gardasil）和九价（Gardasil-9）疫 苗的接受者几乎没有差异¹⁰⁴。

尽管有病例报告显示疫苗接种后发生了一系列新发慢性病，包括自身免疫性疾病，但一项精心开展的关于获得使用许可后 安全监测的人口研究表明，人乳头状瘤病毒疫苗与此类疾病之间没有关联。数据令人放心，人乳头状瘤病毒疫苗不会加大吉兰

– 巴雷综合征、贝尔氏麻痹、复杂性区域疼痛综合征（CRPS）或体位性心动过速综合征（POTS）的风险^109,110。同样，人乳头 状瘤病毒疫苗接种与不孕症之间也没有发现关联¹¹¹。

幼儿

关于为9岁以下儿童接种疫苗的安全性，数据有限。然而，在一项对4-6岁女童接种2剂二价（Cervarix）疫苗的随机对照试 验中，该疫苗具有可接受的安全性，并且在30个月的随访中产生了高水平且持续的免疫反应¹¹²。

艾滋病毒感染者

感染艾滋病毒的女性^113,114、男性¹¹⁵ 和儿童（7-12岁）¹¹⁶按3剂方案使用人乳头状瘤病毒疫苗的数据在安全性方面令人放 心，几乎没有严重不良事件¹¹⁷。

妊娠和哺乳

不建议对孕妇使用人乳头状瘤病毒疫苗。然而，在包括25 000多名受试者的16项随机对照试验中，没有发现对怀孕、自然 流产、死产或胎儿发育结局的具体安全问题^104,118。为哺乳期妇女接种人乳头状瘤病毒疫苗，不会影响母亲或婴儿的母乳喂养安全性。

同时接种其他疫苗

根据使用许可的适应症⁴⁶ ，特定的人乳头状瘤病毒疫苗可以与其他含有白喉（d）、破伤风（T）和无细胞百日咳（pa）的 常规疫苗同时接种，对两种疫苗任何成分的抗体反应都没有临床相关的干扰。一项对随机对照试验的系统评价¹¹⁹得出结论，当 二价和四价人乳头状瘤病毒疫苗（Cervarix 、Gardasil）与任何其他疫苗（包括脑膜炎球菌结合疫苗）共同使用时，免疫反应不 会降低。同时使用情况下的总体反应原性（包括局部和全身不良事件）也没有显著增加。还可获得关于与九价疫苗同时使用时 的数据¹²⁰。当与乙肝疫苗同时使用时，乙型肝炎表面抗体的几何平均滴度显著降低，但这一观察结果的临床相关性尚不清楚 ¹²¹。

在本文发表时，没有关于与二价Cecolin和Walrinvax或四价Cervax疫苗的其他抗原同时使用时的数据。

互换性

关于所选混合方案的安全性和免疫原性，有一些数据可用。当将一剂九价疫苗（Gardasil-9）和一剂二价疫苗（Cervarix） 与两剂九价疫苗进行比较时，九价疫苗中包含的所有9种类型人乳头状瘤病毒均呈100%的血清阳性，并且在第二剂后所有研究 组的几何平均滴度均有增加¹²²。

成本效益

全球成本效益分析表明，为青春期前女童接种疫苗通常对预防宫颈癌具有成本效益，特别是在筛查及其他宫颈癌预防和控 制措施的覆盖面常常有限的资源匮乏的环境中^123,124。按照目前二价和四价疫苗的价格，即使不考虑交叉保护或群体保护，无论 使用何种方案或疫苗，仅为女童接种疫苗都具有成本效益（与不接种疫苗相比）。人乳头状瘤病毒疫苗接种被视为预防非传染 性疾病的“最佳选择”¹²⁵。

根据高收入国家及低收入和中等收入国家的当前模型预测，转向使用九价人乳头状瘤病毒疫苗的接种战略将进一步减少癌 前宫颈病变和宫颈癌，但对非宫颈人乳头状瘤病毒相关结果几乎没有影响。然而，重要的是，九价疫苗在预防宫颈癌方面的递 增效益的大小在很大程度上取决于对二价和四价疫苗提供的交叉保护水平和持续时间的假设。虽然九价疫苗预计将避免更多的 宫颈癌病例，但提供高水平交叉保护的二价和四价疫苗可以预防相当多的病例，并被视为高价值疫苗^126,127。

对各种疫苗接种方案的递增成本效益的评估也受到保护期限假设的影响。据两个动态模型预测，在假设仅女性接种2剂方 案的保护期限为20年或更长时间的情况下，增加第三剂疫苗很少能预防更多的病例。在高收入环境中，如果假设提供10-20年 的保护，增加第三剂被认为不具有成本效益¹²⁸。使用单剂方案对主要目标有效性的证据模型表明，如果假设提供至少20年的保 护，增加第二剂疫苗并不具有成本效益¹²⁹。

不分性别的疫苗接种比仅为女童接种疫苗的成本效益要低。如果女童的人乳头状瘤病毒疫苗接种覆盖率大于约50%，则不 分性别的疫苗接种不太可能具有成本效益（与仅为女童接种疫苗相比）。如果女童的疫苗接种覆盖率低于50%，为男童接种疫 苗在某些情况下可能具有成本效益，这取决于所涉及的费用、考虑的人乳头状瘤病毒相关疾病结局的流行病学以及规划问题 ¹³⁰。

与单一年龄组的疫苗接种相比，为多个年龄组（MAC）接种疫苗预计会使疫苗接种的影响大大加快。然而，在较小年龄 就开始性活动的国家，为多个年龄组接种疫苗的影响可能会减少¹³¹。递增成本效益随着年龄≥15岁而降低，因为在比例上会有 更多的疫苗接受者已经被感染。分析表明，即使假设功效略低，为多个年龄组接种1剂疫苗的战略可以挽救的生命与为多个年 龄组接种2剂疫苗的战略相比在数量上相当并且更具成本效益，因为预防每例宫颈癌所需的剂次更少¹²⁹。

世卫组织立场

人乳头状瘤病毒免疫的优先目的是预防宫颈癌，因为宫颈癌占所有人乳头状瘤病毒相关癌症的82%²⁹ 。2020年世卫组织 《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》⁴建议，人乳头状瘤病毒疫苗应纳入所有国家免疫规划，到2030年应覆盖 90%的15岁女童。预防宫颈癌的最好办法是在女童性活跃之前对她们进行免疫接种。目前获得使用许可的所有二价、四价和九 价人乳头状瘤病毒疫苗都具有极高的安全性并非常有效，或者符合免疫桥接标准³⁶。

疫苗接种与其他预防措施相结合

人乳头状瘤病毒疫苗应作为预防宫颈癌和由人乳头状瘤病毒引起的其他疾病的协调和全面战略的一部分。该战略应包括关 于减少可增加人乳头状瘤病毒感染风险的行为的教育，以及有关筛查、诊断和治疗癌前病变、癌症和风险因素的信息。应改善 获得高质量筛查和治疗服务的机会。人乳头状瘤病毒疫苗接种是一种一级预防干预措施，并不能消除以后进行筛查的需要，因 为现有疫苗不能预防所有高危型人乳头状瘤病毒，并且对未接种疫苗的妇女和在年龄较大时接种疫苗者的疾病影响有限。应确 定机会，将人乳头状瘤病毒疫苗接种与针对学校卫生规划¹³³或青少年卫生服务中青少年的其他的疫苗接种或健康干预措施结合 起来¹³²。但是，不应当因为其他相关干预措施无法同时实施，就推迟人乳头状瘤病毒疫苗接种。接种人乳头状瘤病毒疫苗之前 无须对人乳头状瘤病毒或艾滋病毒感染进行筛查。

疫苗接种战略

人乳头状瘤病毒疫苗接种可以通过不同接种战略的组合进行，可以基于卫生设施或学校，或作为社区外联行动或运动的一 部分¹³⁴。各国采用的方法应当（i）与其服务基础设施和冷链能力兼容，（ii）负担得起和可持续，以及（iii）能够实现尽可能 高的覆盖率。分阶段开展工作应只是一种短期备选办法，适用于人口规模或资源限制造成一个日历年内无法在全国范围内实施 的情况。

人乳头状瘤病毒规划的主要目标是在女童年满15岁时实现尽可能高的人口保护；因此，应为女童提供多种机会接种人乳头 状瘤病毒疫苗。

在引入人乳头状瘤病毒疫苗时，对9至18岁女童进行多个年龄组的疫苗补种，可以产生更快和更大的人口影响，因为增加 了直接和群体保护¹³⁵。这种方法具有成本效益，在实施时为规模经济提供了机会，并使规划更有能力应对疫苗接种的任何中 断。

主要和次要目标群体

为了预防宫颈癌，世卫组织建议接种人乳头状瘤病毒疫苗的主要目标人群为性活跃之前的9-14岁女童。人乳头状瘤病毒免 疫规划应从引入时起就优先考虑高覆盖率。女童覆盖率超过80%也可降低男童感染人乳头状瘤病毒的风险¹³⁶。

只有当可行和负担得起并且不会转移主要目标人群疫苗接种或有效宫颈癌筛查规划的资源，才建议为次要目标人群接种疫 苗，例如≥15岁的女性、男童、老年男性或男男性行为者。

疫苗接种方案

两剂方案。目前的证据支持以下建议，即在9岁以上的主要目标人群和人乳头状瘤病毒疫苗许可的所有年龄较大年龄组中 使用2剂方案。第一剂和第二剂之间的最短间隔为6个月。12个月的方案会产生更高的几何平均滴度¹³⁷，出于规划和效率原因， 建议采取这种做法。剂次之间没有最大推荐间隔，如果从规划角度来看有用的话，可以考虑更长的间隔，即长达3年或5年。

单剂替代方案。作为使用说明之外的选择，单剂方案可用于9-20岁的女童和男童。

目前的证据表明，单剂疫苗的保护效果和保护持续时间与2剂方案相当，可能会有利于规划的开展，更有效且更实惠，并 有助于提高覆盖率¹³⁸。从公共卫生角度来看，使用单剂方案提供的实质性好处大于降低保护水平的潜在风险（如果功效随着时 间的推移而减弱），但目前没有这方面的证据。

免疫功能低下者的方案。已知免疫功能低下或感染艾滋病毒的个体（无论年龄或抗逆转录病毒治疗状况如何）应至少接种 两剂人乳头状瘤病毒疫苗（至少间隔6个月），并在可能的情况下接种三剂。

人乳头状瘤病毒疫苗的选择

目前的证据表明，从公共卫生的角度来看，目前获得使用许可的所有二价、四价和九价疫苗在预防主要由HPV16型和18型 引起的宫颈癌前病变和癌症方面的免疫原性、功效和有效性都相当¹³⁹。人乳头状瘤病毒疫苗的选择应基于对当地相关数据的评 估和若干考虑因素，包括：普遍存在的人乳头状瘤病毒相关公共卫生问题的规模（宫颈癌、与人乳头状瘤病毒相关的其他癌 症、肛门生殖器疣）；已批准使用疫苗的人群；产品特性，包括单剂功效数据；价格；以及规划方面的考虑。

对于单剂方案，建议使用具有有效性或免疫桥接数据的人乳头状瘤病毒疫苗¹⁴⁰。免疫桥接是指有证据显示疫苗的峰值和24 个月抗体高水平与具有经证实的单剂功效的疫苗相当³⁶。

特殊人群的疫苗接种

免疫功能低下的男女，包括艾滋病毒感染者，以及面临性虐待的儿童和青少年患人乳头状瘤病毒相关疾病的风险会加大。 建议考虑将这些人的人乳头状瘤病毒疫苗接种作为公共卫生规划的一个重点部分。

旅行者和卫生工作者感染人乳头状瘤病毒的风险不会加大，所以应遵循针对普通人群的疫苗建议。

同时接种其他疫苗

人乳头状瘤病毒疫苗可以使用单独的注射器和不同的注射部位与其他非活性疫苗和活性疫苗同时接种。应考虑同时接种破 伤风-白喉（Td）疫苗加强剂，以提高规划效率并避免错过接受所需疫苗接种的机会。

人乳头状瘤病毒疫苗的互换使用

各种人乳头状瘤病毒疫苗具有不同的特性、成分和适应症，在使用多种疫苗的环境中，当使用多剂方案时，应努力在每次 接种相同的疫苗。但是，如果先前使用的疫苗未知或无法获得，则可以接种任何人乳头状瘤病毒疫苗以完成建议的方案。

安全性

人乳头状瘤病毒疫苗是安全且耐受性良好的，可用于免疫功能低下者或艾滋病毒感染者。人乳头状瘤病毒疫苗接种后的不 良事件通常是轻微的，持续时间较短。不应为任何在以往接种人乳头状瘤病毒疫苗后或对疫苗的组成部分有严重过敏反应的人 接种人乳头状瘤病毒疫苗。关于怀孕期间人乳头状瘤病毒疫苗接种安全性的数据令人放心，但数据有限。在缺乏对孕妇进行良 好对照研究的情况下，作为预防措施，不建议在怀孕期间接种人乳头状瘤病毒疫苗。如果在接种第一剂疫苗后怀孕，则后续接 种应推迟到孕期之后。如果在怀孕期间无意中进行了疫苗接种，不必终止妊娠。母乳喂养不是人乳头状瘤病毒疫苗接种的禁忌 症。为预防晕厥，接种人乳头状瘤病毒疫苗后，疫苗接受者应坐下接受观察15分钟。

监测

应监测人乳头状瘤病毒疫苗覆盖率，并将其纳入国家免疫数据报告系统、登记册和定期调查¹⁴¹。

通过按人乳头状瘤病毒类型监测在性活跃年轻女性中的感染流行率（对某些疫苗还要监测肛门生殖器疣的发病率），可以 获得疫苗有效性的早期迹象。这方面的监测需要在至少5-10年内投入大量的财力和卫生系统资源，因此并不对所有国家适合或 必要¹⁴²。然而，所有国家都应考虑发展以人口为基础的癌症登记册或特定的宫颈癌登记册¹⁴³，并改善免疫和筛查服务与癌症登 记之间的联系，以衡量疫苗接种和宫颈癌预防规划的影响。

至于其他疫苗，应进行监测以监控人乳头状瘤病毒疫苗的安全性。对任何可能相关的严重不良事件进行及时和严格的调 查，也有助于保持对免疫规划的信心。

研究重点

应进一步证明单剂人乳头状瘤病毒疫苗方案对(1) 9-14岁女童、(2)男童、(3)老年女性和男性以及(4) 9岁以下儿童的长期免 疫原性、功效、有效性和保护持续时间。作为优先事项，需要有证据证明免疫功能低下个体和艾滋病毒感染者（特别是在艾滋 病毒血清转换之前接种单剂人乳头状瘤病毒疫苗接种的人）的免疫反应以及减少剂次方案的功效。

应开展实施研究，以确定提高和维持人乳头状瘤病毒疫苗接种率的战略，特别是在高危人群中。这应考虑到所选择的方案 以及加强生命全程疫苗接种、青少年总体初级卫生保健和宫颈癌筛查的更广泛背景。

1           世卫组织疫苗立场文件。日内瓦：世界卫生组织（www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/policies/position-papers，2022年8月访问）。

2           关于制定循证疫苗相关建议的指导文件。日内瓦：世界卫生组织； 2017年（www.who.int/publications/m/item/guidance-for-the-development-of-evidence-based-vaccine– related-recommendations ，2022年8月访问）。

3           世卫组织立场文件程序。日内瓦：世界卫生组织；2020年（www.who.int/publications/m/item/who-position-paper-process，2022年8月访问）。

4          《加速消除作为公共卫生问题的宫颈癌全球战略》。日内瓦：世界卫生组织；2020年（https://www.who.int/initiatives/cervical-cancer-elimination-initiative#cms，2022 年8月访问）。

5           Brisson M et al. Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries.《柳叶刀》.2020;395(10224):575-590.

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8           Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, May 2017.《疫情周报》.2017;92(19): 241-268.

9           The recommendations contained in this paper are based on the advice of independent experts, who have considered the best available evidence, a risk-benefit analysis and other factors, as appropriate.This paper may include recommendations on the use of medicinal products for an indication, in a dosage form, dose regimen, population or other use parameters that are not included in the approved labelling.Relevant stakeholders should familiarize themselves with applicable national legal and ethical requirements.WHO does not accept any liability for the procurement, distribution and/or administration of any product for any use.

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138        Evidence   to   recommendation  table  on  0  vs   1   dose   and   1  vs  2   or  more  doses   of  HPV  vaccine.   In  HPV  WG  Report  to   SAGE,  available  at  https://cdn-auth– cms.who.int/media/docs/default-source/immunization/position_paper_documents/human-papillomavirus-(hpv)/hpv-background-document–report-march-2022.pdf,          accessed November 2022.

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140       To date, products for which efficacy and immunogenicity data support use in a single-dose schedule are Cervarix, Gardasil and Gardasil9.

141       Human papillomavirus (HPV) vaccine coverage monitoring manual. Geneva: World Health Organization; 2020 (https://www.who.int/publications/i/item/hpv-vaccine-coverage– monitoring-manual, accessed November 2022).

142       Report  of  the  meeting   on  HPV  Vaccine  Coverage  and  Impact  Monitoring   16-17 November  2009   Geneva,   Switzerland  Geneva:  World  Health  Organization;  2010 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO_IVB_10.05, accessed August 2022).

143       Planning and developing population-based cancer registration in low- and middle-income settings. IARC Technical Publication No. 43. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2014 (http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs-online/treport-pub/treport-pub43/index.php, accessed August 2022).

Vaccins contre

les papillomavirus humains: note de synthèse de l’OMS (mise à jour de 2022)

Introduction

Conformément à son mandat, qui prévoit qu’elle fournisse aux États Membres des orientations à caractère normatif en matière de politique sanitaire, l’OMS publie une série de notes de synthèse1  régulièrement mises à jour sur les vaccins et les associations vaccinales contre les maladies ayant une incidence sur la santé publique internationale. Ces notes portent principalement sur l’utilisation des vaccins dans le cadre de programmes de vaccination à grande échelle.

Les notes de synthèse sur les vaccins sont rédigéespar le secrétariat du SAGE de l’OMS; elles résument les informations essentielles sur les maladies et les vaccins associés et présentent en conclusion la position actuelle de l’OMS concernant l’utilisation de ces vaccins à l’échelle mondiale. Avant leur mise en forme définitive, elles sont examinées par un large groupe d’experts externes et d’utilisateurs finals. Les résultats de l’évaluation GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) et les tableaux des données à l’appui des recommandations sont publiés en même temps que la note de synthèse. Les méthodes

employées par le SAGE2  et la procédure suivie3  pour élaborer les notes de synthèse sur les vaccins sont décrites sur le site Web de l’OMS.  Les  notes  de  synthèse  sont  destinées  aux  responsables  nationaux  de  la  santé  publique  et  aux  administrateurs  des programmes de vaccination, mais elles peuvent également présenter un intérêt pour les groupes consultatifs sur la vaccination , les organismes internationaux de financement, les professionnels de la santé, les chercheurs, les médias scientifiques, les fabricants de vaccins et le grand public.

La présente note de synthèse traite des vaccins et de la vaccination contre les maladies dues aux papillomavirus humains (PVH ). Elle est principalement axée sur la prévention du cancer du col de l’utérus, car la vaccination prophylactique contre les PVH est un pilier fondamental de la Stratégie mondiale de l’OMS en vue d’accélérer l’élimination du cancer du col de l’utérus en tant que problème de santé publique.4  On estime que la mise en œuvre de cette stratégie pourrait prévenir 60 millions de cas de cancer du col de l’utérus et éviter 45 millions de décès au cours des 100 prochaines années. 5, 6  Cette note de synthèse aborde également le spectre plus large des cancers et d’autres maladies pouvant être évités par la vaccination anti-PVH. Elle intègre les informations les plus récentes sur les vaccins anti-PVH, notamment l’homologation de nouveaux vaccins et les données probantes existantes concernant l’efficacité et l’immunogénicité des schémas de vaccination à dose réduite.

Des recommandations sur l’utilisation des vaccins anti-PVH ont été émises par le Groupe stratégique consultatif d’experts sur la vaccination (SAGE) de l’OMS7  lors de sa réunion d’avril 2022, puis approuvées par l’OMS. Les éléments présentés lors de cette réunion, ainsi que l’évaluation des conflits d’intérêt par le SAGE, peuvent être consultés à l’adresse: https://www.who.int/news– room/events/detail/2022/04/04/default-calendar/sage_meeting_april_2022.

Le présent document remplace la note de synthèse publiée en 2017 par l’OMS concernant les vaccins anti-PVH.8  Il contient des recommandations sur l’utilisation hors indications officielles de ces vaccins.9

Généralités

Les PVH sont la cause la plus courante d’infection virale des voies reproductives et provoquent un large éventail d’affections, tant chezl’homme que chez la femme, notamment des lésions précancéreuses susceptibles d’évoluer versun cancer. Bien que la plupart des infections à PVH soient asymptomatiques et se résolvent spontanément, une infection persistante peut donner lieu à une maladie.  Chez  les  femmes,  l’infection  persistante  par  des  types  oncogènes  de  PVH  peut  entraîner  une  néoplasie  cervicale intraépithéliale (CIN) qui, en l’absence de traitement, est susceptible d’évoluer vers un cancer invasif du col de l’utérus.10  En outre, chez l’homme comme chez la femme, l’infection à PVH est associée à des cancers de la tête, du cou, de l’oropharynx et de la région anogénitale,  ainsi  qu’à  des  condylomes  anogénitaux  et  à  la  papillomatose  respiratoire.  Compte  tenu  de  la  place  importante qu’occupe le cancer du col de l’utérus parmi les cancers liés aux PVH, de la prédominance des données probantes portant sur les effets des PVH au niveau du col de l’utérus et du fait que les vaccins anti-PVH ont été homologués à l’origine en raison de leur efficacité contre les CIN, le présent document traitera principalement du cancer du col de l’utérus, bien que des mécanismes analogues s’appliquent à la prévention d’autres cancers liés aux PVH.

Agent pathogène

Les PVH appartiennent à la famille des Papillomaviridae. Les virions sont non enveloppés et contiennent un génome à ADN double brin. Le matériel génétique est enfermé dans une capside icosaédrique composée de protéines structurales majeure et mineure, L1 et L2 respectivement. Ces virus sont hautement spécifiques de certains tissus et infectent à la fois l’épithélium cutané et l’épithélium muqueux. À partir de la séquence génomique de L1, le gène codant pour la principale protéine de capside, plus de 200 types de PVH ont été identifiés et caractérisés (les isolements de papillomavirus sont habituellement désignés selon leur «type»).11  Les types de PVH sont catégorisés de diverses manières, notamment en fonction de leur capacité à induire un cancer (types à haut risque ou à faible risque). Actuellement, 12 types de PVH sont définis comme des types à haut risque (oncogènes), responsables de cancers chez l’être humain  (types  16,  18,  31,  33,  35,  39,  45,  51,  52,  56,  58,  59);  le  type  68  est  classé  comme  probablement  oncogène.12   Le  risque d’oncogenèse varie selon le type, le PVH16 étant le type le plus oncogène.13

Epidémiologie des infections à PVH et des maladies liées aux PVH Prévalence des PVH chez la femme

D’après une méta-analyse réalisée en 2010, la prévalence mondiale des PVH (tous types confondus) chez les femmes adultes présentant des résultats cytologiques normaux est estimée à 12%, sur la base de l’analyse des échantillons cervicaux.14  Les régions enregistrant la plus forte prévalence étaient l’Afrique subsaharienne (24%), suivie de l’Amérique latine et des Caraïbes (16%), de l’Europe de l’Est (14%) et de l’Asie du Sud-Est (14%). Au niveau des pays, la prévalence ajustée des PVH dans les échantillons cervicaux variait entre 2% et 42%. En termes de répartition selon l’âge, la plus forte prévalence était observée chez les sujets jeunes (<25 ans), avec une valeur de 22%. À l’échelle mondiale, les PVH qui prédominaient avant vaccination étaient ceux des types 16 et  18, le PVH16 étant le type le plus fréquent danstoutes les régions. Le PVH18 etd’autres types à haut risque, comme les types 31, 33, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59, présentaient une prévalence comparable et étaient les types à haut risque les plus courants après le PVH16.14 Les femmes infectéespar un type donné de PVH peuvent être réinfectéespar le même type ou présenter une co-infection ou une infection ultérieure par d’autres types.15

Prévalence des PVH chez l’homme

Dans un essai clinique multicentrique réalisé chez des hommes hétérosexuels, la prévalence des PVH (tous types confondus) était de 19% au niveau du pénis, de 13% pour le scrotum, de 8% dans la région périnéale/périanale et de 21% tous sites confondus. La plus forte prévalence des PVH chez l’homme était enregistrée en Afrique, tandis que la plus faible était observée dans la région Asie-Pacifique.16, 17 Une revue systématique portant sur les infections génitales à PVH chez les hommes de >18 ans a montré que la prévalence de ces infections culmine à un âge légèrement plus avancé chez l’homme que chez la femme, puis reste constante ou recule légèrement avec l’âge.18

Prévalence des PVH dans les populations à haut risque

Une revue systématique de la prévalence des PVH en Afrique subsaharienne a montré que chez les femmes vivant avec le VIH, la prévalence des infections à PVH (54%) et des co-infections par plusieurs types de PHV différents (23%) était plus élevée que chez les femmes négatives pour le VIH (27% et 7%, respectivement).19  Une méta-analyse portant sur les femmes vivant avec le VIH dans les pays à revenufaible ou intermédiaire a mis en évidence une prévalence globale des PVH de 63% (IC à 95%: [48;78]) et une prévalence des types à haut risque de 51% (IC à 95%: [38;63]) dans cette population. Les PVH à haut risque les plus fréquemment identifiés étaient de types 16, 18 et 52.20 Une méta-analyse mondiale a indiqué que la prévalence des PVH à haut risque était de 41% chez les femmesvivant avec le VIH qui présentaientune cytologie normale, maisavec des variations importantes selon les régions: de 25-34% en Asie, en Europe et en Amérique du Nord, elle atteignait 57-64% en Afrique et en Amérique latine.21 Une méta-analyse portant sur les femmes vivant avec le VIH a montré que la prévalence des PVH à haut risque était plus faible chez les femmes qui étaient sous traitement antirétroviral que chez celles qui ne l’étaient pas (odds ratio ajusté: 0,8; IC à 95%: [0,7;1,0]; ajusté en fonction du nombre de cellules CD4+ et de la durée du traitement antirétroviral).22

Une méta-analyse a révélé que chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, les infections à PVH étaient très fréquentes dans la zone anale (78%; IC à 95%: [76;81]), pénienne (36%; IC à 95%: [29;44]), orale (17%; IC à 95%: [14;22]) et urétrale (15%, IC à 95%: [8;28]).23  Parmi les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, ceux qui sont positifs pour le VIH présentent la plus forte prévalence d’infection anale par les PVH (tous types confondus) et en particulier par le PVH16. 24  On observe une augmentation rapide des infections anales à PVH16 au début de l’âge adulte chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes, qu’ils soient séronégatifs ou séropositifs pour le VIH.25

Dans une étude multicentrique, il a été observé que la prévalence de l’infection à PVH était plus élevée chez les enfants (âgés de <1 an à 13 ans) qui étaient victimes d’abus sexuels par rapport à un groupe témoin (14% contre 1%, P<0,0001) et qu’elle augmentait avec la probabilité d’abus (elle était de 8%, 15% et 15% respectivement chez les participants ayant subi des abus possibles, probables et certains (P<0,0001)); elle augmentait également avec l’âge (P<0,0001).26 Une revue systématique etune méta-analyse récentes de  25 études portant sur des enfants présentant des condylomes anogénitaux ont mis en évidence un lien entre la présence de condylomes et le fait d’avoir subi des abus.27  Chez les femmes afro-américaines âgées de 18-24 ans qui avaient été victimes d’abus sexuels au cours de l’année précédente, la probabilité d’obtenir un résultat de test positif pour une infection incidente par un PVH à haut risque était 4,5 fois plus élevée que chez les participantes n’ayant pas de tels antécédents ( P<0,007).28

Cancer du col de l’utérus associé aux PVH chez la femme

On estime qu’à l’échelle mondiale, 91% des cancers liés aux PVH chez les femmes en 2018 étaient des cancers du col de l’utérus.29 Le cancer du col de l’utérus était la quatrième cause de cancer et de décès par cancer chez les femmes en 2020, avec environ  604 000 nouveaux cas et plus de 340 000 décès (soit 8% de tous les décès féminins dus au cancer).30  Le PVH16 et le PVH18 sont responsables, à eux deux, de 71% des cas de cancer du col dans le monde.31  La contribution des autres types de PVH au cancer du col est de 6% pour le PVH45, de 4% pour le PVH31, de 4% pour le PVH33, de 3% pour le PVH52 et de 2% pour le PVH58. Ensemble, ces 7 types de PVH sont responsables d’environ 90% des carcinomes épidermoïdes pour lesquels les tests de détection de l’ADN du PVH sont positifs.32

La grande majorité (88%) des cas de cancer du col de l’utérus enregistrés en 2020 sont survenus dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, où ils représentent 17% de tous les cancers féminins, contre seulement 2% dans les pays à revenu élevé . En Afrique subsaharienne, la région qui compte la plus forte proportion de jeunes femmes vivant avec le VIH, environ 20% des cas de cancer du col de l’utérus concernent des femmes vivant avec le VIH. L’infection à PVH est plus susceptible de persister et d’évoluer vers un cancer chez les femmes vivant avec le VIH.33  Le taux de mortalité varie d’un facteur pouvant aller jusqu’à  50 entre les pays, allant de <2 décès pour 100 000 femmes dans certains pays à revenu élevé à >40 pour 100 000 dans certains pays d’Afrique sub – saharienne.34

Autres maladies associées aux PVH chez l’homme et la femme

L’infection par des types de PVH à haut risque est également à l’origine d’un certain nombre de cancers de l’anus, de la vulve, du vagin, du pénis, de la tête et du cou, en particulier de l’oropharynx. Les PVH de types 16 et 18 sont associés à 85% des cas de cancer de la tête et du cou liés aux PVH et à 87% de tous les cancers de l’anus. Ces 2 types de cancers sont au deuxième et au trois ième rang des cancers les plus fréquents dus aux PVH, avec un nombre de cas estimé respectivement à 52 000 et 29 000 en 2018.29

Les infections à PVH de la zone anogénitale peuvent également entraîner des tumeurs bénignes de la peau et des muqueuses, y compris des condylomes anogénitaux, chez les individus des deux sexes. Bien que des PVH de types très divers puissent provoquer des condylomes anogénitaux et que de nombreux condylomes contiennent plusieurs types de PVH, les études semblent indiquer que jusqu’à 90% des cas sont imputables aux types 6 et 11.35  Dans une revue systématique des estimations mondiales, l’incidence annuelle globale (hommes et femmes) des condylomes anogénitaux (nouveaux et récurrents) variait entre 160 et 289 cas pour 100 000 personnes. L’incidence annuelle médiane des nouveaux condylomes anogénitaux était estimée à 137 pour 100 000 chez les hommes et à  121 pour  100 000 chez les femmes. Le taux de prévalence variait entre 0,15% et 0,18% dans la population générale.35

Maladies

L’infection à PVH se propage par contact avec la peau de la  région génitale, les muqueuses ou les liquides biologiques d’une personne infectée et peut se transmettre lors de rapports sexuels, y compris par contact bucco-génital. La plupart des infections à PVH (70-90%) sont asymptomatiques et se résolvent spontanément en l’espace de 1-2 ans. Une infection persistante par un type à haut risque peut aboutir à des lésionsprécancéreuses qui, si elles ne sont pas détectées et traitées correctement, sont susceptibles d’évoluer vers un carcinome invasif au niveau du site d’infection. Une infection à PVH persistante, définie par la présence d’ADN

d’un PVH de type spécifique dans des échantillons cliniques biologiques prélevés à plusieurs reprises au cours d’une période donnée (habituellement 6 mois),36  constitue un précurseur nécessaire du cancer du col de l’utérus.10

Cancer du col de l’utérus

L’infection devient persistante chez environ 5-10% des femmes infectées. Au niveau du col de l’utérus, une infection persistante peut évoluer en quelquesmois ou en quelques années vers des lésionsintraépithéliales épidermoïdes ou glandulaires prémalignes, classées sur le plan histopathologique comme des néoplasies cervicales intraépithéliales (CIN), et vers un cancer. La plupart des lésions de CIN de faible grade (1 et 2) régressent spontanément.

L’intervalle entre l’acquisition de l’infection à PVH et la transformation en carcinome invasif est habituellement de 15 -20 ans ou plus. Les facteurs conditionnant cette progression ne sont pas bien compris, mais parmi les conditions prédisposantes et les facteurs de risque figurent: le type de PVH; le statut immunitaire (sensibilité accrue et évolution plus rapide chez les personnes immunodéprimées,  infectées  par  le  VIH   ou  sous  traitement   immunosuppresseur);  la  co-infection  par  d’autres  infections sexuellement transmissibles (infections à herpèsvirus, à chlamydia ou à gonocoque); la parité de la femme; le jeune âge à la  première grossesse; la prise actuelle ou récente de contraceptifs hormonaux; et le tabagisme. 10  On estime que les femmes vivant avec le VIH ont un risque 6 fois plus élevé de développer un cancer du col de l’utérus que les femmes non infectées par le VIH.37, 38

Autres cancers et maladies

L’infection à PVH est également mise en cause dans presque tous les carcinomes épidermoïdes de l’anus et dans une proportion variable de cancers de la vulve (15-48%, selon l’âge), du vagin (78%), du pénis (53%), de l’oropharynx (13-60%, selon la région géographique) et de la cavité buccale et du larynx (<5%). Sur tous ces sites, le PVH16 est le type prédominant.29  L’infection par des PVH à faible risque provoque des condylomes anogénitaux (également appelés condylomes acuminés ou verrues vénériennes), tant chez la femme que chez l’homme. Les condylomes anogénitaux sont difficiles à traiter et peuvent, dans de rares cas, évoluer vers une forme maligne.35

Le  PVH6,  le  PVH11  et  d’autres  types  de  PVH  peuvent  également  entraîner  une  maladie  rare   (incidence  <4  cas  pour   100 000 personnes) connue sous le nom de papillomatose respiratoire récurrente (PRR), qui donne lieu à la formation de verrues sur le larynx ou d’autres parties des voies respiratoires, avec un risque d’obstruction des voies aériennes. La PRR peut prendre  2 formes différentes: la PRR d’apparition juvénile, qui résulte d’une transmission verticale du PVH de la mère à un enfant sensible durant la période périnatale et qui se manifeste généralement durant l’enfance; et la PRR adulte, qui résulte probablement d’une transmission horizontale par voie sexuelle et se manifeste chez les jeunes adultes, généralement dans la troisième décennie de vie.39 La PRR entraîne une morbidité importante, qui peut nécessiter une intervention chirurgicale. Dans de rares cas, elle peut être mortelle lorsque les lésions deviennent malignes.

Réponse immunitaire après une infection à PVH

Les infections à PVH se limitent à la couche épithéliale de la muqueuse et n’induisent pas de réponse immunitaire vigoureuse.40  Le délai médian entre l’infection par un PVH et la séroconversion est d’environ 8-12 mois, bien que la réponse immunologique varie selon l’individu, le type de PVH et la durée de l’infection. Après une infection naturelle, 70-80% des femmes présentent une séroconversion; leur réponse en anticorps est généralement lente à se mettre en place, et les titres et l’avidité des anticorps produits sont faibles. Chez les hommes, la réponse à l’infection naturelle par le PVH est moindre, la séroconversion est rare  et les anticorps éventuellement produits ne sont pas toujours protecteurs.41

On ne dispose que de données équivoques pour déterminer si l’immunité induite par une infection à PVH naturelle confère une protection contre la réinfection. Dans la plupart des cas, les personnes chez lesquelles apparaissent des lésions produisent  une réponse immunitaire à médiation cellulaire efficace et les lésions régressent.42   En l’absence d’une telle réponse, l’infection devient persistante et, dans le cas d’un PVH à haut risque, la probabilité d’évolution vers une CIN 2+ augmente. 43

Diagnostic des infections/maladies à PVH du col utérin

L’infection à PVH du col utérin peut être détectée à l’aide d’un test d’amplification des acides nucléiques (ADN ou ARNm) du PVH dans des échantillons cervicaux ou vaginaux. Le PVH induit des changements dans l’épithélium cervical, qui peuvent être détectés par un examen au microscope de cellules exfoliées, connu sous le  nom  de test cytologique  de  Papanicolaou  (Pap).  Les tests  d’amplification des acides nucléiques (TAAN) du PVH, les examens cytologiques et l’inspection visuelle à l’acide acétique sont les moyens utilisés pour identifier les femmes qui présentent ou risquent de présenter des lésions précancéreuses du col de l’uté rus ou un cancer invasif à un stade précoce. L’OMS recommande l’utilisation de TAAN validés de détection de l’ADN du PVH sur des échantillons vaginaux prélevés par la patiente elle-même ou sur des échantillons cervicaux prélevés par un prestataire de soins, dans le cadre d’une approche de dépistage et de traitement ou d’une approche de dépistage, de triage et de traitement, à partir de l’âge de 30 ans et à intervalles de 5-10 ans (pour les femmes immunodéprimées, à partir de 25 ans et à intervalles de 3-5 ans).44, 45

Traitement des maladies du col de l’utérus

Bien qu’il n’existe pas de traitement antiviral spécifique contre les infections à PVH, le dépistage et le traitement des lésions  précancéreuses du col de l’utérus sont d’une grande efficacité pour prévenir le cancer du col. Les lésions précancéreuses peuvent être traitées par des méthodes ablatives, consistant notamment à détruire les tissus anormaux par brûlure ou par application de  froid (ablation thermique ou cryothérapie), ou par des méthodes excisionnelles, à savoir l’excision à l’anse large de la zone  de transformation (LLETZ) ou la conisation à lame froide, chez les femmes ne remplissant pas les conditions pour bénéficier d’un  traitement ablatif.45

Vaccins

Le premier vaccin destiné à prévenir les maladies liées aux PVH a été homologué en 2006. À ce jour, 6 vaccins prophylactiques contre les PVH ont été homologués. Ils sont tous destinés à être administrés si possible avant le début de l’activité sexuelle, c’est- à-dire avant la première exposition aux PVH. Ces vaccins sont tous préparés, à l’aide de techniques de recombinaison de l’ADN et

de culture cellulaire, à partir de protéines structurales L1 purifiées qui s’auto-assemblent pour former des enveloppes vides spécifiques au type de PVH ciblé, appelées pseudoparticules virales (PPV). Les vaccins anti-PVH ne contiennent pas de produit biologique  vivant  ou  d’ADN  viral,  de  sorte  qu’ils  ne  sont  pas  infectieux.  Les  vaccins  anti-PVH  reposent  sur  des  systèmes d’expression différents, ils contiennent des adjuvants et ne renferment aucun antibiotique ou agent conservateur.

Tous les vaccins anti-PVH contiennent des PPV contre les PVH à haut risque de types 16 et 18. Le vaccin nonavalent contient également des PPV contre les PVH à haut risque de types 31, 33, 45, 52 et 58. Les vaccins quadrivalents et le vaccin nonavalent contiennent par ailleurs des PPV destinés à protéger contre les condylomes anogénitaux causés par les PVH de types 6 et 11.

Tous les vaccins anti-PVH sont indiqués chez les filles âgées de 9 ans ou plus et sont homologués pour une utilisation jusqu’à l’âge de 26 ou 45 ans. Certains vaccins contre les PVH sont également homologués pour une utilisation chez les garçons.46  Tous les vaccins anti-PVH sont indiqués pour la prévention des lésions cervicales prémalignes et des cancers dus à des types de PVH à haut risque, qui varient selon le produit vaccinal. Certains vaccins présentent des indications contre d’autres maladies liées aux P VH, tel qu’indiqué sur l’étiquetage desproduits.46 Les vaccinsanti-PVH sont disponibles sous forme de seringuespréremplies ou de flacons à dose unique ou à  2 doses.  Pour  faciliter la tâche  des fabricants et des organismes de réglementation, l’OMS a  élaboré  des  recommandations pour garantir la qualité, l’innocuité et l’efficacité des vaccins anti-PVH,36  des normes applicables aux tests de détection des acides nucléiques et des étalons de sérum dirigés spécifiquement contre les PVH de types 16 et 18.

À ce jour, 125 pays (64%) ont introduit la vaccination anti-PVH dans leur calendrier de vaccination national pour les filles et 47 pays (24%) l’ont également fait pour les garçons.47

Administration, conditions de conservation et schémas vaccinaux indiqués par les fabricants

Les vaccins doivent être administrés par voie intramusculaire dans la région du deltoïde. La dose standard est de 0,5 ml. Le schéma de vaccination indiqué par le fabricant dépend principalement de l’âge de la personne vaccinée. La section ci-dessous répertorie les informations figurant sur l’étiquetage des produits.46

Vaccins anti-PVH bivalents

Le Cervarix est homologué pour une utilisation chez les filles et les garçons âgés de 9-14 ans selon un schéma d’administration à 2 doses (espacées de 5-13 mois). Si le sujet a ≥15 ans au moment de la première dose, il est préconisé d’administrer 3 doses (à 0, 1 – 2,5 mois et 5-12 mois).

Le Cecolin est homologué pour une utilisation chez les filles âgées de 9-14 ans selonun schéma d’administration à 2 doses (espacées de 6 mois). Chez les sujets de 15 ans ou plus, un schéma à 3 doses est indiqué (à 0, 1-2 mois et 5-8 mois).

Le Walrinvax est homologué pour une utilisation chez les filles âgées de 9-14 ans selon un schéma d’administration à 2 doses (espacées de 6 mois, avec un intervalle minimum de 5 mois). Chez les sujets de 15 ans ou plus, un schéma à 3 doses est indiqué (à 0, 2-3 mois et 6-7 mois).

Vaccins anti-PVH quadrivalents

Le Gardasil est homologué pour une utilisation chez les filles et les garçons âgés de 9-13 ans selon un schéma d’administration à 2 doses (espacées de 6 mois). Chez les sujets de 14 ans ou plus, il est préconisé d’appliquer un schéma à 3 doses (à 0, 1-2 mois et 4- 6 mois).

Le Cervavax est homologué pour une utilisation chez les filles et les garçons âgés de 9-14 ans selon un schéma d’administration à 2 doses (espacées de 6 mois). Chez les sujets de 15 ans ou plus, il est préconisé d’appliquer un schéma à 3 doses (à 0, 2 et 6 mois).

Vaccin anti-PVH nonavalent

Le Gardasil9 est homologué pour une utilisation chez les filles et les garçons âgés de 9-14 ans selon un schéma d’administration à 2 doses (espacées de 5-13 mois). Chez les sujets de 15 ans ou plus, il est préconisé d’appliquer un schéma à 3 doses (à 0, 1-2 mois et 4-6 mois).

Conservation des vaccins anti-PVH

Tous les vaccins anti-PVH doivent être conservés à une température de 2-8°C, sans congélation, et à l’abri de la lumière. Ils doivent être administrés dès que possible après la sortie du réfrigérateur. La durée de conservation varie selon le produit. Le Cervarix est stable et peut être conservé hors du réfrigérateur pendant une période allant jusqu’à 3 jours à une température comprise entre 8°C et 25°C ou jusqu’à 1 jour à une température comprise entre 25°C et 37°C. Le Gardasil et le Gardasil-9 sont homologués pour une durée de conservation de 3 jours à des températures comprises entre 8°C et 42°C (chaîne à température contrôlée) ou de 4 jours à des températures comprises entre 8°C et 40°C.

Immunogénicité, efficacité et performance des vaccins

Les vaccinsanti-PVH sont hautement immunogènes. Les vaccins existants sont administréspar voie intramusculaire, ce qui permet un accès rapide aux ganglions lymphatiques drainants, et sont adjuvantés pour induire un milieu pro-inflammatoire propice au déclenchement d’une forte réponse humorale associée à une mémoire immunitaire robuste. Dans les essais cliniques, un pic des titres d’anticorps sériques a été observé 4 semaines après la dernière dose, suivi d’un déclin au cours des 12-18 mois suivants, puis d’une stabilisation. La réponse sérologique aprèsla vaccination est beaucoup plus forte (supérieure de 1 à 4 unités logarithmiques) que la réponse à une infection naturelle. Dans les infections naturelles, le virus se transmet par voie muqueuse avec une réaction inflammatoire limitée. On pense que les anticorps induits par la vaccination atteignent le site de l’infection par transsudation active des IgG dans les voies génitales féminines et par exsudation interstitielle des anticorps au niveau des sites de traumatisme  où débutent les infections.

L’avidité des anticorps polyclonaux produits par la réponse immunitaire est beaucoup plus élevée après la vaccination qu’après l’infection, mais n’augmente pas de façon significative aprèsunevaccination de rappel. Même si les données à ce sujet sont limitées, des études comparant les schémas de vaccination à 1, 2 et 3 doses ont montré que la moyenne géométrique des indices d’avidité dans le groupe ayant reçu 1 ou 2 doses n’était pas inférieure à celle du groupe ayant reçu 3 doses; la concentration d’anticorps était plus faible dans le groupe ayant reçu une dose unique.48  L’importance clinique de ces observations n’est pas encore connue. La grande efficacité des vaccins anti-PVH observée à ce jour dans les essais cliniques n’a pas permis de définir un titre d’anticorps protecteur minimal, et il n’existe aucun corrélat sérologique connu de l’immunité . Les antigènes particulaires, tels que les PPV, peuvent persister pendant des années dans les ganglions lymphatiques49 et pourraient être à l’origine des avidités observées après une vaccination anti-PVH à dose unique.

Les vaccins anti-PVH ont initialement été homologués sur la base de leur efficacité clinique démontrée dans la prévention des lésions précancéreuses du col de l’utérus chez les jeunes femmes adultes, ainsi que des condylomes génitaux et de la néoplasie anale chez les hommes. L’extension de l’âge cible aux filles et aux garçons pré-adolescents et adolescents, chez lesquels on estimait que les essais d’efficacité n’étaient pas réalisables (en raison de considérations éthiques et de la durée de suivi nécessaire, depuis l’infection jusqu’à  l’apparition  de  lésions précancéreuses  décelables), a  été  autorisée  sur  la  base  d’études  d’extrapolation  de l’immunogénicité («immunobridging») qui ont démontré que les réponses en anticorps des adolescents n’étaient pas inférieures à celles induites chez les adultes (suffisantes pour l’homologation conformément aux orientations de l’OMS).36

Il est jugé peu probable que les vaccins entraînent un remplacement des génotypes de PVH, mais il est encore trop tôt pour exclure cette possibilité .50

1. i)Schémasà plusieurs doses

Les vaccins contre les PVH ont initialement été homologués et commercialisés pour une administration selon un schéma à 3 doses. Cependant, le schéma à 2 doses a par la suite été approuvé pour les jeunes adolescents, sur la base des données d’immunogénicité et d’efficacité .

Administrés selon un schéma à 3 doses, les vaccins anti-PVH sont hautement immunogènes, les réponses immunitaires les plus fortes étant observées chez les filles âgées de 9-15 ans.51  Dans un essai portant sur un schéma à 3 doses de vaccin bivalent (Cecolin) chez des femmes âgées de 18-45 ans, le taux de séropositivité 66 mois après la vaccination était de 100% (IC à 95%: [97;100])  pour le PVH16 et de 98% (IC à 95%: [94;100]) pour le PVH18.46  Pour le vaccin quadrivalent (Gardasil), les taux de séropositivité 14 ans après la vaccination, mesurés à l’aide de la méthode Luminex de détection des IgG totales, étaient de 98% pour le PVH6 , 98% pour le PVH11, 100% pour le PVH16 et 94% pour le PVH18.52  Entre 5 et 12 ans après la vaccination de filles âgées de 16-17 ans, les titres d’anticorps neutralisants contre le PVH16 et le PVH18 obtenus avec le vaccin bivalent (Cervarix) étaient supé rieurs d’un facteur 6 et 12, respectivement, à ceux du vaccin quadrivalent (Gardasil).53  Après 60 mois de suivi, la moyenne géométrique des titres d’anticorps demeurait systématiquement plus élevée chez les personnes ayant reçu le vaccin bivalent (Cervarix), dans toutes les tranches d’âge (18-45 ans).54  Chez les personnes ayant reçu le vaccin quadrivalent (Gardasil), entre 2 et 4 ans et entre 5 et 7 ans, on a observé une baisse de 45% des titres médians d’anticorps neutralisants contre le PVH16 et un recul de 29% des titres d’anticorps contre le PVH18. Chez les personnes ayant reçu le vaccin bivalent (Cervarix), les anticorps neutralisants dirigés contre le PVH16 et le PVH18 sont restés stables jusqu’à 12 ans après la vaccination.53  Cependant, la pertinence clinique de ces résultats reste incertaine.

Le schéma à 2 doses a été approuvé suite à la démonstration de la non-infériorité de la réponse immunitaire obtenue par rapport à celle  des jeunes femmes adultes chez lesquelles l’efficacité  du schéma à  3 doses était attestée  (immunobridging).55,  56   Dans  des études57–60  comparant les résultats d’immunogénicité, le schéma à 2 doses chez les filles âgées de 9-14 ans donnait des titres moyens géométriques non inférieurs, voire supérieurs, à ceux induits par le schéma à 3 doses chez les jeunes femmes âgées de  15- 26 ans, pour les 9 types de PVHmesurés à l’exception du PVH45 (non-infériorité non concluante). Pour les 9 types de PVHmesurés, aucune différence notable du taux de séroconversion à 7 mois n’a été observée entre les groupes. De plus, la comparaison des résultats des essais a confirmé que les filles et les femmes ayant reçu moins de  3 doses étaient protégées contre les lésions précancéreuses du col de l’utérus dues aux PVH16/18.61

Dans des études dont les critères de jugement portaient sur les maladies à PVH, on a observé une efficacité élevée de tous les vaccins homologués chez les sujets naïfs pour le PVH.46, 61, 62 Une méta-analyse a démontré que 3 doses devaccin bivalent (Cervarix) ou quadrivalent (Gardasil) conféraient une protection significative contre l’adénocarcinome cervical in situ associé au PVH16 et au PVH18 chez les jeunes femmes (âgées de 15-26 ans), avec une efficacité de 88% (IC à 95%:  [30;98]).61  Des essais menés chez des personnes vaccinées ne présentant pas d’infection à PVH préalable ont mis en évidence une efficacité élevée desvaccins contre les lésions cervicales, vulvaires et vaginales de haut grade: 98% (IC à 95%: [93;100]) contre les CIN2+ et 100% (IC à 95%: [83;100]) contre  les  néoplasies  intraépithéliales  vulvaires  et  vaginales  de  grade  2+  dues  aux  types  de  PVH  contenus  dans  le  vaccin quadrivalent.63 Une revue récente a confirmé que l’efficacité contre les lésions vulvaires et vaginales était supérieure à 90%.64  Dans des études portant sur le vaccin bivalent (Cervarix), un haut degré d’efficacité a été constaté contre les infections et les lésions cervicales associées au PVH16 et au PVH18.65, 66  Dans une étude, l’efficacité de 3 doses de Cervarix était de 65% (IC à 95%: [53;74]) contre les CIN2+ et de 93% (IC à 95%: [79;99]) contre les CIN3+ chez les femmes naïves, indépendamment du type de PVH.65 Dans une autre étude, l’efficacité contre les CIN2+, indépendamment du type PVH, s’élevait à 81% (IC à 95%: [53;94]) chez les  femmes naïves.67  Dans une revue systématique d’essais contrôlés randomisés portant sur 13 753 femmes âgées de 16-26 ans, on n’a observé que peu ou pas de différence entre les vaccins anti-PVH quadrivalent (Gardasil) et nonavalent (Gardasil-9) en termes d’efficacité contre les issues cliniques dues aux types contenus dans cesvaccins respectifs (odds ratio: 1,00, IC à 95%: [0,85;1,16]).68

Dans des études comparant les périodes prévaccination et postvaccination et portant sur plus de 60 millions de personnes dans la population générale, on a observé qu’après 5 à 8 ans de vaccination, la prévalence du PVH16 et du PVH18 avait considérablement régressé, diminuant de 83% (RR 0,17, IC à 95%: [0,11;0,25]) chez les filles âgées de 13-19 ans et de 66% (RR 0,34, IC à 95%: [0,23;0,49]) chez les femmes âgées de 20-24 ans.69  Des données démontrent l’existence d’une protection indirecte des filles et des

femmes non vaccinées grâce aux effets de l’immunisation collective. 70, 71  Dans une étude menée en population, le vaccin bivalent (Cervarix) avait une efficacité de 86% (IC à 95%: [75;92]) contre les CIN3+ chez les femmes qui avaient été vaccinées à l’âge de 12 – 13 ans et de 51% (IC à 95%: [28;66]) chez celles vaccinées à l’âge de  17 ans.72  Un suivi de plus d’un million de femmes âgées de 10-30 ans, effectué à l’aide d’un registre démographique et sanitaire national, a révélé qu’après correction pour l’âge au moment du suivi, le risque de cancer du col de l’utérus chez les participantes ayant reçu leur premier vaccin quadrivalent (Gardasil) avant l’âge de 17 ans était inférieur de 88% à celui des participantes non vaccinées (IC à 95%: [66;100]).73  Dans une étude d’observation utilisant les données issues de registres du cancer en population pour les femmes jusqu’à l’âge de 30 ans, 74  il a été constaté que l’introduction d’un programme national de vaccination bivalente contre les PVH (Cervarix) entraînait la quasi-élimination du cancer du col de l’utérus chez les femmes qui avaient été vaccinées à l’âge de 12-13 ans.

Le  vaccin  quadrivalent   (Gardasil)  et  le  vaccin  nonavalent   (Gardasil-9)  confèrent  un  haut  niveau  de  protection  contre  les condylomes anogénitaux chez l’homme et chez la femme, ainsi que contre les lésions précancéreuses de la zone anogénitale chez les hommes sensibles de 16-26 ans. Parmi les personnes séronégatives ayant reçu le vaccin anti-PVH quadrivalent, on a observé des taux élevés de séroconversion et des titres élevés d’anticorps dirigés contre les PPV du PVH6 et du PVH11 chez les sujets féminins de 9-45 ans et chez les sujets masculins de 9-26 ans.75  Des études d’efficacité vaccinale ont montré que chez les sujets naïfs pour les PVH, le vaccin quadrivalent confère une protection de près de 100% contre les condylomes anogénitaux associés au PVH6  et  au  PVH11.76    Chez  les  jeunes  femmes  qui  sont  vaccinées  indépendamment  de  leur  exposition  antérieure  aux  PVH, l’efficacité contre l’ensemble des condylomes anogénitaux se chiffrait à  62%. 76   De nombreux pays ont enregistré une baisse substantielle du nombre de cas de condylomes génitaux après l’introduction d’un programme national de vaccination anti-PVH par le  vaccin  quadrivalent,  des  réductions  étant  également  observées  chez  les  jeunes  hommes  non  vaccinés  dans  les  pays  où  les programmes ciblent uniquement les femmes, ce qui témoigne d’un effet de protection collective.77, 78

Une baisse significative des infections orales par les PVH de type vaccinal a également été observée chez les personnes vaccinées. Dans une étude portant sur le vaccin bivalent (Cervarix), l’efficacité du vaccin contre l’infection orale à PVH16 et à PVH18  a été estimée à 93% environ 4 ans après la première vaccination.79

1. ii)Schéma àdose unique

Les  données  provenant  d’essais  d’immunogénicité,   d’analyses  post-hoc   des   essais   d’efficacité  et   d’études  d’observation posthomologation chez les femmes ont démontré qu’une dose unique de vaccin anti-PVH est suffisante pour induire une réponse immunitaire qui offre une protection analogue à celle d’un schéma multidoses contre les infections initiales et persistantes à PVH. Parmi  ces  données  figurent les  résultats  d’un  essai  contrôlé  randomisé  de  haute  qualité80   dans  lequel  2250  jeunes  femmes sexuellement actives âgées de  15-20 ans  ont été réparties de manière aléatoire entre un groupe recevant le vaccin bivalent (Cervarix) ou nonavalent (Gardasil-9) et un groupe témoin. Mesurée 18 mois après l’administration d’une dose unique de vaccin anti-PVH, l’efficacité contre les infections incidentes persistantes par des PVH à haut risque (PVH16/18) était de 97,5% (IC à 95% : [82;100]) pour le vaccin nonavalent et de 97,5% (IC à 95%: [82;100]) pour le vaccin bivalent. Dans un essai ouvert randomisé 81  (DoRIS), 930 filles âgées de 9-14 ans ont été réparties aléatoirement entre des groupes recevant 1, 2 ou 3 doses de vaccin bivalent (Cervarix) ou nonavalent (Gardasil-9); 24 mois après la vaccination, plus de 97,5% des participantes de tous les groupes étaient séropositives, indépendamment du nombre de doses reçues ou du vaccin utilisé. Les études d’immunobridging ont montré qu’une dose unique de vaccin anti-PVH16/18 induisait des réponses en anticorps qui n’étaient pas inférieures à celles obtenues dans des études où l’efficacité d’une dose unique avait été observée.

Des revues systématiques ont montré que la séropositivité des sujets ayant reçu une seule dose n’était pas inférieure à celle observée après 2 doses ou plus.48, 82  Chez les femmes âgées de 18 ans ou moins lors de l’administration de la première dose, la réduction ajustée de la prévalence des infections à PVH était comparable selon qu’elles avaient reçu trois doses (92%; IC à  95%: [85;96]), deux doses (93%; IC à 95%: [53;99]) ou une dose (92%; IC à 95%: [46;99]).83  L’infection par des PVH de types 16 et 18 était rare chez toutes les personnes vaccinées, quel que soit le nombre de doses reçues. Cependant, les titres d’anticorps  étaient plus  faibles  chez  les  sujets  ayant  reçu  une   dose   que  chez  ceux  ayant  reçu   deux   ou  trois  doses.48   Il   existe   des  données supplémentaires provenant d’études d’observation menées auprès de populations partiellement vaccinées. Bien que les résultats soient sujets à des biais de mesure et des facteurs de confusion, la plupart des études ont mis en évidence des taux très élevé s de séropositivité pour les génotypes de PVH contenus dans les vaccins, quel que soit le nombre de doses reçues.48  On ne dispose que de données limitées sur les résultats de la vaccination anti-PVH à dose unique chez les hommes.

Vaccination des personnes immunodéprimées et infectées par le VIH

Dans une revue systématique et une méta-analyse examinant les résultats de la vaccination anti-PVH chez les personnes vivant avec le VIH, il a été constaté qu’une forte proportion d’entre elles présentaient une séroconversion pour les types de PVH contenus dans  les vaccins;84   28  semaines  après  l’administration  de  3  doses  de  vaccin  bivalent  (Cervarix),  quadrivalent  (Gardasil)  ou nonavalent  (Gardasil-9),  la  proportion  de  personnes  séropositives  était  respectivement  de  99%  (IC  à  95%:  [95;100]),  99% ([98;100])  et  100%  ([99-100])  pour  le  PVH16  et  de  99%  ([96;100]),  94%  ([91;96])  et  100%  ([99;100])  pour  le  PVH18. La séropositivité demeurait élevée chez les sujets ayant reçu 3 doses, bien qu’on ait observé un certain déclin des titres d’anticorps et de la séropositivité après 2-4 ans, en particulier pour le PVH18, avec le vaccin quadrivalent par rapport au vaccin bivalent et chez les personnes positives pour le VIH par rapport aux personnes négatives pour le VIH. Les données existantes semblent indiquer que la séropositivité induite par la vaccination diminue avec le temps, mais persiste au moins 2-4 ans. Les données relatives à l’efficacité des vaccins contre l’infection à PVH et les maladies associées n’étaient pas concluantes en raison de la faible qualité des études prises en compte.89  Chez les enfants infectés par le VIH, on a observé que la vaccination anti-PVH selon un schéma à 3 doses conduisait à une séroconversion à la fois contre les types de PVH qui étaient inclus dans le vaccin et contre ceux qui ne l’étaient pas.85,  86   Chez les femmes vivant avec le VIH, l’administration de  3 doses de vaccin  bivalent  (Cervarix)  induisait  des titres moyens géométriques inférieurs à ceux obtenus chez les femmes non infectées par le VIH, mais le taux de séroconversion était identique dans les 2 groupes.87   Le vaccin bivalent  (Cervarix) administré selon un schéma à  3 doses produit un taux  de séroconversion

comparable  à  celui  du  vaccin  quadrivalent  contre  le   PVH16,  mais  induit   des  titres  moyens  géométriques  et  un  taux  de séroconversion plus élevés contre le PVH18 chez les adultes infectés par le VIH.88–90

Des données limitées semblent indiquer que les titres d’anticorps et les taux de séroconversion obtenus sont plus faibles chez les personnes vivant avec le VIH qui présentent une numération de cellules CD4+ plus faible ou une charge virale plasmatique du VIH détectable.84

Aucune donnée publiée n’est disponible concernant l’immunogénicité ou l’efficacité des schémas à 1 ou 2 doses chez les personnes vivant avec le VIH. Les résultats préliminaires d’un essai de petite taille actuellement mené auprès de jeunes filles de  17-18 ans infectées par le VIH à  qui  une  dose  unique  de  vaccin  bivalent  (Cervarix)  a  été  administrée  indiquent  que  24 mois  après  la vaccination, l’efficacité du vaccin contre les infections persistantes à PVH est comparable à celle observée chez les fille s négatives pour le VIH.91

Protection croisée

Tous les vaccins anti-PVH homologués confèrent une forte protection contre le PHV16 et le PVH18. Le vaccin nonavalent offre également une protection directe contre les PVH à haut risque de types 31,  33, 45,  52  et  58.92   Certains  vaccins bivalents  et quadrivalents confèrent une protection croisée partielle contre des types de PVH non contenus dans ces derniers.

Dans un essai, on a constaté que le vaccin bivalent (Cervarix) offrait une protection croisée contre les PVH de types 31/33/45 et, dans une moindre mesure, de types 35 et  58 jusqu’à  11  ans  après la vaccination,  même avec une  dose unique. 93  Une revue systématique a conclu que le vaccin quadrivalent (Gardasil) n’offrait une protection croisée statistiquement significative que pour le PVH31.94

On a observé que la protection croisée contre les infections prévalentes dues aux types 31, 33 et 45 était plus uniforme et plus forte dans les pays qui ont introduit le vaccin bivalent (Cervarix) que dans ceux qui utilisent le vaccin quadrivalent (Gardasil).69, 71  Dans une étude de comparaison directe des réponses en anticorps sur 12 ans chez des sujets finlandais ayant reçu le vaccin bivalent (Cervarix) ou quadrivalent (Gardasil), la séroprévalence contre les PVH de types 16, 31, 33, 52 et 58 était fortement corrélée à l’efficacité vaccinale déclarée uniquement chez les personnes ayant reçu le vaccin bivalent. 53  Une revue a conclu que, par rapport à la protection directe conférée contre les types de PVH contenus dans les vaccins, la protection croisée contre les types de PVH non vaccinaux est inégale et s’estompe avec le temps.94

On ne sait pas encore dans quelle mesure les nouveauxvaccins bivalents et quadrivalents offrent une protection croisée contre les types de PVH non vaccinaux. C’est également le cas pour le vaccin nonavalent. Chez les personnes ayant reçu le vaccin Cecolin, on  a observé une certaine protection croisée contre les infections dues aux types 31, 33 et 45, mais elle n’était pas statistiquement significative.62

Durée de la protection

Avec un schéma à plusieurs doses, les titres d’anticorps demeurent élevés pendant au moins  12 ans pour  le vaccin bivalent (Cervarix)53, 93, 95  et le vaccin quadrivalent (Gardasil) 52  et pendant au moins 6 ans pour le vaccin nonavalent homologué plus récemment.96  Pour le vaccin bivalent (Cervarix), on a constaté que l’efficacité contre les infections à PVH16 ou à PVH18 restait élevée pendant 11,3 années de suivi et ne variait pas en fonction du nombre de doses reçues.93  L’efficacité du vaccin contre les infections prévalentes à PVH16 ou à PVH18 était de 80% (IC à 95%: [71;87]) pour 3 doses, de 84% (IC à 95%: [20;99]) pour 2 doses et de 82% (IC à 95%: [40-97]) pour une dose unique.93  Aucun déclin de la séropositivité au PVH16 ou au PVH18 n’a été observé entre la 4e et la 11e  année, quel que soit le nombre de doses administrées; toutefois, les titres d’anticorps induits par une dose unique étaient statistiquement inférieurs à ceux obtenus après l’administration de 2 ou 3 doses.93  Dans une analyse post-hoc d’un essai clinique randomisé comparantun schéma à 3 doses devaccin bivalent (Cervarix) à un témoin actif (vaccin contre l’hépatite A) chez des femmes âgées de 18-25 ans, les estimations de l’efficacité vaccinale contre les infections à PVH16/18 étaient similaires pour les schémas à dose unique et les schémas multidoses. Il a été démontré que les anticorps contre les PVH16/18 persistaient à des niveaux plusieurs fois supérieurs à ceux résultant d’une infection naturelle pendant une période allant jusqu’à 11 ans chez tous les sujets, y compris ceux n’ayant reçu qu’une seule dose. Une protection durable contre les néoplasies cervicales, vaginales  et vulvaires de haut grade a été observée pendant au moins 10 ans après un schéma vaccinal à 3 doses parmi les participantes à divers essais.64, 65, 97  L’analyse post-hoc d’une vaste étude de cohorte multicentrique prospective98  comparant les schémas à 1, 2 et 3 doses de vaccin quadrivalent (Gardasil) chez des filles âgées de 10-18 ans a montré que l’efficacité du vaccin contre les infections à PVH16/18 était élevée (>90%) pendant au moins 10 ans après la vaccination, indépendamment du schéma vaccinal. Avec le vaccin quadrivalent (Gardasil) administré selon un schéma à 3 doses, aucun cas postvaccinal de maladie cervicale ou génitale liée aux PVH de types 6, 11, 16 ou 18 n’a été observé au cours d’un suivi de 10 ans chez les préadolescents et les adolescents vaccinés.99 Pour le vaccin nonavalent, l’efficacité du schéma à 3 doses contre les lésions cervicales, vulvaires et vaginales a été démontrée pour une période allant jusqu’à 6 ans après la vaccination.96  De même, chez les sujets de sexe masculin suivis pendant 10 ans après l’administration de 3 doses de vaccin quadrivalent (Gardasil), on a constaté des niveaux élevés de protection contre les infections anogénitales à PVH et contre les maladies associées aux types de PVH contenus dans le vaccin.100

Rien n’indique à ce jour qu’il soit nécessaire d’administrer une dose de rappel plusieurs années après la primovaccination contre les PVH. Toutefois, les données à ce sujet continuent d’être évaluées.101

Innocuité des vaccins

Depuis  l’homologation  en  2006,  plus  de  500  millions  de  doses  de  vaccin   anti-PVH  ont  été  distribuées.  La  surveillance posthomologation n’a relevé aucun problème de sécurité grave à ce jour, à l’exception de rares cas d’anaphylaxie. L’innocuité des vaccins anti-PVH fait l’objet d’examens réguliers par le Comité consultatif mondial pour la sécurité des vaccins (GACVS), qui n’a  identifié aucun problème de sécurité. Les données provenant de toutes les sources continuent d’être rassurantes quant au prof il d’innocuité des vaccins anti-PVH actuellement utilisés dans le monde.102, 103

Réactions locales

Globalement,  39-87%  des  personnes  ayant  reçu  le vaccin  anti-PVH bivalent  ou  quadrivalent  ont  signalé  des  manifestations indésirables locales.104  Chez les sujets des deux sexes, tous âges confondus, ayant reçu le vaccin anti-PVH, les principales réactions au point d’injection étaient une douleur (35-88%), des rougeurs (5-40%) et un œdème (4-35%). Une douleur intense (spontanée ou empêchant une activité normale) a été signalée par environ 6% des individus vaccinés. 105  Il semblerait que le vaccin bivalent (Cervarix) puisse entraîner plus de réactions au point d’injection que le vaccin quadrivalent  (Gardasil)  (RR:  1,26,  IC  à  95%: [1,19;1,33]). Les personnes ayant reçu le vaccin nonavalent (Gardasil-9) étaient légèrement plus susceptibles de signaler une douleur et un œdème que celles ayant reçu le vaccin quadrivalent (Gardasil) (RR: 1,06-1,39). Un nombre moindre de réactions au point d’injection ont été signalées chez les sujets de sexe masculin.102

Réactions systémiques

Parmi les manifestations indésirables systémiques bénignes potentiellement associées à la vaccination figurent les réactions suivantes: céphalées, vertiges, myalgie, arthralgie et symptômes gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleur abdominale). La proportion de personnes vaccinées chez lesquelles des réactions systémiques ont été signalées est de 69% pour le vaccin bivalent Cervarix, de 49% pour le vaccin bivalent Cecolin et de 55% pour le vaccin quadrivalent Gardasil.104  Les manifestations indésirables systémiques observées avec levaccin nonavalent (Gardasil-9) et levaccin quadrivalent (Gardasil) étaient globalement semblables.104   La surveillance postcommercialisation a indiqué  que les réactions systémiques signalées étaient généralement bénignes et spontanément résolutives. Comme c’est le cas pour de nombreux vaccins, des cas de syncope postvaccinale ont été notifiés; moyennant une préparation appropriée, il est toutefois possible de limiter la fréquence de ces événements et d’éviter les complications associées. Des réactions liées au stress à l’égard de la vaccination ont été observées dans le cadre de la vaccination anti-PVH.106

Lors des essais préhomologation, aucune manifestation indésirable grave imputable au vaccin quadrivalent (Gardasil) ou bivalent (Cervarix)  n’a  été  recensée.107   Pour  le  vaccin  nonavalent,  le  taux  de  manifestations  indésirables graves  dues au vaccin  était <0,1%.108 Une revue systématique d’études portant sur l’innocuité des vaccins anti-PVH n’a révélé aucune différence significative entre les personnes ayant reçu le vaccin bivalent (Cervarix et Cecolin), quadrivalent (Gardasil) ou nonavalent (Gardasil-9) en ce qui concerne les manifestations indésirables graves ou l’apparition de nouvelles maladies chroniques, y compris de maladies auto – immunes.104

Bien que certains rapports aient fait état de cas d’affections chroniques, y compris de maladies auto-immunes, nouvellement apparues après la vaccination, une étude bien conduite de surveillance posthomologation de l’innocuité en population n’a mis en évidence aucune association entre les vaccins anti-PVH et ces affections. Les données indiquent de manière rassurante que la vaccination anti-PVH n’augmente pas le risque de syndrome de Guillain-Barré, de paralysie de Bell, de syndrome douloureux régional complexe  (SDRC) ou de syndrome de tachycardie orthostatique posturale  (STOP). 109,  110  De même, aucun lien n’a été constaté entre la vaccination anti-PVH et l’infertilité .111

Enfants plus jeunes

On ne dispose que de données limitées sur l’innocuité de la vaccination anti-PVH chez les enfants de <9 ans. Cependant, dans un essai contrôlé randomisé portant sur l’administration de 2 doses de vaccin bivalent (Cervarix) chez des filles âgées de 4-6 ans, le vaccin présentait un profil d’innocuité satisfaisant et induisait une réponse immunologique forte et durable pendant une période de suivi de 30 mois.112

Personnes infectées par le VIH

Les données disponibles concernant l’administration des vaccins anti-PVH selon un schéma à 3 doses chez les femmes,113, 114  les hommes115   et  les  enfants   (âgés  de   7-12  ans)116    infectés  par  le  VIH  sont  rassurantes  en  termes  de  sécurité,  avec  peu  de manifestations indésirables graves.117

Grossesse et allaitement

Les vaccins  anti-PVH  ne  sont  pas  recommandés  chez  les  femmes  enceintes.  Cependant,  dans  le  cadre  de   16  essais  contrôlés randomisés portant sur plus de 25 000 participantes, aucun problème spécifique de sécurité n’a été identifié concernant l’issue de la grossesse, les avortements spontanés, les fausses couches, les mortinaissances ou le développement fœtal.104,  118  L’administration de vaccins anti-PVH aux femmes allaitantes ne compromet pas la sécurité de l’allaitement pour la mère ou le nourrisson.

Coadministration avec d’autres vaccins

Conformément aux indications d’homologation,46 certainsvaccins anti-PVHpeuvent être administrés en même temps que levaccin antidiphtérique-antitétanique-anticoquelucheux acellulaire du programme de vaccination systématique, sans qu’il se produise d’interférence cliniquement significative avec la réponse en anticorps à l’une quelconque des composantes de ces vaccins. Une revue systématique d’essais contrôlés randomisés119  a conclu à la non-infériorité de la réponse immunitaire lorsque les vaccins anti-PVH bivalents et quadrivalents (Cervarix, Gardasil) étaient administrés en même temps qu’un quelconque autre vaccin, y compris le vaccin antiméningococcique conjugué . La coadministration n’entraînait pas  non  plus  de hausse significative de la réactogénicité globale, y compris des manifestations indésirables locales et systémiques. Des données sur la coadministration sont également disponibles pour les vaccins nonavalents.120  Lorsque ces derniers sont administrés en même temps que le vaccin contre l’hépatite B, la moyenne géométrique des titres d’anticorps dirigés contre les antigènes de surface de l’hépatite B était sensiblement plus faible, mais la pertinence clinique de cette observation est incertaine.121

Au moment de la publication du présent document, aucune donnée n’était disponible sur la coadministration des vaccins bivalents Cecolin et Walrinvax ou du vaccin quadrivalent Cervavax avec d’autres antigènes.

Interchangeabilité

On dispose de quelques données sur l’innocuité et l’immunogénicité de certains schémas mixtes d’administration. Lorsqu’un schéma comportant 1 dose de vaccin nonavalent (Gardasil-9) et 1 dose de vaccin bivalent (Cervarix) a été comparé à un schéma à 2 doses de vaccin nonavalent, on a constaté une séropositivité  de  100%  pour  les 9 types de  PVH  inclus dans le vaccin nonavalent et une augmentation de la moyenne géométrique des titres dans tous les groupes d’étude après la deuxième dose.122

Rapport coût/efficacité

L’analyse mondiale du rapport coût/efficacité semble indiquer que la vaccination des filles préadolescentes offre généralement un bon rapport coût/efficacité pour la prévention du cancer du col de l’utérus, en particulier dans les milieux aux ressources limitées, où la couverture du dépistage et des autres mesures de lutte contre le cancer du col est souvent faible.123, 124 Au prix actuel des vaccins bivalentset quadrivalents, la vaccination ciblant uniquement les filles présente un bon rapport coût/efficacité (par rapport à l’absence de vaccination), quel que soit le schéma ou le vaccin utilisé, même si l’on suppose qu’il n’y a pas de protection croisée ou de protection collective. La vaccination anti-PVH est considérée comme l’une des interventions les plus rentables en matière de prévention des maladies non transmissibles.125

Les modèles actuels, tant dans les pays à revenu élevé que dans les pays à revenu faible ou intermédiaire, prédisent que le passage à une stratégie de vaccination anti-PVH reposant sur le vaccin nonavalent permettrait de réduire encore l’incidence des lésions cervicales précancéreuses et du cancer du col utérin, mais n’aurait qu’un impact faible sur les affections non cervicales lié es aux PVH. Il importe toutefois de noter que l’ampleur des avantages différentiels offerts par le vaccin nonavalent dans la prévention du cancer du col dépend fortement des hypothèses retenues quant au niveau et à la durée de la protection croisée conférée par les vaccins bivalents et quadrivalents. Les projections indiquent que le vaccin nonavalent permettrait d’éviter un plus grand nombre de cas de cancer du col de l’utérus, mais les vaccins bivalents et quadrivalents qui confèrent des niveaux élevés de protection croisée peuvent prévenir un nombre considérable de cas et seraient donc considérés comme des vaccins de grande valeur. 126, 127

L’évaluation du rapport coût/efficacité différentiel des divers  schémas de vaccination dépend également  des hypothèses retenues concernant la durée de la protection. Deux modèles dynamiques ont prédit qu’en supposantune durée de protection de ≥20 ans pour les schémas à 2 doses ciblant uniquement les filles, l’ajout d’une troisième dose ne préviendrait que peu de cas supplémentaires. Dans les pays à revenu élevé, dans l’hypothèse d’une durée de protection de 10-20 ans, il a été jugé que l’ajout d’une troisième dose ne serait pas efficace entermes de coût.128 Des modèles utilisant les données existantes sur l’efficacité d’un schéma à dose unique sur la cible principale ont montré que dans l’hypothèse d’une durée de protection d’au moins 20 ans, l’ajout d’une deuxième dose ne présentait pas un bon rapport coût/efficacité.129

L’approche consistant à vacciner à la fois les filles et les garçons offre un moins bon rapport coût/efficacité que la vaccination ciblant  uniquement  les filles.  Si  la  couverture  de  la  vaccination  anti-PVH  chez  les  filles  est  supérieure  à  environ  50%,  la vaccination chez les deux sexes ne sera probablement pas efficace sur le plan économique (par rapport à la vaccination des filles uniquement). Lorsque la couverture vaccinale chez les filles est inférieure à ce seuil de 50%, la vaccination des garçons pourrait  présenter  un  bon  rapport  coût/efficacité  dans  certains  contextes,  selon  les  coûts  encourus,  l’épidémiologie  des  maladies liées aux PVH prises en compte et les considérations programmatiques. 130

Les prévisions indiquent que la vaccination de plusieurs cohortes d’âge aurait un impact beaucoup plus rapide que la vaccination d’une cohorte d’âge unique. Cet impact pourrait toutefois être réduit dans les pays où l’activité sexuelle commence à un âge précoce.131  Le rapport coût/efficacité différentiel diminue pour la tranche d’âge ≥15 ans, car la proportion de filles déjà infectées au moment de la vaccination sera plus importante. Les analyses indiquent que la vaccination de plusieurs cohortes d’âge avec un schéma à 1 dose peut sauver un nombre comparable de vies qu’avec un schéma à 2 doses, même si l’on suppose une efficacité vaccinale théorique légèrement plus faible, et qu’il s’agit d’une stratégie plus efficace car elle nécessite moins de doses pour prévenir chaque cas de cancer du col de l’utérus.129

Position de l’OMS

L’objectif prioritaire de la vaccination anti-PVH est de prévenir le cancer du col de l’utérus, qui représente 82% de tous les cancers liés aux PVH.29  La Stratégie mondiale 2020 de l’OMS visant à accélérer l’élimination du cancer du col de l’utérus en tant que problème de santé publique4  recommande que les vaccins anti-PVH soient intégrés dans tous les programmes nationaux de vaccination et que 90% des filles soient vaccinées avant l’âge de 15 ans d’ici 2030. Le meilleur moyen de prévenir le cancer du col de  l’utérus  est  de  vacciner  les  jeunes  filles  avant  qu’elles  ne  deviennent  sexuellement  actives.  Tous  les  vaccins  bivalents, quadrivalents et nonavalents actuellement homologués contre les PVH présentent d’excellents profils d’innocuité et sont dotés d’une grande efficacité ou ont satisfait aux exigences d’immunobridging.36

Intégration de la vaccination avec d’autres mesures préventives

L’introduction des vaccins anti-PVH doit s’inscrire dans le cadre d’une stratégie complète et coordonnée de prévention du cancer du col utérin et d’autres maladies dues aux PVH. Cette stratégie devra notamment reposer sur des efforts d’éducation visant à réduire les comportements qui entraînent un risque accru d’infection à PVH et sur la communication d’informations sur le dépistage, le diagnostic et le traitement des lésions précancéreuses, sur le cancer et sur les facteurs de risque. L’accès à des services de dépistage et de traitement de qualité doit être amélioré. La vaccination anti-PVH est une intervention de prévention primaire et n’élimine pas la nécessité de dépistages ultérieurs au cours de la vie, car les vaccins existants ne protègent pas contre tous les types de PVH à haut risque et n’auront qu’un impact limité sur lamaladie chez les femmes quin’ont pas été vaccinées ou qui l’ont été à un âge plus avancé. Il convient de chercher des occasions d’intégrer la vaccination anti-PVH à d’autres prestations vaccinales ou interventions sanitaires132  ciblant les adolescents dans le cadre des programmes de santé scolaire133  ou des services de santé destinés aux adolescents. Toutefois, il ne faut pas différer l’introduction des vaccins anti-PVH au motif que d’autres interventions pertinentes ne peuvent être mises en œuvre en même temps. Il n’est pas nécessaire de procéder à un dépistage des infections à PVH ou à VIH avant la vaccination anti-PVH.

Stratégies de vaccination

L’introduction de la vaccination anti-PVH pourra s’appuyer sur une combinaison de stratégies de distribution, par exemple au travers d’une administration dans les établissements de santé, les écoles ou dans le cadre de campagnes ou d’activités de proximité.134 Les pays devront adopter des approches qui sont i) compatibles avec leurs infrastructures de distribution et leurs capacités en matière de chaîne du froid, ii) durableset accessibles sur le plan économique, et iii)capables de parvenir à la plus fortecouverture possible. Une introduction échelonnée ne devrait être envisagée qu’à court terme lorsque la taille de la population et les contraintes liées aux ressources ne permettent pas de procéder à la mise en œuvre à l’échelle nationale enune seule année.

L’objectif premier des programmes de lutte contre les PVH est d’atteindre le meilleur niveau de protection possible chez les filles avant qu’elles n’atteignent l’âge de 15 ans. Il convient donc d’offrir aux filles de multiples occasions de recevoir les doses de vaccin anti-PVH nécessaires.

En raison de la protection directe et collective accrue qu’elle engendre, la vaccination de rattrapage de plusieurs cohortes de filles âgées de 9 à 18 ans au moment de l’introduction du vaccin anti-PVH a un impact plus rapide et plus important dans la population.135 Cette approche présente un bon rapport coût/efficacité, permet de réaliser des économies d’échelle et rend les programmes plus résistants à d’éventuelles interruptions de la vaccination.

Groupes cibles principaux et secondaires

Pour la prévention du cancer du col, l’OMS recommande que la vaccination anti-PVH cible principalement les filles âgées de 9-14 ans, avant le début de l’activité sexuelle. Les programmes de vaccination anti-PVH devront se fixer comme objectif prioritaire de parvenir à une forte couverture dès l’introduction du vaccin. L’obtention d’une couverture vaccinale de plus de 80% chez les filles réduit également le risque d’infection à PVH chez les garçons.136

La vaccination des populations cibles secondaires, notamment des femmes et des filles de ≥15 ans, des garçons, des hommes ou des hommesayant des rapports sexuelsavec des hommes, n’est recommandée que si elle est réalisable et financièrementabordable et si elle ne détourne pas les ressources nécessaires à la vaccination de la population cible principale ou à la mise en œuvre de programmes efficaces de dépistage du cancer du col utérin.

Schéma vaccinal

Schéma à 2 doses. Au vu des données actuelles, il est recommandé d’utiliser un schéma à 2 doses dans le groupe cible principal à partir de l’âge de 9 ans et dans toutes les tranches d’âge supérieures pour lesquelles les vaccins anti-PVH sont homologués. La première et la deuxième dose doivent être espacées d’au moins 6 mois. Avec un intervalle de 12 mois, la moyenne géométrique des titres d’anticorps produits est plus élevée137  et cette approche est suggérée pour des raisons programmatiques et d’efficacité. Il n’y a pas d’intervalle maximum recommandé entre les doses et on pourra envisager des intervalles plus longs, allant jusqu’à 3 ou 5 ans, si cela est utile d’un point de vue programmatique.

Schéma à dose unique. En tant qu’utilisation hors indications officielles, un schéma à dose unique peut être adopté chez les filles et les garçons âgés de 9-20 ans.

Les  données  actuelles  portent  à  croire  que  l’efficacité  vaccinale  et  la  durée  de  protection  offertes  par  une  dose  unique  sont comparables à celles d’un schéma à 2 doses et que le schéma à dose unique peut présenter des avantages sur le plan programmatique, être une  solution plus efficace et abordable et contribuer à une meilleure couverture. 138   Du point  de vue  de la  santé  publique, l’utilisation d’un schéma à dose unique peut avoir des avantages substantiels qui l’emportent sur le risque d’un déclin potentiel de la protection si l’efficacité vaccinale diminue avec le temps, bien que rien n’indique actuellement que cela soit le cas.

Schéma de vaccination chez les personnes immunodéprimées. Les personnes immunodéprimées ou infectées par le VIH (quel que soit leur âge ou leur statut au regard du traitement antirétroviral) devraient recevoir au moins 2 doses de vaccin anti-PVH (espacées d’au moins 6 mois), voire 3 doses si possible.

Choix du vaccin anti-PVH

Les données actuelles semblent indiquer que, du point de vue de la santé publique, tous les vaccins anti-PVH bivalents, quadrivalents et nonavalents actuellement homologués présentent une immunogénicité, une efficacité et une performance comparables pour la prévention des lésions précancéreuses et du cancer du col de l’utérus, lesquels sont principalement dus aux PVH de types 16 et 18.139 Le choix du vaccin devra reposer sur l’évaluation des données localement pertinentes et sur différents facteurs, notamment: l’ampleur du problème prévalent de santé publique associé aux PVH (cancer du col, autres cancers liés aux PVH ou condylomes anogénitaux); la population pour laquelle le vaccin a été approuvé; les caractéristiques des produits, notamment les données sur l’efficacité d’une dose unique; le prix; et les considérations d’ordre programmatique.

Pour les schémas à dose unique, il est conseillé d’utiliser des vaccins anti-PVH pour lesquels on dispose de données d’efficacité ou d’immunobridging. Par immunobridging, 140  on entend l’existence de données démontrant que les taux d’anticorps induits par le vaccin, à leur pic et à leur niveau plateau de 24 mois, sont comparables à ceux produits par des vaccins dont l’efficacité d’une dose unique est attestée.36

Vaccination de populations particulières

Les femmes et les hommes immunodéprimés, y compris ceux qui vivent avec le VIH, ainsi que les enfants et les adolescents qui ont été victimes d’abus sexuels, sont exposés à un risque accru de maladie liée aux PVH. Il est recommandé de considérer ces personnes comme prioritaires pour la vaccination anti-PVH dans le cadre du programme de santé publique.

Les voyageurs et les agents de santé ne présentent pas de risque accru de contracter une infection à PVH et sont soumis aux mêmes recommandations vaccinales que la population générale.

Coadministration avec d’autres vaccins

Les vaccins anti-PVH peuvent être administrés en même temps que d’autres vaccins, vivants ou non, en utilisant des seringues et des sites d’injection distincts. La coadministration avec une dose de rappel du vaccin antitétanique-antidiphtérique devrait être envisagée pour améliorer l’efficacité des programmes et éviter les occasions manquées de vaccination.

Interchangeabilité des vaccins anti-PVH

Les vaccinsanti-PVH ont des propriétés, des composantes et des indications différentes et, dans les pays où plusieurs de ces vaccins sont utilisés, il faudra s’efforcer d’administrer le même vaccin à chaque dose si un schéma à plusieurs doses est employé. Toutefois, si  le vaccin utilisé  pour  une  ou  plusieurs  doses  précédentes  n’est  pas  connu  ou  pas  disponible,  on  pourra  administrer  l’un quelconque des vaccins anti-PVH pour achever la série de vaccination recommandée.

Innocuité

Les vaccins anti-PVH sont sans danger et bien tolérés et peuvent être utilisés chez les personnes immunodéprimées ou infectées par leVIH. Les manifestations indésirables signalées après la vaccination sontgénéralement bénignes et de courte durée. Les vaccins anti- PVH ne doivent pas être administrés à des personnes ayant présenté une réaction allergique sévère à une dose précédente de vaccin anti-PVH ou à l’un de ses composants. Les données sur l’innocuité de la vaccination anti-PVH pendant la grossesse sont rassurantes mais limitées. En l’absence d’études bien contrôlées chez les femmes enceintes, il est déconseillé, à titre de précaution, d’administrer le vaccin anti-PVH pendant la grossesse. Si la grossesse survient après l’administration de la première dose, la dose suivante doit être différée jusqu’à la fin de la grossesse. Il n’est pas indiqué de mettre un terme à la grossesse en cas de vaccination par inadvertance de la mère pendant la gestation. L’allaitement n’est pas une contre-indication à la vaccination anti-PVH. Pour prévenir les syncopes, les personnes vaccinées doivent rester assises et en observation pendant 15 minutes après l’administration du vaccin anti-PVH.

Surveillance

Il convient de surveiller la couverture de la vaccination anti-PVH et de l’inclure dans les systèmes nationaux de notification des données vaccinales, les registres de vaccination et les enquêtes périodiques.141

On peut obtenir une première indication de l’efficacité de la vaccination en surveillant la prévalence des infections par type de PVH

–  et  pour  certains  vaccins,  l’incidence  des  condylomes  anogénitaux  –  chez  les  jeunes  femmes  sexuellement  actives.  Cette surveillance exige une allocation considérable de ressources financières et sanitaires pendant au moins 5-10 ans et n’est de ce fait pas adaptée ou nécessaire dans tous les pays.142  Cependant, tous les pays devraient envisager d’établir des registres du cancer en population ou des registres spécifiques du cancer du col de l’utérus143  et de renforcer la liaison entre les services de vaccination et de dépistage et les registres du cancer afin de mesurer l’impact des programmes de vaccination et de prévention du cancer du col de l’utérus.

Comme pour les autres vaccins, un système de surveillance doit être en place pour assurer un suivi de l’innocuité des vaccins anti- PVH.  L’investigation  rapide  et  rigoureuse  de  toute  manifestation  indésirable  grave  potentiellement  liée  au vaccin  contribue également à préserver la confiance à l’égard du programme de vaccination.

Priorités de la recherche

Il convient de générer des données supplémentaires sur l’immunogénicité à long terme, l’efficacité, la performance et la durée de protection des schémas à dose unique de vaccin anti-PVH chez 1) les filles âgées de 9-14 ans, 2) les garçons, 3) les femmes et les hommes plus âgés et 4) les enfants de moins de 9 ans. Il faudrait en priorité recueillir des données probantes sur la réponse  immunitaire et l’efficacité des schémas à dose réduite chez les personnes immunodéprimées ou infectées par le VIH, en particu lier celles qui ont reçu une dose unique de vaccin anti-PVH avant leur séroconversion pour le VIH.

Des travaux  de  recherche  opérationnelle  devraient  être  menés  pour  identifier  des  stratégies  susceptibles  d’améliorer  et  de pérenniser l’adoption des vaccins anti-PVH, en particulier dans les populations à haut risque. Ces travaux devront tenir compte du schéma vaccinal choisi, mais aussi du contexte plus large relatif au renforcement de la vaccination tout au long de la vie, des soins de santé primaires destinés aux adolescents et du dépistage du cancer du col de l’utérus.  n

10Bosch FX et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer.J Clin Pathol, 2002;55(4):244–265.

11Human papillomavirus reference clones.Stockholm;International Human  Papillomavirus Reference Center (https://www.hpvcenter.se/human_reference_clones/, consulté en août 2022) .

12IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans.A review of human carcinogens.Part B: Biological agents.Vol. 100B.Lyon: International Agency for Research on Cancer;2012.

13Demarco M et al. A study of type-specific HPV natural history and implications for contemporary cervical cancer screening programs.EClinicalMedicine.2020;22:100293.

14Bruni L et al. Cervical human papillomavirus prevalence in 5 continents: meta-analysis of 1 million women with normal cytological findings.J Infect Dis.2010;202(12):1789–1799.

47Introduction     of       HPV      (human      papillomavirus)      vaccine.Genève:      Organisation      mondiale      de      la      santé(https://immunizationdata.who.int/pages/vaccine-intro-by– antigen/hpv.html?ISO_3_CODE=&YEAR=, consulté en novembre 2022) .

48Efficacy, effectiveness and immunogenicity of one dose of HPV vaccine compared with no vaccination, two doses, or three doses.Cochrane Response March 2022 (https://cdn-auth– cms.who.int/media/docs/default-source/immunization/position_paper_documents/human-papillomavirus-(hpv)/systematic-review-of-1-dose-of-hpv-vaccinec14d7ee3-e409-4a1a-    afd9-c3e7e0dd2bd9.pdf, consulté en novembre 2022) .

49Tew JG et al. The maintenance and regulation of the humoral immune response: persisting antigen and the role of follicular antigen-binding dendritic cells as accessory cells.Immunol Rev. 1980;53:175-201.

50Man I. Human papillomavirus genotype replacement: still too early to tell?Journal of Infectious Diseases.2021;224(3): 481–491.

51Schiller JT et al. A review of clinical trials of human papillomavirus prophylactic vaccines.Vaccine, 2012;30(Suppl 5):F123-38.

52Kjaer SK et al. Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four Nordic countries.EClinicalMedicine.2020;23: 100401.

53Mariz FC et al. Sustainability of neutralising antibodies induced by bivalent or quadrivalent HPV vaccines and correlation with efficacy: a combined follow-up analysis of data from two randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trials.Lancet Infectious Diseases.2021;21(10):1458-1468.

54Einstein M. Comparison of long-term immunogenicity and safety of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine and HPV-6/11/16/18 vaccine in healthy women aged 18-45 years: end-of-study analysis of a phase III randomized trial.Hum Vaccin Immunother.2014;10(12): 3435–3445.

85Levin MJ et al. Safety and immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) vaccine in HIV-infected children 7 to 12 years old.J Acquir Immune Defic Syndr.2010;55(2):197-204.

86Weinberg A et al. Humoral, mucosal, and cell-mediated immunity against vaccine and nonvaccine genotypes after administration of quadrivalent human papillomavirus vaccine to HIV- infected children.J Infect Dis.2012 Oct 15;206(8): 1309–1318.

87Denny L et al. Safety and immunogenicity of the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine in HIV-positive women in South Africa: a partially-blind randomized placebo-controlled study.疫 苗.2013;31(48):5745-53.

88Toft L et al. Comparison of the immunogenicity and reactogenicity of Cervarix and Gardasil human papillomavirus vaccines in HIV-infected adults: a randomized, double-blind clinical trial. Hum Vaccine Immunother.2014;209:1165-1173.

89Faust H et al. Human papillomavirus neutralizing and cross-reactive antibodies induced in HIV-positive subjects after vaccination with quadrivalent and bivalent HPV vaccines.疫苗

.2016 Mar 18;34(13):1559-1565.

90WHO         Grading          of          scientific          evidence          –         table          VI:          Efficacy          of          HPV          vaccination          in          HIV          infected          girls.Available          at https://terrance.who.int/mediacentre/data/sage/SAGE_Docs_Ppt_Oct2016/10_session_HPV/Oct2016_session10_HPV_rct.pdf, consulté en août 2022.

91Machlek D et al. Impact of one and two human papillomavirus (HPV) vaccine doses on community-level HPV prevalence in South African adolescent girls: study protocol and rationale for a pragmatic before-after design.BMJ Open.2022;12(2):e059968

123Modelling      estimates      of       the      incremental       effectiveness      &      cost-effectiveness       of      HPV       vaccination.Genève:      Organisation       mondiale      de       la      santé (https://terrance.who.int/mediacentre/data/sage/SAGE_Docs_Ppt_Oct2016/10_session_HPV/Oct2016_session10_HPV_CEA-ICER.pdf, consulté en août 2022).

124Abbas KM et al. Effects of updated demography, disability weights, and cervical cancer burden on estimates of human papillomavirus vaccination impact at the global, regional, and national levels: a PRIME modelling study.Lancet Glob Health.2020;8(4):e536-e544.

125WHO NCD Best buys (Cervical cancer HPV vaccination).Updated Appendix 3 to the Global Action Plan for the Prevention and Control of Noncommunicable Diseases 2013-2020.Genève: Organisation mondiale de la Santé;2017 (https://cdn.who.int/media/docs/default-source/ncds/mnd/2022_discussion_paper_final.pdf?sfvrsn=78343686_7, consulté en août 2022).

126SAGE         evidence          to         recommendations          framework.Genève:          Organisation          mondiale         de          la          santé         (https://cdn.who.int/media/docs/default– source/immunization/position_paper_documents/human-papillomavirus-(hpv)/hpv-choice-recommendation-table.pdf?sfvrsn=26c8cfb6_2, consulté en août 2022) .

127Burger  EA  et  al.  Choosing  the  optimal  HPV  vaccine:  the  health  impact  and  economic  value  of  the  nonavalent  and  bivalent  HPV  vaccines  in  48  Gavi-eligible  countries.Int  J Cancer.2021;148(4):932-940.

128Jit M et al. Comparison of two dose and three dose human papillomavirus vaccine schedules: cost effectiveness analysis based on transmission model. BMJ.2015;350:g7584.

129Prem K et al. Global impact and cost-effectiveness of one-dose versus two-dose human papillomavirus vaccination schedules: a comparative modelling analysis.Submitted for publication.(Preprint: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.02.08.21251186v2, consulté en août 2022).

140À ce jour, les vaccins pour lesquels les données d’efficacité et d’immunogénicité étayent leur utilisation selon un schéma à dose unique sont le Cervarix, le Gardasil et le Gardasil9.

141Human papillomavirus (HPV) vaccine coverage monitoring manual.Genève: Organisation mondiale de la santé;2020 (https://www.who.int/publications/i/item/hpv-vaccine-coverage– monitoring-manual, consulté en novembre 2022) .

142Report    of     the     meeting     on     HPV     Vaccine     Coverage     and     Impact     Monitoring     16-17     November     2009.Genève:     Organisation     mondiale     de     la    Santé;2010 (https://www.who.int/publications/i/item/WHO_IVB_10.05, consulté en août 2022).

143Planning and  developing population-based cancer registration in low-  and middle-income  settings.IARC  Technical Publication  No.  43.Lyon:  International  Agency  for  Research  on  Cancer;2014  (http://www.iarc.fr/en/publications/pdfs– online/treport-pub/treport-pub43/index.php, consulté en août 2022).

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