How Flu Vaccine Effectiveness and Efficacy are Measured
问题和答案
本页内容
您能否描述一下在衡量疫苗有效性的观察性研究中应考虑的潜在偏倚？
我们如何衡量流感疫苗的效果？
有两种主要类型的研究用于确定流感疫苗的效果：随机对照试验和观察性研究。这些研究设计如下所述。
随机对照试验（RCTs）
一项随机对照试验（或“RCT”）比较了两组志愿者的结果，这些志愿者被随机分配接受疫苗或安慰剂（安慰剂看起来像疫苗，但不含任何疫苗，通常使用生理盐水）。随机对照试验衡量疫苗效力。在这种情况下，疫苗效力是指与服用安慰剂的人（即未接种疫苗的人）相比，接种疫苗的人发生流感疾病的频率降低的百分比。随机对照试验通常在监测疫苗储存和交付的理想条件下进行，受试者通常健康状况良好或被选中用于特定的健康状况。随机对照试验研究设计最大限度地减少了可能导致无效研究结果的偏倚。偏倚是研究中一种意外的系统错误，可能包括研究人员选择研究参与者、测量结果或分析可能导致结果不准确的数据的方式。随机对照试验通常使用双盲方法进行，这意味着研究志愿者和研究人员都不知道研究参与者是否接种了疫苗或安慰剂。美国食品和药物管理局（FDA）等国家监管机构要求在疫苗获得常规使用许可之前进行随机对照试验，并证明新疫苗的保护作用。
观察性研究
有几种类型的观察性研究，包括队列研究和病例对照研究。观察性研究衡量流感疫苗的有效性。疫苗有效性是衡量流感疫苗在不同人群、不同环境和不同真实世界条件下的效果的指标（与随机对照试验或“临床试验”相反）。流感疫苗的有效性是通过比较接种疫苗和未接种疫苗的人患流感的频率来衡量的。
疫苗有效性研究与疫苗有效性研究有何不同？
上述定义的疫苗效力由随机对照试验（通常是临床试验）确定。疫苗有效性衡量疫苗在现实条件下的效果。与临床试验中的受控条件相比，真实世界条件的差异会影响疫苗的效果。疫苗有效性研究可以：
用于确定重症流感疾病风险增加的人群（通常被排除在临床试验/随机对照试验之外）对疫苗接种的反应是否不同。
确定在现实条件下传播和进化的不同流感病毒是否会影响疫苗性能。
考虑到疫苗给药时间表或储存和处理的潜在差异如何影响疫苗性能，因为在现实世界中，疫苗给药时间表或疫苗储存和处理要求可能不像临床试验那样严格遵守。
疫苗有效性研究的结果可能会受到疫苗有效性研究中不太可能发生的偏倚的影响，例如选择偏倚和混杂，这就是为什么疫苗的许可取决于随机对照试验中收集的数据。
一旦流感疫苗获得FDA的许可，其“常规”（常规）使用建议通常由CDC的免疫实践咨询委员会（ACIP）提出。例如，ACIP建议所有6个月及以上的美国居民每年接种流感疫苗，极少数例外。所谓的“通用疫苗建议”在进行随机对照试验时引入了伦理挑战，这些随机对照试验将人们分配到安慰剂组，这可能会使他们面临流感严重并发症的风险增加。此外，观察性研究通常是衡量疫苗对更严重、更不常见的流感结局（如住院治疗）的有效性的唯一选择。
哪些因素会影响流感疫苗的功效和有效性研究结果？
流感疫苗功效和有效性的测量可能受到病毒和宿主因素以及所使用的研究类型的影响。因此，疫苗效力/有效性点的估计值在已发表的研究中有所不同。
病毒因素
病毒因子是指疫苗病毒与流行病毒的相似性。（有关更多信息，请参阅流感病毒如何变化：漂移和转移。当流行的病毒与疫苗病毒有很大不同时，对疫苗接种的保护作用可能较低。然而，在最近几个季节，当这种情况发生时，疫苗使风险降低了约30%或更少[1-6]。与疫苗相比，当流行的流感病毒轻度或中度漂移时，人们仍可能从疫苗接种中获得一些保护性益处;如果其他流行的流感病毒匹配良好，该疫苗仍然可以提供整体保护作用。
宿主因素
宿主因素是指接种疫苗者的特征，包括年龄、基础疾病、既往流感病史和既往流感疫苗接种史。所有这些因素都会影响疫苗的效果。
研究设计因素
随机对照试验提供了最可靠的结果，因为它们不易受到偏倚的影响，包括选择偏倚和混杂偏倚。然而，如上所述，当建议在人群中接种疫苗时，或者考虑到必须随机分配的大量人群，对于不太常见的更严重结局时，可能难以进行随机对照试验。有几种观察性研究设计;然而，许多流感疫苗评估计划目前使用阴性设计。在检测阴性设计中，寻求急性呼吸道疾病治疗的患者在护理机构（如门诊、紧急护理诊所、急诊科或住院机构）登记，并收集有关患者流感疫苗接种状态的信息。在测试阴性设计研究中，所有参与者都使用高度特异性和敏感性的流感病毒感染测试进行流感检测，例如逆转录聚合酶链反应 （RT-PCR）。比较有和没有实验室确诊流感的患者中接种疫苗与未接种疫苗者的比率（即流感疫苗接种的几率）。通过这种方式，一项测试阴性设计研究通过比较确诊流感患者（也称为“病例”）与未患流感的类似疾病患者（也称为“对照组”）的疫苗接种率来估计 VE。阴性测试设计减少了由于寻求医疗保健行为而导致的选择偏差。其他观察性研究设计也被用于估计流感疫苗的有效性。
与测量特定结果与非特定结果相关的因素
对于随机对照试验和观察性研究，研究中测量的结果的特异性都很重要。非特异性结局，如肺炎住院治疗或流感样疾病 （ILI），可能是由流感病毒感染或其他病毒和细菌感染引起的。对非特异性结局的疫苗效力/有效性估计通常低于对更具体结局的估计，这取决于所测量结局中可归因于流感的比例。例如，一项针对健康成人的研究发现，灭活流感疫苗（即流感疫苗）对实验室确诊的流感有效率为86%，但对同一人群和季节的所有呼吸道疾病的有效率仅为10%[7]。通过RT-PCR或病毒培养，实验室确认的流感病毒感染通常是疫苗有效性/有效性研究的最特异性结果。
为什么疫苗有效性研究有这么多不同的结果？
进行衡量不同结果的疫苗有效性研究，以更好地了解疫苗接种提供的不同种类的益处。理想情况下，公共卫生研究人员希望评估疫苗接种对不同严重程度疾病的益处。为此，他们评估流感疫苗在预防导致就诊的疾病或导致住院、入住 ICU 甚至与流感相关的死亡方面的效果如何。由于对疫苗有效性的估计可能因测量的结果而异（除了季节、研究人群和其他因素），因此应比较使用相同结局估计疫苗有效性的研究之间的结果。
您能否描述一下在衡量疫苗有效性的观察性研究中应考虑的潜在偏倚？
与随机对照试验研究的结果相比，观察性研究的结果更有可能受到各种形式的偏倚的影响（定义见上文）。因此，观察性研究的结果可能更难解释。通过仔细的研究设计和对收集的数据进行分析，可以减少偏差。流感疫苗有效性的观察性研究至少存在三种形式的偏倚：混杂偏倚、选择偏倚和信息偏倚。
混淆是指疫苗接种对所测量结果风险的影响（例如，通过检测确认的流感相关住院治疗）被与疫苗接种相关的另一个因素（暴露）和结果扭曲。在随机对照试验中，与暴露和结局相关的因素可以在接种疫苗和未接种疫苗的组之间均匀分布。在观察性研究中，情况并非总是如此。例如，在观察性研究中，慢性疾病可能会混淆流感疫苗接种与流感住院之间的关联。慢性疾病会增加与流感相关的住院风险，接种疫苗通常在慢性疾病患者中更为常见。因此，研究参与者中存在慢性疾病是分析中应考虑的潜在混杂因素。这是一个因适应症而混淆的例子，因为那些对所测量的结果（即流感相关的住院治疗）风险最大的人是疫苗接种的目标，因此，他们比那些没有慢性疾病的人更有可能接种流感疫苗。不对混杂因素进行调整可能会使疫苗有效性估计值高于或低于真实估计值。在给出的例子中，疫苗有效性估计可能偏低，或偏向于较低的有效性。
当研究测量结果（例如流感病毒感染）的人与没有结果的人不同时，就会发生选择偏倚。在流感疫苗有效性的观察性研究中，流感患者和非流感患者接种疫苗的可能性可能不同，这可能会使疫苗有效性的估计产生偏差。例如，在门诊环境（例如诊所和紧急护理）中就诊于医务人员的人可能比不经常去医务人员处接受治疗的人更有可能接种疫苗。如果对照组选择的人群与具有不同就医行为的病例（例如，病例来自卫生诊所，对照组来自社区样本）不同，则可能会引入与寻求就医（以及接种疫苗的可能性）相关的选择偏倚。测试阴性研究设计通过招募寻求呼吸系统疾病治疗的患者，最大限度地减少了与寻求医疗保健相关的选择偏差。该研究设计被全球许多研究人员使用，包括CDC资助的衡量疫苗有效性的网络。
如果暴露或结果基于患有和不患有相关疾病的人的不同信息来源，则会出现信息偏差。例如，如果研究人员从疫苗接种记录中获取流感儿童疫苗接种信息，但询问非流感儿童的父母是否接种了疫苗，则数据收集程序的这种差异可能会使研究结果产生偏差。
什么是疫苗有效性点估计值和置信区间？
CDC通常将流感疫苗有效性（VE）作为单点估计：例如，60%。该点估计值表示流感疫苗提供的风险降低。CDC疫苗有效性研究衡量不同的结果。例如，测量的结果可能包括实验室确诊的流感疾病（导致就诊）、住院或重症监护病房 （ICU） 入院。对于这些结果，VE点估计值为60%意味着平均而言，流感疫苗可将一个人患该流感结果的风险降低60%。
除了VE点估计值外，CDC还为该点估计值提供了“置信区间”（CI），例如60%（95%CI：50%-70%）。置信区间为 VE 估计值提供下限（例如，50%）和上限（例如，70%）。解释 95% 置信区间的一种方法是，如果 CDC 重复这项研究 100 次，即 100 次中的 95 次，则置信区间将包含真实的 VE 值。另一种看待这个问题的方法是，真正的 VE 有 95% 的可能性在置信区间描述的范围内。这意味着 100 次中有 5 次（5% 的几率）真实 VE 值仍有可能超出 95% 置信区间。
为什么置信区间对于了解流感疫苗的有效性很重要？
置信区间很重要，因为它们为理解 VE 点估计的精确度或精确性提供了上下文。置信区间越宽，疫苗有效性的点值估计就越不准确。例如，VE 点估计值为 60%。如果该点估计值的置信区间为50%-70%，那么我们可以更确定流感疫苗的真正保护作用接近60%，而不是置信区间在10%-90%之间。此外，如果置信区间包括零，例如（-20% 到 60%），则提供的 VE 的点值估计值被视为“不具有统计学意义”。人们在解释不具有统计学意义的 VE 估计值时应谨慎，因为此类结果不能排除 VE 为零的可能性（即没有保护性益处）。置信区间的宽度在一定程度上与研究中的受试者人数有关，因此提供更精确的VE估计值（因此具有更窄的置信区间）的研究通常包括更多的受试者。当疫苗有效性较低时，需要更大的样本量来检测具有统计学意义的估计值。
CDC如何监测疫苗有效性？
自 2003-2004 年流感季节以来，CDC 一直在与大学和医院的研究人员合作，通过以实验室确诊的流感为结果的观察性研究来估计流感疫苗的效果。CDC的研究在美国各地和不同年龄组之间进行，以收集更具代表性的数据。
在过去几年中，CDC使用多个疫苗有效性网络进行了VE研究。有关CDC疫苗有效性网络和研究的更多信息，请访问CDC的流感疫苗有效性网络。
引用
- Price AM, Flannery B, Talbot HK, et al. Influenza vaccine effectiveness against influenza a(h3n2)-related illness in the United States during the 2021–2022 influenza season. Clinical Infectious Diseases. 2022. doi:10.1093/cid/ciac941
- Tenforde MW, Kondor RJG, Chung JR, et al. Effect of Antigenic Drift on Influenza Vaccine Effectiveness in the United States-2019-2020. Clin Infect Dis. 2021;73(11):e4244-e4250. doi:10.1093/cid/ciaa1884
- Tenforde MW, Talbot HK, Trabue CH, et al. Influenza Vaccine Effectiveness Against Hospitalization in the United States, 2019-2020. J Infect Dis. 2021;224(5):813-820. doi:10.1093/infdis/jiaa800
- Campbell AP, Ogokeh C, Weinberg GA, et al. Effect of Vaccination on Preventing Influenza-Associated Hospitalizations Among Children During a Severe Season Associated With B/Victoria Viruses, 2019-2020. Clin Infect Dis. 2021;73(4):e947-e954. doi:10.1093/cid/ciab060
- Flannery B, Kondor RJG, Chung JR, et al. Spread of Antigenically Drifted Influenza A(H3N2) Viruses and Vaccine Effectiveness in the United States During the 2018-2019 Season. J Infect Dis. 2020;221(1):8-15. doi:10.1093/infdis/jiz543
- Kim SS, Naioti EA, Halasa NB, et al. Vaccine effectiveness against influenza hospitalization and emergency department visits in 2 A(H3N2) dominant influenza seasons among children <18 years old-new vaccine surveillance network 2016-2017 and 2017-2018. J Infect Dis. 2022;226(1):91-96. doi:10.1093/infdis/jiab624
- Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, Reeve GR, Talamonti WJ, Cox NJ, Lilac HA, Hall H, Klimov A, Fukuda K. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: A randomized controlled trial. JAMA. 2000;284(13):1655-63
最后审核日期： 2023 年 1 月 6 日
资料来源：美国疾病控制与预防中心、美国国家免疫与呼吸系统疾病中心（NCIRD）
https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/effectivenessqa.htm