联合疫苗如何节省资金和挽救生命

25 年前，尽管存在有效的疫苗，但 b 型流感嗜血杆菌 （Hib） 是幼儿的最大杀手之一，也是全球脑膜炎的主要原因。

当全球疫苗免疫联盟于 2000 年成立时，它将针对这种杀手的免疫接种作为重中之重，但对 Hib 的认识不足和对疫苗接种成本的担忧意味着进展缓慢。

“四年后，在我们支持的 75 个国家中，仍然只有 15 个国家推出了疫苗，”全球疫苗免疫联盟政策负责人 Marta Tufet Bayona 博士说。

2005 年出现了一个转折点，当时全球疫苗免疫联盟董事会决定，它只通过联合疫苗来支持针对另一种致命感染——乙型肝炎的免疫接种，例如将乙型肝炎、乙型流感嗜血杆菌、白喉、破伤风和百日咳的保护结合在一起的五合一五价疫苗。

“Hib 疫苗本身不足以推动接种，但当它与乙型肝炎联合使用时，这能够推动这两种疾病的覆盖率，”Bayona 说。

今天，全球疫苗免疫联盟支持的每个国家都通过这种综合方法提供 Hib 免疫接种——仅在 2011 年至 2020 年期间就避免了大约 140 万人死亡。

其他联合疫苗也产生了类似的令人印象深刻的影响，从麻疹、腮腺炎和风疹三合一 （MMR） 疫苗到肺炎球菌结合疫苗 （PCV），它可以预防多达 20 种引起肺炎和脑膜炎的细菌菌株。

“免疫接种的历史就是联合疫苗的历史，”位于华盛顿特区的 PATH 疫苗创新和获取中心公共卫生价值主张负责人 Bill Hausdorff 博士说。

然而，专家们越来越多地将联合疫苗视为解决另一个紧迫问题的方法：尽管迫切需要新疫苗，但运送疫苗的物流越来越受到自身成功的阻碍。

“尽管所有这些潜在和当前的疫苗都具有技术优势，但我们已经走到了一个十字路口，制造新疫苗的能力远远超过了各国吸收它们的能力，”Hausdorff 说。“他们没有钱;他们的免疫计划没有空间。

将其中一些新疫苗与现有疫苗相结合可能会简化其交付。它还可能降低他们的成本。“如果你只有一个小瓶，你的设备就会更少，针头的交付和处置问题也会更少。您还可以减少疫苗接种对环境的影响，“Bayona 说。

然而，尽管有这些好处，但很少有新的联合疫苗正在酝酿中。为什么会这样，可以做些什么来支持他们的发展？

组合保护

将多种疫苗组合到同一注射剂中的想法由来已久。在五价疫苗问世的几十年前，含白喉、破伤风和百日咳 （DTP） 的疫苗于 1974 年推出，成为世界卫生组织扩大免疫规划 （EPI） 的基石。

“白喉、破伤风、百日咳的疫苗都是单独开发的，但直到你把它们放在一起，你才从给小婴儿打 9 针变成了只打 3 针，”Hausdorff 说。

许多联合疫苗是权宜之计，而不是它们针对的病原体彼此之间有很多共同点。

例如，五价疫苗可以预防四种不相关的细菌和一种病毒，每种细菌都会影响不同的组织和身体系统。这些病原体的主要共同点是它们对婴幼儿最危险，这意味着需要及早接种预防性疫苗。

“通常，决定疫苗组合的是时间表——因此，将原本几乎在同一时间接种的疫苗放在一起——前提是它们之间没有干扰，”开普敦大学儿科和儿童健康系主任、南非国家免疫咨询小组副主席 Rudzani Muloiwa 教授说。

现有疫苗已经可以预防 27 种危及生命的病毒、细菌和寄生虫，每年在全球范围内挽救约 4-500 万人的生命。预计在未来五年内还将有几种疫苗上市，包括针对腹泻病志贺氏菌的疫苗和一种用于成人和青少年的新型结核病疫苗。

然而，提供疫苗的免疫计划正变得越来越饱和。

世界卫生组织 （WHO） 目前建议儿童在出生后的头两年内接受 10 次常规免疫接种，至少需要前往疫苗接种中心六次。增加更多的疫苗或疫苗接种预约在后勤上将具有挑战性，更不用说对一些政府来说在财政上令人望而却步。

这些物流挑战可能会给疫苗开发商带来连锁反应，他们需要在承诺开发和测试之前确信他们的产品会有市场。

“由于日程安排如此拥挤，而且由于新疫苗的引入预算有限，提供这种保证变得越来越困难，”世卫组织疫苗优先排序和平台团队负责人 Birgitte Giersing 博士说。

对于针对病原体的疫苗尤其如此，这些病原体不会杀死大量人，但会导致严重的疾病或残疾。

例如，Hausdorff 说，尽管针对志贺氏菌（全球中度至重度腹泻的主要原因）的疫苗获得技术成功的可能性很高，并且可以显著减少生长发育迟缓和长期残疾，但各国是否会推出针对志贺氏菌的独立疫苗尚不确定。“不过，与其他疫苗相结合，志贺氏菌疫苗的前景变得更加有趣。”

简化的时间表

另一个问题是，尽管现有的联合疫苗减少了儿童在免疫接种预约期间接受的注射次数，但仍然经常需要多次注射，一些护理人员对此表示反对。

“如果一位母亲带着她的婴儿到诊所注射了三针，而婴儿在接种了第一针后非常不安，那么可能没有机会注射另外两针，这意味着婴儿在没有完成预期方案的情况下离开，”Giersing 说。

即使照护者打算稍后返回，错过或延迟免疫接种也会使婴儿容易患病，而且在许多情况下，由于返回不切实际或成本太高，推迟的预约永远不会发生。

将多种疫苗混合到同一注射剂中可以简化问题。“从需求研究中，我们知道更少的针头和更少的前往疫苗接种中心的次数可以提高对疫苗的接受度，这意味着更高的覆盖率，因此对健康的影响更大，”Bayona 说。

它还可能有助于降低免疫接种成本。例如，南非在 2016 年用六合一或六价疫苗取代了五价疫苗——这种疫苗也可以预防脊髓灰质炎。

“让我们选择它的原因不是这意味着更少的注射，也不是因为它很有用。它为我们提供了一个以较低成本应对脊髓灰质炎终局的策略，“Muloiwa 说。

“联合疫苗本身是我们计划中最昂贵的疫苗，但通过将多种疫苗放在一起，它创造了一个更容易的物流框架。这使得推出成本大大降低，因为突然之间，您就不必在货架上放置需要不同储存方法的多种疫苗。

“我们倾向于将疫苗接种成本视为剂量成本，但对于某些疫苗来说，运营成本——医护人员、注射器、物流、冷链和其他成本——是隐性成本，可能要高得多。”

综合征疫苗

联合疫苗可能会有更多的好处。一个令人兴奋的前景是针对单一临床综合征（如腹泻或耳部感染）的联合疫苗的可能性。

在这两种情况下，各种细菌或病毒都可能是根本原因，但如果有一种疫苗可以预防主要罪魁祸首，就可以减少不必要的抗生素过度使用——这是全球抗菌素耐药性的主要驱动因素。

“当你带着患有耳部感染的宝宝去看医生时，医生通常不知道是什么原因造成的，所以他们往往会假设这是一种细菌感染——即使它可能是一种病毒，而抗生素对病毒不起作用，”Hausdorff 说。

然而，如果开发出一种可以防止主要细菌原因的联合疫苗，这不仅可以降低儿童患耳部感染的风险，而且如果他们真的患上了耳部感染，他们的医生就会知道这可能是由病毒引起的。在这两种情况下，这都可以减少抗生素的处方。

同样，低收入国家的腹泻病往往由以下三种细菌之一引起：志贺氏菌、产肠毒素大肠杆菌 （ETEC） 或弯曲杆菌。

“所有这些都与腹泻有关，而且最终与生长迟缓有关。反复感染的儿童生长不佳，这会影响他们的认知发展，“Hausdorff 说。“如果你有针对这三种细菌的疫苗，你不仅可以对抗生素的使用产生巨大影响，而且可能会对发育迟缓产生影响。”

Hausdorff 说，向看护者传达这种“综合征疫苗”的价值也可能比解释针对这些细菌的疫苗的价值更容易：“能够告诉父母他们提供的疫苗是针对耳部感染的主要原因的，这比说它是针对 b 型流感嗜血杆菌更容易推销的。

商业挑战

但是，如果联合疫苗如此有用，为什么目前开发的疫苗如此之少？一个问题是，尽管创建新的组合在技术上是可行的，但这并不简单。

“人们有时天真地认为，你可以把两种东西倒进同一个小瓶里，你就完成了，但创造一种新的联合疫苗几乎总是一个高度复杂的过程，”葛兰素史克全球卫生负责人、前疫苗开发负责人 Thomas Breuer 博士说。“需要多年的研究才能确保一种抗原不会干扰另一种抗原，依此类推。”

也很难预测哪些组合将是未来最需要或最需要的。例如，GSK 目前正在测试一种针对两种导致伤寒和副伤寒的沙门氏菌的疫苗。

从理论上讲，该公司还可以研究进一步组合沙门氏菌抗原的技术可行性，以预防其他感染，包括非伤寒沙门氏菌——撒哈拉以南非洲血液感染的主要原因。

“挑战在于，我们必须在疫苗上市前五到十年做出决定，”Breuer 说。“而且我们没有关于这种疫苗将来是否会使用以及是否可以付费的指示。”

例如，Breuer 希望卫生组织和国家更清楚地指导他们希望看到哪些组合：“我们需要更早地建立更频繁的讨论平台，让未来的决策者，如 WHO、Gavi 和监管机构坐在谈判桌前，帮助我们确定优先事项，或帮助我们主动确定获得许可的途径。 这样我们就不会跑错方向。

Giersing 同意需要与各国和疫苗制造商就未来的联合疫苗进行更强有力和更早的对话。在盖茨基金会的资助下，世卫组织和适宜技术合作组织正在开展一个为期两年的项目，以开发一个框架，以评估规划和技术可行性以及特定组合的价值。

这将用于帮助通知全球、区域和咨询委员会可能成为未来产品开发优先事项的潜在组合。他们计划在此过程中与广泛的利益相关者进行磋商，包括免疫规划管理人员、政策决策者、疫苗制造商和全球疫苗免疫联盟等其他实体。

“从世卫组织的角度来看，我们希望从规划上了解新型联合疫苗的需求和机会开始，”Giersing 说。

“一旦我们有了这个，接下来的一系列问题将解决合并一些正在开发的候选药物的技术可行性，最终解决其临床开发和审批面临的监管挑战，以及需要解决的潜在商业障碍。”

例如，可能存在知识产权复杂性，阻碍了多种疫苗成分的获得，以及组合和测试它们所面临的科学或制造挑战。

Muloiwa 表示，还需要尽早讨论，如果要引入涵盖独立疫苗的联合疫苗，各国如何继续获得独立疫苗。

过去，一旦引入了更全面的组合，一些制造商就停止生产独立疫苗或较小的联合疫苗。“但是，如果你买不起六抗原或七抗原疫苗，而有两三种优先抗原你可以负担得起——但无法获得——你会怎么做？”Muloiwa 说。

加快审批流程

另一个挑战是，用于评估和批准新疫苗的政策、监管和沟通框架在很大程度上在设计时考虑了独立的单一病原体疫苗。“当你遇到更复杂的事情时，他们并没有真正准备好处理它，”Hausdorff 说。

在最近的一份政策文件中，他和其他人（包括 Bayona 和 Giersing）主张重新思考如何识别和评估新型联合疫苗，借鉴促进肺炎球菌结合疫苗和最近批准的 MenFive 疫苗的开发、许可和供应的监管途径，该疫苗可预防撒哈拉以南非洲细菌性脑膜炎的五个主要原因。

这包括就要提前包含的最低核心成分达成共识，并认识到在临床试验中证明每个单独成分的功效极为困难，因此其中一些可能需要功效的替代指标——然后进行许可后研究以评估这些疫苗的真实影响。

监管机构还可以在许可决策中更多地考虑联合疫苗的整体临床益处和尽量减少疫苗接种次数的实际优势——例如改进和更公平的覆盖率。

“重要的是，安全标准应该没有差异，但监管界必须考虑疫苗的整体价值，而不仅仅是关注单个部分，因为组合的价值不仅仅是单个部分，”Hausdorff 说。

实现这一切并不容易，需要从根本上转变监管、政策和融资视角，认识到联合疫苗相对于单独疫苗的内在价值。然而，如果我们希望解决一些最大的健康挑战或我们的时代，从抗菌素耐药性到气候变化，那么付出的努力是值得的。

疫苗仍然是我们武器库中最有效的公共卫生工具之一。将它们结合起来可以进一步增强他们的力量。