HIV 病毒可能对强效抗病毒药物勒那卡帕韦产生耐药性——但这会对病毒造成损害

长效抗病毒药物正在改变艾滋病毒的预防和治疗，而且只需要极少量的剂量。但随着来那卡帕韦的使用范围扩大，科学家们正在探究一个关键问题：如果病毒产生了耐药性，它是否也会付出代价？

莱那卡帕韦被广泛认为是一种突破性药物，每年只需注射两次。2024 年，它被《科学》杂志评为“年度突破”。然而，这种药物的独特之处并非仅仅在于只需注射两次，而在于它的作用靶点。莱那卡帕韦直接作用于病毒衣壳 ，即保护 HIV 基因的外层保护壳。该药物已于去年在美国和欧洲获批上市。

在 《科学转化医学》杂志上发表的一项新研究中，研究人员发现 HIV 病毒可以获得导致对 lenacapavir 产生耐药性的突变——但这对病毒本身来说代价巨大。

能够促进对来那卡帕韦产生耐药性的突变也会削弱病毒的复制能力。事实上，研究人员发现，对来那卡帕韦耐药性最强的病毒，其复制能力也最弱。

“Lenacapavir 已获准在美国和欧洲作为 HIV-1 暴露前预防的独立选择，每年两次；并且已获准作为皮下注射剂，每年两次与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗有多重耐药 HIV-1 的重度治疗患者，”该研究的主要作者 Nina Pennetzdorfer 博士在期刊上写道。

莱那卡帕韦的研发历时20年。

该药物由加州福斯特城的吉利德科学公司历经 20 年研发而成，与之前的 HIV 抗病毒药物不同，它是第一种靶向衣壳而不是酶的 HIV 药物。

HIV 病毒衣壳是一种复杂的几何结构，称为富勒烯锥，由重复的蛋白质单元自组装而成。它就像战场上的坦克，能够轻易突破细胞屏障，抵御免疫系统最强大的攻击。

吉利德公司的研究员彭内茨多弗补充说：“这种衣壳保护着正在复制的病毒基因组，使其能够感染新细胞并进入细胞核。衣壳蛋白的排列和结构对于病毒感染周期中衣壳的稳定性和功能至关重要。”

Pennetzdorfer 及其团队全面鉴定了 84 种衣壳突变体， 这些突变体来源于临床试验分离株或定点突变体——即科学家在实验室中改造病毒，然后在衣壳基因中引入精确突变的过程。这个过程被称为定点诱变。

研究团队随后将这些衣壳突变克隆到新的、可复制的 HIV 克隆株中。研究表明，由于某些突变改变了衣壳上药物结合口袋的结构，病毒能够对来那卡帕韦产生耐药性。

对来那卡帕韦产生耐药性的艾滋病毒感染者付出了沉重的代价。

然而，一些最强大的耐药突变也带来了可衡量的适应性代价。在标准实验室条件下，这些病毒变异株的复制效率较低，这表明在没有来那卡帕韦的情况下，耐药毒株可能难以与野生型病毒竞争。

在对 Pennetzdorfer 的研究进行分析时，哈佛医学院和波士顿布莱根妇女医院传染病科的 Manish Choudhary 博士和 Jonathan Li 博士表示，该研究最重要的方面是揭示了潜在的耐药途径。

Choudhary 和 Li 在《科学转化医学》杂志上撰文指出，“出现了三种主要的 lenacapavir 耐药途径”。

“第一个研究集中在 M66I [一种突变] 上，该突变是 CAPELLA 临床试验中接受过大量治疗的参与者产生来那卡帕韦耐药性的主要途径。在所有检测中，仅 M66I 就导致来那卡帕韦的中位有效浓度值发生显著变化，证实其是一种高水平的耐药途径。

他们补充说：“第二条途径涉及 Q67H 和 K70H/R [突变]，这是 CALIBRATE 试验中最常见到的突变”，并指出“第三条途径包括其他耐药相关突变……这些突变赋予了低到中等的耐药性”。

鉴于衣壳在脱壳、核输入和组装中起着核心作用，Choudhary 和 Li 总结道：“衣壳突变会带来巨大的适应性代价，这并不令人惊讶。”

Pennetzdorfer 及其同事表示，他们的研究成果为下一代衣壳抑制剂的设计奠定了基础。该研究也为目前使用 lenacapavir 提供了更有力的指导。

Pennetzdorfer 总结道：“随着[lenacapavir]在 PrEP 和治疗中得到更广泛的应用，这些发现凸显了在 HIV 治疗期间保持完全有效的伴随药物的重要性，改善耐药性检测和监测的可及性，以及加速开发下一代衣壳抑制剂的重要性。”