A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗（CXSS1700034）-申请上市技术审评报告

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A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗

多糖结合疫苗

( CXSS1700034 )

申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 5 月

目 录

一、基本信息 4

（一）申请人信息 4

（二）基本情况 4

（三）审评程序及审评与审核人员信息 5

（四）审评经过 5

二、核查及检验情况 5

（一）研制现场核查情况 5

（二）样品检验情况 6

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况 6

三、综合审评意见 6

（一）适应症/功能主治 6

（二）药理毒理审评 7

（三）原料和/制剂评价 7

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价 7

1. 临床试验汇总及概述 7

2. 临床药理学评价 7

3. 有效性评价 7

4. 安全性结果及评价 17

5. 风险分析与控制 18

6. 获益与风险评估 19

四、三合一审评情况 20

（一）生产现场核查情况 20

（二）抽样检验情况 20

（三）临床试验数据核查情况 21

（四）遗留问题的解决情况 21

（五）技术审评的总体评价 21

五、技术审评意见 22

（一）技术结论 22

（二）上市后要求 22

（三）上市后风险控制 22

批准日期：2020 年 9 月 30 日

批准文号：国药准字 S20200021

A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫苗

（CXSS1700034）申请上市技术审评报告

一、基本信息

（一）申请人信息

（二）基本情况

（三）审评程序及审评与审核人员信息

略。

（四）审评经过

受理日期：2017 年 11 月 28 日；

承办日期：2018 年 1 月 31 日；

2018 年 4 月 23 日纳入优先审评程序。

2018 年 8 月 9 日中心发出补充资料通知。

2018 年 12 月 5 日企业书面回复发补资料。

2019 年 2 月 27 日中心第二次发出补充资料通知。 2019 年 6 月 12 日企业书面回复发补资料。

二、核查及检验情况

（一）研制现场核查情况

四川省食品药品监督管理局出具了药品注册研制现场核查报告，

综合评定结论为通过。

（二）样品检验情况

申请人提供了中国食品药品检定研究院（中检院）3 批疫苗的复 核检定报告，均合格。

（三）申请人获得申报剂型的 GMP 证书情况

2020 年 4 月 27 日-29 日， 四川省食品药品审查评价及安全监测 中心对本品进行 GMP 符合性检查，与本品注册生产现场检查同步进 行，检查范围是预防用生物制品（A 群 C 群脑膜炎球菌多糖结合疫 苗）。2020 年 10 月 23 日四川省食品药品审查评价及安全监测中心 公示现场检查和审核结果，显示本品生产企业符合《药品生产质量管 理规范（2010 年修订）》。

三、综合审评意见

（一）适应症/功能主治

脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎是脑脊髓膜急性化脓性炎 症，病情可能急剧恶化，即使在有医疗护理的条件下也会发生死亡病 例。接种疫苗可有效预防相关疾病的发生。

目前我国已上市脑膜炎球菌疫苗有多糖疫苗和多糖结合疫苗，其 中多糖疫苗有 A 群多糖、A 群 C 群双价多糖、ACYW135 群四价多糖， 多糖结合疫苗有 A 群 C 群双价多糖结合疫苗，有多个厂家产品上市 并已收录入《中国药典》2020 版三部。

本品系用 A 群（CMCC 29201 ）和 C 群（CMCC 29205）脑膜炎 球菌菌株分别经培养、提取和纯化获得的荚膜多糖抗原，与破伤风类

毒素共价结合后，加入乳糖作为稳定剂冻干制成。

本品用于 3 月龄~5 周岁儿童预防 A 群和 C 群脑膜炎球菌引起的 流行性脑脊髓膜炎。

（二）药理毒理审评

临床批件中无药理毒理遗留内容。

（三）原料和/制剂评价

略。

（四）支持上市申请的关键性临床数据及评价

1. 临床试验汇总及概述

申请人于 2016 年 1 月-2017 年 10 月在江苏省淮安市涟水县开展 Ⅲ期临床试验，登记号 CTR20160001。研究为随机、盲态、同类制品 平行对照的免疫原性非劣效设计的 III 期临床试验，共招募受试者 1950 人，其中 2~5 周岁受试者 600 人、6-23 月龄受试者 750 人、3~5 月龄受试者 600 人。

2. 临床药理学评价

不适用。

3. 有效性评价

3.1 研究目的与设计

评价本品在 3 月龄-5 周岁健康婴幼儿中接种的免疫原性和安全 性。采用单中心、随机、盲态、同类制品对照的总体设计。受试者按 年龄分为 2~5 周岁、6~23 月龄和 3~5 月龄 3 个组。2~5 周岁受试者 600 人，按照 1:1 的比例随机分配至试验组和对照组，分别接种 1 剂

次本品和对照疫苗 1。6~23 月龄受试者分为 12~23 月龄和 6~11 月龄 两个亚组，其中 12~23 月龄亚组受试者 450 人按照 1:1:1 的比例随机 接种 1 剂次本品、2 剂次本品（0 、28 天）和 2 剂次对照疫苗 2（0、 28 天）；6~11 月龄亚组受试者 300 人按照 1:1 的比例分配至试验组 和对照组，按照 0、28 天基础免疫程序分别接种 2 剂次本品和对照疫 苗 2，试验组在 18 月龄时加强免疫接种 1 剂次本品。3~5 月龄受试者 600 人按照 1:1 的比例分配至试验组和对照组，按照 0 、28 、56 天基 础免疫程序分别接种 3 剂次本品和对照疫苗 1，试验组在 18 月龄时 加强免疫接种 1 剂次本品。

3.2 研究终点及评价指标

有效性采用免疫原性替代终点。2~5 周岁所有受试者于 0 、28 天 采血；12~23 月龄 2 剂次组所有受试者于 0、28、56 天和全程免后 12 个月采血；12~23 月龄 1 剂次组受试者于 0 、28 天和全程免后 12 个 月采血；6~11 月龄所有受试者于 0、56 天和 18 月龄加强免疫前采血， 此外试验组于加强免疫后 28 天采血；3~5 月龄所有受试者于 0、84 天 和 18 月龄加强免疫前采血，此外试验组于加强免疫后 28 天采血。受 试者血清采用兔补体进行杀菌力实验检测 A 群和 C 群脑膜炎球菌抗 体。

免疫原性主要终点为 2~5 周岁组全程免疫后 28 天、12~23 月龄 组 2 剂次全程免疫后 28 天、6~11 月龄组 2 剂次全程基础免疫后 28 天和 3~5 月龄组 3 剂次全程基础免疫后 28 天，A 群和 C 群脑膜炎球 菌杀菌抗体阳转率。阳转标准：免前抗体水平<1:8 为易感人群，免前

抗体水平≥1:8 为非易感人群，易感人群免前抗体水平<1:8，免疫后抗 体水平≥1:8 为阳转；非易感人群免前抗体水平≥1:8，免疫后抗体水平 比免前≥4 倍增长为阳转。

次要终点为 2~5 周岁组全程免疫后 28 天，A 群和 C 群脑膜炎球 菌杀菌抗体滴度达 1:128 的比例和 GMT；12~23 月龄 2 剂次组全程免 后28 天A 群和C 群脑膜炎球菌杀菌抗体滴度达 1:128 的比例和GMT， 以及第 1 针免疫后 28 天和全程免后 12 个月 A 群和 C 群脑膜炎球菌 杀菌抗体阳转率、滴度达 1:128 的比例和 GMT；6~11 月龄组 2 剂次 基础免疫全程免后28 天A 群和C 群脑膜炎球菌杀菌抗体滴度达 1:128 的比例和 GMT，以及 18 月龄时加强免疫前所有受试者和加强免疫后 28 天试验组受试者 A 群和C 群脑膜炎球菌杀菌抗体阳转率、滴度达 1:128 的比例和 GMT；3~5 月龄组 3 剂次基础免疫全程免后 28 天 A 群和 C 群脑膜炎球菌杀菌抗体滴度达 1:128 的比例和 GMT，以及 18 月龄时加强免疫前所有受试者和加强免疫后 28 天试验组受试者 A 群 和 C 群脑膜炎球菌杀菌抗体阳转率、滴度达 1:128 的比例和 GMT。

探索性终点为比较 12~23 月龄 1 剂次全程免疫后 28 天和 2 剂次 全程免疫后 28 天 A 群和 C 群脑膜炎球菌杀菌抗体阳转率、滴度达 1:128 的比例和 GMT，如两组差异无统计学意义，则优选 1 剂次免疫 后结果；如两者差异有统计学意义，则优先免疫原性好的结果。

3.3 研究假设

试验组阳转率 95%置信区间非劣效性于对照组，非劣效界值为阳 转率率差 95%CI 下限不低于-10%。

3.4 入选和排除标准

入选适龄健康婴幼儿和儿童；未曾接种过脑膜炎球菌结合疫苗， 或满 2 周岁至不满 6 周岁的健康幼儿接种过 A 群脑膜炎球菌多糖疫 苗超过 12 个月/满 6 月龄至不满 24 月龄的健康婴幼儿接种过 A 群脑 膜炎球菌多糖疫苗超过 3 个月。排除标准与同类疫苗一致。

3.5 免疫原性结果及评价

研究实际入组2~5 周岁受试者 599 人，12~23 月龄受试者451 人， 6~11 月龄受试者 300 人和 3~5 月龄受试者 599 人。各年龄层试验组 和对照组在年龄方面均衡可比，除 12~23 月龄 2 剂次对照组男性受试 者多于女性受试者（p=0.0208）外，各年龄层试验组和对照组在受试 者性别方面差异无统计学意义。此外，研究期间各年龄层各组间在合 并用药和合并用疫苗方面均衡可比。

2~5 周岁受试者 581 人和 12~23 月龄受试者 422 人完成全程免疫 后 28 天采血；6~11 月龄受试者 272 人和 3~5 月龄受试者 530 人完成 基础免疫全程免后 28 天采血，纳入符合方案数据集（PPS 集）。研 究总体依从性良好。

研究以基于易感人群的符合方案数据集（mPPS 集）为免疫原性 主要分析数据集。2~5 周岁受试者A 群 mPPS 集试验组和对照组分别 为 285 人和 272 人，C 群 mPPS 集试验组和对照组分别为 282 人和 282 人；12~23 月龄受试者 A 群 mPPS 集 1 剂次试验组、2 剂次试验 组和 2 剂次对照组分别为 144 人、136 人和 137 人，C 群 mPPS 集 1 剂次试验组、2 剂次试验组和 2 剂次对照组分别为 143 人、135 人和

136 人；6~11 月龄受试者 A 群 mPPS 集试验组和对照组分别为 135 人和 134 人，C 群 mPPS 集试验组和对照组分别为 137 人和 134 人； 3~5 月龄受试者 A 群 mPPS 集试验组和对照组分别为 262 人和 265 人，C 群 mPPS 集试验组和对照组分别为 261 人和 266 人。

抗体阳转率：

2~5 周岁 mPPS 集免后 28 天，A 群抗体试验组和对照组阳转率 分别为98.60%（95%CI：96.45~99.62）和 97.79%（95%CI：95.26~99.19），

阳转率率差为 0.80%（95%CI：-1.41~3.02），达到非劣效；C 群抗体 试验组和对照组阳转率分别为 88.30%（95%CI：83.96~91.81 ）和 92.91% （95%CI：89.26~95.61 ），阳转率率差为-4.61%（95%CI：-9.41-0.19 ），

达到非劣效。

12~23 月龄 mPPS 集全程免后 28 天，A 群抗体 1 剂次试验组、2 剂次试验组和 2 剂 次 对 照组 阳 转 率 分别 为 98.61% （ 95%CI ：

95.07~99.83 ）、100.00%（95%CI：97.32~100.0）和 98.54%（95%CI：

94.83~99.82），1 剂次试验组与 2 剂次试验组的阳转率率差为-1.39% （95%CI：-3.30～0.52）， 1 剂次试验组与 2 剂次对照组的阳转率率 差为 0.07%（95%CI：-2.70～2.84），2 剂次试验组与 2 剂次对照组的 阳转率率差为 1.46%（95%CI：-0.55～3.47），1 剂次试验组和 2 剂次 试验组均达到非劣效；C 群抗体 1 剂次试验组、2 剂次试验组和 2 剂 次对照组阳转率分别为 97.20%（95%CI：92.99~99.23 ）、98.52%（95%CI： 94.75~99.82）和 99.26%（ 95%CI：95.97~99.98 ），1 剂次试验组与 2 剂次试验组的阳转率率差为-1.32%（95%CI：-4.70 ～2.07 ），1 剂次试

验组与 2 剂次对照组的阳转率率差为-2.06%（ 95%CI：-5.12 ～ 1.00）， 2 剂次试验组与 2 剂次对照组的阳转率率差为-0.75%（95%CI：-3.24 ~ 1.75 ），1 剂次试验组和 2 剂次试验组均达到非劣效。全程免后 12 个 月 A 群杀菌抗体阳转率，1 剂次试验组、2 剂次试验组与2 剂次对照 组分别为 71.32% 、79.34%和 79.84%，两两比较差异无统计学意义； 全程免后 12 个月 C 群杀菌抗体阳转率，1 剂次试验组、2 剂次试验 组与 2 剂次对照组分别为 78.13% 、80.83%和 86.18%，两两比较差异 无统计学意义。

6~11 月龄 mPPS 集基础免疫全程 2 剂次免后 28 天，A 群抗体试 验组和对照组阳转率分别为 100.00%（95%CI：97.30~100.00）和 91.79% （95%CI：85.79~95.83），阳转率率差为 8.21%（95%CI：3.56~12.86），

达到非劣效；C 群抗体试验组和对照组阳转率分别为 96.35%（95%CI： 91.69~98.80）和 94.03%（95%CI：88.58~97.39），阳转率率差为 2.32% （95%CI：-2.77~7.41 ），达到非劣效。

3~5 月龄 mPPS 集基础免疫全程 3 剂次免后 28 天，A 群抗体试 验组和对照组阳转率分别为 96.56%（95%CI：93.58~98.42）和 93.58% （95%CI：89.93~96.22），阳转率率差为 2.98%（95%CI：-0.70~6.66）， 达到非劣效；C 群抗体试验组和对照组阳转率分别为 97.70%（95%CI： 95.06~99.15）和 98.12%（95%CI：95.67~99.39），阳转率率差为-0.42% （95%CI：-2.86~2.02），达到非劣效。

抗体滴度≥1:128 的比例：

2~5 周岁 mPPS 集免后 28 天，A 群抗体滴度≥1:128 的比例试验

组和对照组分别为 86.32%（95%CI：81.77～90.08）和 80.88%（95%CI： 75.70～85.38），组间差异无统计学意义；C 群抗体滴度≥1:128 的比 例试验组和对照组分别为 58.87%（95%CI：52.88～64.67）和 56.03% （95%CI：50.02 ～ 61.91 ），组间差异无统计学意义。

12~23 月龄 mPPS 集免后 28 天，A 群抗体滴度≥1:128 的比例 1 剂次试验组、2 剂次试验组和 2 剂次对照组分别为 90.97%（95%CI： 85.06 ～ 95.11 ）、86.76%（95%CI：79.89～91.96）和 78.83%（ 95%CI： 71.03 ～85.34），1 剂次试验组与 2 剂次试验组、2 剂次试验组与 2 剂 次对照组均差异无统计学意义， 1 剂次试验组高于 2 剂次对照组 （p=0.0043 ）；C 群抗体滴度≥1:128 的比例 1 剂次试验组、2 剂次试 验组和 2 剂次对照组分别为 84.62%（95%CI：77.64～90.10）、81.48% （95%CI：73.89～87.64）和 89.71%（95%CI：83.33 ～94.26），组间 均差异无统计学意义。全程免后 12 个月A 群杀菌抗体滴度≥1:128 的 比例， 1 剂次试验组、2 剂次试验组与 2 剂次对照组分别为 57.36%、 57.85%和 54.84%，两两比较差异无统计学意义；全程免后 12 个月 C 群杀菌抗体滴度≥1:128 的比例， 1 剂次试验组、2 剂次试验组与 2 剂 次对照组分别为 29.69% 、26.67%和 24.39%，两两比较差异无统计学 意义。

6~11 月龄 mPPS 集剂基础免疫全程 2 剂次免后 28 天，A 群抗体 滴度≥1:128 的比例试验组和对照组分别为 82.96%（95%CI：75.54 ~ 88.88）和 62.69%（95%CI：53.92～70.88），试验组显著高于对照组 （p=0.0002）；C 群抗体滴度≥1:128 的比例试验组和对照组分别为

67.15%（ 95%CI：58.62～74.93）和 67.91%（95%CI：59.30 ～ 75.71 ）， 组间差异无统计学意义。

3~5 月龄 mPPS 集基础免疫全程 3 剂次免后 28 天，A 群抗体滴 度≥1:128 的比例试验组和对照组分别为 60.69%（95%CI：54.49～66.64） 和 41.89%（ 95%CI：35.88 ～ 48.08 ），试验组显著高于对照组（p < 0.0001 ）；C 群抗体滴度≥1:128 的比例试验组和对照组分别为 68.97% （95%CI：62.97～74.53）和 51.88%（95%CI：45.70～58.02），试验 组显著高于对照组（p ＜0.0001 ）。

抗体 GMT：

2~5 周岁 mPPS 集免后 28 天，A 群抗体 GMT 试验组和对照组分 别为 314.79（95%CI：270.87~365.83）和 245.77（95%CI：207.61~290.95 ）， 试验组显著高于对照组（p=0.0311）；C 群抗体 GMT 试验组和对照 组分别为 70.61（95%CI：56.79~87.80）和 81.43（95%CI：67.49~98.26），

组间差异无统计学意义。

12~23 月龄 mPPS 集全程免后 28 天，A 群抗体 GMT 1 剂次试验 组、2 剂次试验组和 2 剂次对照组分别为 325.66（ 95%CI：268.62 ~ 394.81 ）、269.39（95%CI：228.75～317.24）和 164.01（95%CI：137.06 ~ 196.26），1 剂次试验组与 2 剂次试验组差异无统计学意义，均高于 2 剂次对照组（p=0.0001 和 0.0043 ）；C 群抗体 GMT 1 剂次试验组、 2 剂次试验组和2 剂次对照组分别为227.89（95%CI：180.28 ～288.07）、 177.62（95%CI：147.24～214.27）和 262.61（95%CI：220.47～312.79）， 1 剂次试验组与 2 剂次试验组、1 剂次试验组与 2 剂次对照组差异均

无统计学意义，2 剂次试验组显著低于 2 剂次对照组（p=0.0028）。 全程免后 12 个月A 群杀菌抗体 GMT，1 剂次试验组、2 剂次试验组 与 2 剂次对照组分别为 53.89 、67.39 和 58.52，两两比较差异无统计 学意义；全程免后 12 个月C 群杀菌抗体 GMT，1 剂次试验组、2 剂 次试验组与 2 剂次对照组分别为 29.19 、26.14 和 36.22，两两比较差 异无统计学意义。

6~11 月龄 mPPS 集基础免疫全程 2 剂次免后 28 天，A 群抗体 GMT 试验组和对照组分别为 218.33（ 95%CI： 183.44～259.86）和 106.25（95%CI：80.02 ～ 141.09 ），试验组显著高于对照组（p ＜0.0001 ）； C 群抗体 GMT 试验组和对照组分别为 108.32（95%CI：87.43 ～ 134.19） 和 104.62（95%CI：79.95 ～ 136.89），组间差异无统计学意义。

3~5 月龄 mPPS 集基础免疫全程 3 剂次免后 28 天，A 群抗体 GMT 试验组和对照组分别为 97.73（95%CI：84.08 ～ 113.59）和 56.89（95%CI： 47.49～68.16），试验组显著高于对照组（p ＜0.0001 ）；C 群抗体 GMT 试验组和对照组分别为 124.21（ 95%CI： 108.65 ～ 142.00）和 81.50 （95%CI：71.57～92.80），试验组显著高于对照组（p ＜0.0001 ）。

加强免疫：

6~11 月龄加强免疫前（ 18 月龄时），A 群抗体阳转率试验组和 对照组分别为 69.92%和 67.42%，C 群抗体阳转率试验组和对照组分 别为 82.71%和 87.12%，组间差异均无统计学意义。A 群抗体滴度 ≥1:128 的比例试验组和对照组分别为 41.35%和 38.64%，C 群抗体滴 度≥1:128 的比例试验组和对照组分别为 14.29%和 15.15%，组间差异

均无统计学意义。A 群抗体 GMT 试验组和对照组分别为 28.68 和 27.05，C 群抗体 GMT 试验组和对照组分别为 20.66 和 29.11，组间差 异均无统计学意义。

试验组加强免疫后 A 群和 C 群抗体阳转率均为 100.00% ，A 群 和 C 群抗体滴度≥1:128 的比例分别为 94.49%和 82.68%，A 群和 C 群 GMT 分别为 616.40 和 204.67。

3~5 月龄加强免疫前（ 18 月龄时）， A 群抗体阳转率试验组和对 照组分别为 68.88%和 59.04%，试验组高于对照组（p=0.0233 ）；C 群 抗体阳转率试验组和对照组分别为 56.90 和 54.80%，组间差异无统计 学意义。A 群抗体滴度≥1:128 的比例试验组和对照组分别为 33.20% 和 30.12%，C 群抗体滴度≥1:128 的比例试验组和对照组分别为 5.44% 和 6.00%，组间差异均无统计学意义。A 群抗体 GMT 试验组和对照 组分别为 23.32 和 15.30，试验组高于对照组（p=0.0383 ）；C 群抗体 GMT 试验组和对照组分别为 8.31 和 7.72，组间差异无统计学意义。

试验组加强免疫后 A 群和 C 群抗体阳转率均为 99.52% ，A 群和 C 群抗体滴度≥1:128 的比例分别为 95.69%和 88.89% ，A 群和 C 群 GMT 分别为 586.58 和 264.72。

上述免疫原性结果，基于易感人群的 mPPS 集、mFAS 集和基于 总人群的 PPS 集、FAS 集在非劣效检验和差异性检验方面趋势一致。

综上，2~5 周岁接种 1 剂次本品，12~23 月龄幼儿接种 1 剂次或 2 剂次本品，6~11 月龄婴儿接种 2 剂次本品，3~5 月龄婴儿接种 3 剂次 本品后 A 群和 C 群脑膜炎球菌抗体阳转率非劣效于对照疫苗，结合

滴度≥1:128 的比例、GMT 分析，可认为本试验到达预期研究假设。 对 12~23 月龄受试者接种 1 剂或 2 剂的探索性研究表明，在该年龄段 接种 2 剂较接种 1 剂未见临床获益，但无论接种 1 剂或者间隔 1 个月 接种 2 剂，在全程免后 12 个月 A 群和 C 群抗体 GMT 及滴度达到 1:128 的比例均显著下降，本品的免疫原性仍有必要进一步优化。此 外，研究表明 3~11 月龄婴幼儿在 18 月龄时进行加强免疫可能有助于 提供更好的保护。

4. 安全性结果及评价

2~5 周岁试验组和对照组的 SS 数据集受试者分别为299 例和 300 例，12~23 月龄 1 剂次试验组、2 剂次试验组与2 剂次对照组的 SS 数 据集受试者分别为 150 例、151 例和 150 例，6~11 月龄试验组和对照 组的 SS 数据集受试者分别为 150 例和 150 例，3~5 月龄试验组和对 照组的 SS 数据集受试者分别为299 例和 300 例。系统的安全性观察 自首剂疫苗接种开始至全部剂次接种后 28 天，对大部分受试者的长 期安全性观察自接种后 28 天至不低于 6 个月。

2~5 周岁受试者接种 1 剂免疫后 28 天总体不良反应发生率试验 组和对照组分别为 33.11%和 32.67%，12~23 月龄 1 剂次试验组、2 剂 次试验组与 2 剂次对照组全程免疫后 28 天总体不良反应发生率分别 为 44.00%、58.28%和 55.33%，6~11 月龄 2 剂次基础免疫全程免后 28 天总体不良反应发生率试验组和对照组分别为 75.33%和 76.67%，3~5 月龄 3 剂次基础免疫全程免后 28 天总体不良反应发生率试验组和对 照组分别为 85.95%和 87.67%，以上两组比较差异均无统计学意义。

接种部位反应主要为红斑、肿胀、触痛/疼痛、硬结、瘙痒， 全身反应 主要为发热（＞ 37.0℃) 、恶心呕吐、烦躁、腹泻、疲倦乏力、食欲 下降。所有不良反应严重程度均以 1 、2 级为主。3~11 月龄受试者加 强免疫后 28 天内总不良反应发生率较基础免疫阶段有所下降，严重 程度方面以 1 、2 级为主，症状方面类似基础免疫阶段。整个研究期 间报告的所有严重不良事件经判定均与疫苗接种无关。

综上，本品与对照疫苗总体不良反应发生率未发现统计学差异， 接种部位反应以常见的红斑、肿胀为主，全身反应以发热多见，未观 察到与疫苗接种相关的严重不良事件。

5. 风险分析与控制

（ 1 ）已知风险

本品临床试验中观察到的接种部位不良反应包括接种部位红斑、 肿胀、触痛/疼痛、硬结、瘙痒、丘疹， 全身不良反应包括发热(> 37.0℃)、恶心呕吐、烦躁、腹泻、疲倦乏力、食欲下降等常见症状， 严重程度均以 1 、2 级为主，未见与本品相关的 SAE。针对临床试验 中观察到的不良反应，应如实纳入本产品的说明书，确保上市后实际 应用中的提示和对症处理的支持作用。

同类产品接种后有可能出现罕见的不良反应，如过敏反应，在接 种时做好现场留观，配置必要的监护和治疗措施以备过敏反应发生时 急救用；严重发热反应，应给予对症处理，以防高热惊厥；注射局部 重度红肿或出现其他并发症时，应对症处理。

本品含细菌内毒素，而其他一些疫苗（如百日咳菌体疫苗和伤寒

菌体疫苗）亦含细菌内毒素，内毒素量叠加可能导致严重不良反应。 需慎重将本品与上述疫苗同时接种。

（2）潜在风险

接种本品后有可能出现罕见的不良反应，因此在接种时需要必要 的监护和治疗措施，如备有肾上腺素，以备偶有过敏反应发生时急救 用。接种后至少需要于接种现场观察 30 分钟。

6. 获益与风险评估

脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎是脑脊髓膜急性化脓性炎 症，目前该疾病的临床治疗仍然是一项全球性挑战，即使在有医疗护 理的条件下病情也可能急剧恶化而致死亡。接种疫苗可有效预防目标 人群由相关病原体感染引起的流行性脑脊髓膜炎。2~5 周岁接种 1 剂 次本品，12~23 月龄幼儿接种 1 剂次或 2 剂次本品，6~11 月龄婴儿接 种 2 剂次本品，3~5 月龄婴儿接种 3 剂次本品后 A 群和 C 群脑膜炎 球菌抗体阳转率非劣效于对照疫苗，结合滴度≥1:128 的比例、GMT 分析，可认为本试验到达预期研究假设，本品应可有效预防由 A 群和 C 群脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。

12~23 月龄受试者接种 1 剂即可获得与已上市对照疫苗可比的免 疫应答，同时考虑到接种 1 剂次不良反应发生率低于接种 2 剂次，减 少接种次数可能有助于提高接种率，建议暂时采用 1 剂接种程序。应 关注的是，本研究中该年龄段试验疫苗和对照疫苗无论接种 1 剂还是 2 剂在免后 12 个月抗体水平特别是 C 群抗体滴度≥1:128 的比例（预 示可靠的保护性抗体水平）降低至 30%以下，同类品种的研究显示，

在该年龄段采用更长间隔的 2 剂程序有可能获得更好的免疫原性，因 此申请人应在上市后进一步研究和积累数据，验证 12~23 月龄人群最 佳的免疫剂次和免疫间隔，必要时优化免疫程序和更新说明书。

本品与对照疫苗总体不良反应发生率未发现统计学差异，接种部 位反应以常见的红斑、肿胀为主，全身反应以发热多见，受试者耐受 性尚可；未观察到与疫苗接种相关的严重不良事件；同类产品接种后 曾出现严重不良事件，但较为罕见，做好现场留观和急救准备，以及 对症治疗，整体安全性风险应可接受。

基于上述接种本品的获益及已知风险、潜在风险分析，本品临床 获益大于风险。

四、三合一审评情况

（一）生产现场核查情况

2020 年 3 月 22 日-27 日和 2020 年 4 月 27 日-29 日，国家局审核 查验中心组织核查组与四川省药监局分两阶段对本品开展了药品注 册生产现场核查。核查地点为成都欧林生物科技股份有限公司成都高 新区天欣路 99 号。现场检查生产的工艺与《药品生产检查通知书》 所附制检规程基本相符，未发现涉及真实性的问题。现场检查结论为 “通过”。

（二）抽样检验情况

中检院于 2020 年 7 月提供了对本品生产现场检查抽取的 A 群、 C 群各三批原液和三批成品的注册检验。检验结论： 本品按审定标准 检验，结果符合规定。

（三）临床试验数据核查情况

国家药品监管局审核查验中心组织对本品临床试验进行了现场 核查。核查未发现真实性问题，存在的规范性问题不影响本品有效性 安全性评价结论。

（四）遗留问题的解决情况

无。

（五）技术审评的总体评价

1.质量可控性

本品工艺基本稳定、可控，质量标准满足《中国药典》且不低于 同类品种要求，具备较好的上市生产基础。生产现场检查结论为通过， 抽样检验结果按企业申报标准均符合规定。

2.安全有效性

本品Ⅲ期临床试验免疫原性结果显示 3 月龄～ 5 周岁（71 月龄） 儿童按照拟定程序接种本品后 A 群和 C 群脑膜炎球菌抗体阳转率非 劣效于对照疫苗，达到预期研究假设。安全性方面本品不良反应以常 见症状为主，发生率与对照疫苗未发现统计学差异，严重程度主要为 1 、2 级，未观察到与疫苗接种相关的严重不良事件。

综上，本品安全性、有效性、质量可控性等方面已达到上市许可 要求，建议批准本品上市。用于 3 月龄～ 5 周岁（71 月龄）儿童预防 A 群和 C 群脑膜炎奈瑟球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。3 ～ 5 月龄婴 幼儿：基础免疫 3 次，自 3 月龄起，每隔 1 个月接种 1 次（0.5ml）， 可考虑在 18 月龄时加强接种 1 次；6 ～ 11 月龄婴幼儿：基础免疫 2

次，每隔 1 个月接种 1 次（0.5ml），可考虑在 18 月龄时加强接种 1 次；12 ～23 月龄幼儿：暂定接种 1 次（0.5ml）；2 ～ 5 周岁（24 ～ 71 月龄）儿童：仅需接种 1 次（0.5ml）。

五、技术审评意见

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于 3 月龄～ 5 周岁（71 月龄）儿童。接种本疫苗后，可使机体产生记忆性免疫应答， 用于预防 A 群和C 群脑膜炎奈瑟球菌引起的流行性脑脊髓膜炎。

（二）上市后要求

药学：略。 临床：

1.采用上市规模和工艺产品进行批间一致性临床研究。

2.进一步研究和积累数据，验证 12~23 月龄人群最佳的免疫剂次 和免疫间隔，必要时优化免疫程序和更新说明书。

3.在扩大规模的人群中进一步考察本品的安全性，按现行法规要 求定期提交安全性报告。

（三）上市后风险控制

上市后按常规疫苗药物警戒要求执行。