流感病毒的遗传学

在美国，季节性流感流行病通常每年夺去约30,000人的生命，并导致超过100,000人住院（Reid & Tautenberger，2003）。每隔两三年，就会有更多的毒株传播，使死亡人数增加约 10,000 至 15,000 人。这些季节性流行是抗原漂移的结果，抗原漂移是由容易出错的 RNA 聚合酶导致的两个关键病毒基因突变引起的现象。

然而，不太常见的是新的、毒性特别强的流感毒株出现，这些毒株会导致全球大流行，并伴随着死亡人数的大幅增加。这些毒株的发生是由于一种称为抗原转移的现象，其中人类感染了禽流感病毒或包含来自人类和禽类来源的基因组合的病毒。自 1900 年以来，已经发生了 3 次此类大流行病。第一次发生在 1918 年，被称为“西班牙”流感，是最致命的，在不到一年的时间里，估计全世界有 4000 万人丧生（Palese，2004 年）。与对老年人威胁更大的较弱流感毒株不同，这种流感夺走了许多年轻人的生命，包括儿童和年轻人。事实上，65 岁以下的人占该毒株死亡人数的 99%，而随后的大流行病夺走了这个年龄段的人数要少得多。后来的流行病发生在1957年，当时“亚洲”流感在美国造成7万人死亡，1968年，“香港”病毒株导致30,000名美国人死亡（Reid & Tautenberger，2003年）。

图 1

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“流感”这个名字来源于拉丁语中的“影响”，导致这种疾病的病原体是来自正粘病毒科的 RNA 病毒。所有流感病毒的基因组都由 8 个单链 RNA 片段组成（图 1）。这些 RNA 是负正义分子，这意味着它们必须被复制到正义分子中才能指导蛋白质的产生。流感病毒有三种基本类型：甲型、乙型和丙型。乙型和丙型流感病毒只感染人类，因此不会从其他物种引入新抗原。只有甲型流感病毒会感染非人类宿主，并且通常在感染动物的亚型和感染人类的亚型之间会发生基因的重排，从而导致抗原转移和潜在的大流行。季节性流感的流行是由甲型或乙型流感病毒引起的。

与所有病毒一样，流感病毒颗粒的基因组被包裹在由蛋白质组成的衣壳中。甲型流感衣壳（图 2）包含抗原糖蛋白血凝素 （HA） 和神经氨酸酶 （NA）;每种蛋白质需要数百个分子才能形成衣壳。这些蛋白质是病毒中被宿主免疫系统识别为外来的部分，从而引发免疫反应。由于存在许多不同的甲型流感血凝素和神经氨酸酶蛋白亚型，因此人类免疫系统经常受到新抗原的攻击。例如，HA 和 NA 基因的点突变可导致抗原性发生变化，从而使病毒能够感染或接种过先前流行的病毒的人。这种现象称为抗原漂移。除人类外，其他动物也可能感染流感或成为流感的宿主，在家禽、猪、马、海豹和骆驼中也曾出现过爆发（Hayden & Palese， 1997）。命名毒株时，名称中包括宿主（如果不是人类）、病毒起源位置、毒株编号、分离年份和 HA/NA 亚型。

图 2：甲型流感病毒颗粒的电子显微照片。

甲型流感病毒的基因组由 8 个单链 RNA 片段组成，病毒颗粒表面有两种主要的糖蛋白：血凝素和神经氨酸酶。

图 由 M-T 提供。Hsu 和 P. Palese，西奈山医学院，纽约州纽约市。保留所有权利。

对于 HA 和 NA 基因，甲型流感基因组包含 8 个编码 11 种蛋白质的基因。这些蛋白质包括三种 RNA 聚合酶，它们共同作为病毒复制其 RNA 基因组所需的复合物发挥作用。有趣的是，由于缺乏校对能力，这些聚合酶已被证明具有很高的错误率，这导致复制的病毒基因组具有高突变率，因此病毒进化速度快。这种高突变和进化率是流感病毒遗传多样性的一个来源。流感基因组还编码形成衣壳所需的其他结构蛋白，即核蛋白 （NP） 以及蛋白 NS1（非结构蛋白 1）和 NS2/核输出蛋白 （NEP），其作用仍在研究中。病毒基因组编码的其他蛋白质包括膜蛋白 M1 和 M2（核输出和其他几种功能需要），当然还有 HA 和 NA（分别在病毒附着和从宿主细胞释放中发挥作用）。由于流感基因组的分割性质，其中编码序列位于单个 RNA 链上，基因组很容易在感染不止一种流感病毒的宿主细胞中被洗牌。例如，当细胞感染来自不同物种的流感病毒时，重排可导致后代病毒包含来自通常感染鸟类的毒株的基因和来自通常感染人类的毒株的基因，从而导致产生在大多数宿主中从未见过的新毒株。此外，由于已经表征了至少 16 种不同的血凝素亚型和 9 种不同的神经氨酸酶亚型，因此衣壳蛋白的许多不同组合是可能的。在这些亚型中，血凝素的三种亚型 （H1、H2 和 H3） 和神经氨酸酶的两种亚型 （N1 和 N2） 在人群中引起了持续的流行。鸟类是所有甲型流感亚型的宿主，并且是新的 HA 亚型引入人类的宿主（Palese，2004 年）。

由于流感病毒直到 1930 年代才被分离和培养，因此无法在该病毒爆发时研究 1918 年西班牙流感大流行的起源;事实上，直到 20 世纪的最后十年，这种病毒才得到广泛研究。具体来说，在 1997 年，西班牙流感患者的冷冻和福尔马林固定肺组织都被用于提取核酸并对 1918 年流感基因组进行测序（Tautenberger et al.， 1997）。这些样本来自一名在纽约死亡的美国士兵、另一名在南卡罗来纳州死亡的美国士兵、一名在阿拉斯加死亡的因纽特妇女以及来自英国皇家伦敦医院的两名受害者。这些毒株具有 99% 的序列同一性。

事实证明，1918 年流感基因组的序列令人费解，并没有立即回答研究人员关于该毒株起源的问题。在 1957 年和 1968 年发生的后来流感大流行中，负责的毒株似乎是通过将禽源的 HA 基因重排成人类毒株而产生的。相比之下，1918株的HA基因与从猪中获得的流感分离物关系最密切（Reid & Tautenberger，2003）。1918 年的 HA 序列与禽类毒株中常见的序列有一些相似之处，但它与它们的不同之处比导致后来大流行的毒株要大得多。事实上，当将所有三种大流行毒株的 HA 基因与来自欧亚和北美鸟类物种的 HA 基因进行比较时，1918 年的 HA 基因的相似性最低。此外，较晚的品系总体上显示出较少的序列差异，并且比北美鸟类序列更接近欧亚鸟类序列（表 1）。它们也比任何哺乳动物序列更接近鸟类序列。综上所述，这些数据表明猪可能是 1918 毒株的中间宿主，尽管这仍有待证明。

最近的证据表明，许多医生经常无法诊断 流行性感冒，或者他们没有明确区分流感和其他流感 可引起类似症状的呼吸道病毒。例如，2006 年出现的一项研究 在《新英格兰医学杂志》上得出结论，“大多数 儿童流感感染未在临床上得到诊断“（Poehling 等人 al.， 2006）。作为名为“新疫苗监测”的项目的一部分 Network 的 参与这项研究的研究人员跟踪了主治医生的诊断 儿科住院患者和门诊患者在几个 美国医院。他们还对 患者，包括实验室确认病原体的存在。这 调查人员报告说，只有三分之一的住院患者 经监测小组确定为流感阳性，已接受检测 流感是他们接受的护理的一部分。此外，在 监测确认感染，只有 28% 的住院患者和 17% 的 门诊患者接受了流感的临床诊断。剩余的 患者被诊断为各种其他疾病，包括哮喘、 肺炎，或“病毒感染的非特异性诊断”，当 事实上，他们是流感阳性。因此，研究作者得出结论： “监测仅依赖于医生指导的检测数据 大大低估了流感负担“，反映了 “在大多数就诊期间缺乏对流感的认识。”显然， 缺乏足够的诊断和跟踪使开发有效 预防策略和疫苗困难。

尽管流感病毒的基本生物学和遗传学相当好 据了解，阻止未来的大流行需要更好地了解 过去的大流行病和导致毒力的因素，以及 彻底致力于追踪在 人口。