冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）（CXSS2000031）-申请上市技术审评报告

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冻干人用狂犬病疫苗

( Vero 细胞)

( CXSS2000031 )

申请上市技术审评报告

国家药品监督管理局药品审评中心 2022 年 5 月

目录

一、基本信息 4

（一）申请人信息 4

（二）药品的信息 4

（三）审评经过 5

（四）其他 6

二、核查检验及合规评价情况 6

（一）研制和生产现场检查情况 6

（二）样品检验情况 6

（三）合规性评价 6

三、综合审评意见 6

（一）适应症/功能主治 6

（二）药理毒理评价 7

（三）临床药理学评价 7

（四）有效性评价 7

1.关键临床试验设计和结果 7

2.临床与统计评价 9

（五）安全性评价 10

（六）风险分析与控制 10

（七）获益与风险评估 11

（八）说明书审核 12

四、处理意见 12

（一）技术结论 12

（二）上市后要求 12

（三）上市后风险控制 12

批准日期：2021 年 7 月 12 日

批准文号：国药准字 S20210026

冻干人用狂犬病疫苗（Vero 细胞）

（CXSS2000031）申请上市技术审评报告

一、基本信息

（一）申请人信息

（二）药品的信息

（三）审评经过

受理日期：2020 年 6 月 17 日 召开会议情况：

补充资料及沟通交流情况：

第一次补充资料通知：2020 年 12 月 16 日，申请人 2021 年 4 月 30 日补 回资料。

（四）其他

无。

二、核查检验及合规评价情况

（一）研制和生产现场检查情况

2020 年 11 月 10 日至 13 日、12 月 14 日至 18 日，国家局药品审核查验中 心对本品开展两个阶段的生产现场动态检查，并抽样送中检院检定。检查结 论为“通过”。

（二）样品检验情况

抽样批次与动态核查批次一致。已提供中检院的检定报告（三批原液、 三批成品），所有检项均符合要求。

（三）合规性评价

2020 年 10 月 19 日-11 月 9 日期间， 国家药品监督管理局食品药品审核查 验中心对本品开展药物临床试验数据现场核查。核查未发现真实性问题、重 点关注问题，存在规范性问题 20 个。经申请人说明解释，审评认为现场核查 发现相关问题均不影响主要疗效指标。

三、综合审评意见

（一）适应症/功能主治

狂犬病（Rabies）是一种由狂犬病病毒属感染引起的以中枢神经系统症 状为主的动物源性传染病，致死率约 100%。全球每年由狂犬病导致的死亡例 数约59 000 例，并造成超过 370 万伤残调整寿命年（disability adjusted life year,

DALY）的损失，主要发生在亚洲和非洲的农村地区。我国一直是狂犬病较 为严重的国家。

狂犬病病毒暴露后及时、规范地接受包括人用狂犬病疫苗接种在内的预 防处置是目前预防狂犬病有效的方法。目前境外采用的免疫程序主要有五剂 程序（Essen 法，第 0 、3 、7 、14 和 28 天各接种 1 剂，即 1-1-1-1-1 程序）、

四剂程序（Zagreb 法，第 0 天接种 2 剂，第 7 、21 天各接种 1 剂， 即 2-1-1 程 序）和简易四剂程序（第 0 、3 、7 、14~28 天各接种 1 剂， 即 1-1-1-1 程序）。

境内有多家企业冻干人用狂犬病疫苗五剂程序疫苗和 2-1-1 四剂程序获批上市， 暂无简易四剂程序上市。

（二）药理毒理评价

临床批件中要求临床试验期间注意观察本品的局部刺激反应和过敏反应。 本次提交了商业化规模生产样品的安全性试验，显示本品可导致豚鼠出现主 动过敏反应、对兔股四头肌注射可见肌肉刺激性。试验结果与申报临床试验 提交的同类试验反应相似，未见新的毒性出现。

（三）临床药理学评价

不适用。

（四）有效性评价

1.关键临床试验设计和结果

试验设计： Ⅲ期临床试验采用随机、盲法、同类疫苗对照的非劣效设计， 评价在 10-60 岁人群分别以 5 剂免疫程序（ 1-1-1-1-1 ）和 4 剂免疫程序（2-1- 1 ）接种后本品的安全性和免疫原性。本次试验分两阶段：第一阶段考察试验 疫苗不同免疫程序的安全性（40 人）。第二阶段入组1800 名受试者按照 1:1:1 随机分配至 5 剂试验组、5 剂对照组和 4 剂试验组， 于免前、首次疫苗接种后

7 、14 天（每个疫苗组各采集 50%的受试者）和全程接种后 14 天采血检测狂 犬病毒中和抗体，共采集 3 次血样，评估各组的免疫原性；观察每针次和全 程接种后 30 天不良事件、首剂接种后0 天至全程接种后6 个月内 SAE 进行安 全性评价。对照疫苗为辽宁成大生物股份有限公司生产的冻干人用狂犬病疫 苗（Vero 细胞），冻干剂型，复溶后 0.5ml/支。

研究终点及评价：免疫原性主要终点包括首剂接种后 14 天，5 剂试验组 和 5 剂对照组的抗体阳转率；全程接种后 14 天，5 剂试验组和 5 剂对照组的 抗体阳转率。次要终点包括 4 剂试验组、5 剂试验组首剂接种后7 天的抗体阳 转率和 GMC，首剂接种后 14 天和全程接种后 14 天，4 剂试验组的抗体阳转 率和 GMC；首剂接种后 14 天和全程接种后 14 天，5 剂试验组抗体 GMC。狂 犬病毒抗体测定采用免疫荧光灶法， 以抗体浓度≥0.5IU/ml 为阳性。

入排标准：入选年龄为 10-60 岁常住居民，未接种过狂犬病疫苗，近一 个月内未接种其他疫苗、抗血清、人免疫球蛋白等制品；腋下体温≤37.0℃; 排除标准与同类疫苗一致。

免疫原性结果： 以免前阴性人群为主要评价人群，以 PPS 集为主要数据 集。4 剂试验组/5 剂对照组/5 剂试验组首剂免后 7 天、14 天、全程免后 14 天 抗 体 阳 转 率 分 别 为 78.79%/62.89%/60.59% 、 100%/100%/100.00% 、 100%/100%/100%；首剂免后 14、全程免后 14 天，5 剂试验组和 5 剂对照组 的 阳 转 率 率 差（ 95%CI ）分 别 为 0.00% （ -1.45% ， 1.43% ）、 0.00% （ – 0.72%,0.73%），4 剂试验组与5 剂对照组阳转率率差（95%CI）分别为 0.00% （-1.43%，1.43%）、0.00%（-0.72%,0.73%），4 剂试验组与 5 剂试验组的阳 转 率 率 差 （ 95%CI ） 分 别 为 0.00% （ -1.43% ， 1.45% ） 、 0.00% （ – 0.72%,0.72%）；两两组间比较均可达到非劣效（率差 95%CI 下限≥-5%）。4 剂试验组/5 剂对照组/5 剂试验组首剂免后 7 天、14 天以及全程免后 14 天抗体 GMC（IU/ml）分别为 1.22/0.63/0.56 、74.93/70.65/68.54 、52.01/44.81/46.65；

首剂免后 14 天、全程免后14 天， 5 剂试验组与5 剂对照组的 GMC（95%CI） 比值分别为 1.02（0.87，1.2）、0.95（0.85，1.07），4 剂试验组与 5 剂对照 组的 GMC 比值（95%CI）分别 1.07（0.91，1.26 ）、1.17（ 1.05，1.32 ），4 剂试验组与 5 剂试验组的 GMC（95%CI）比值分别为 1.10（0.93，1.29）、 1.12（ 1.00 ， 1.26 ）， 两两组间比较均可达到非劣效（比值 95%CI 下限 ≥0.67）。首剂免后 7 天，4 剂程序与 5 剂程序免疫原性比较：4 剂试验组与 5 剂对照组、4 剂试验组与 5 剂试验组比较，抗体阳转率的率差(95%CI)分别为 15.90% （ 8.13% ， 23.54% ）、 18.19% （ 10.46% ， 25.75% ）， 阳 转 率 率 差 95%CI 下限均大于 5%；GMC 比值(95%CI)2.00（ 1.45 ，2.75）和 2.19（ 1.58 ， 2.95 ），GMC 比值 95%CI 下限均约为 1.5，提示首剂免后 7 天 4 剂组免疫应 答水平相对 5 剂程序较高。 PPS 集中全程免后 12 个月人群与Ⅲ期临床试验 PPS 人群人口学基线均衡可比，全程免后 12 个月4 剂试验组、5 剂对照组和 5 剂试验组抗体阳性率分别为 97% 、93.51%和94.86%，GMC 各组分别为2.50 、 2.06 和 2.04，阳性率和 GMC 各组间无统计学差异。FAS 集与PPS 集结论基本 一致。

免前阴性人群 FAS 集与 PPS 集结论一致；全人群与免前阴性人群结论一 致。

2.临床与统计评价

总体认可本研究的数据质量、统计分析方法。审评基于全人群进行敏感 性分析，敏感性分析包括多重填补、校正基线不均衡因素，敏感性分析结论 与主要分析结论一致。

本品 III 期临床试验设计总体科学、合理。审评按照该类疫苗统一的免疫 原性终点和评价标准要求进行评价，三个主要终点均能达到非劣效假设，基 本认可本品的免疫原性。

（五）安全性评价

本研究共入组 1800 例受试者，其中 1199 例受试者接种本品。本品不良 反应（含征集性和非征集）发生情况为：总体不良反应发生率 4 剂试验组、5 剂对照组和 5 剂试验组分别为 71.50%（ 429/600 ）、68.06%（ 407/598 ）和 71.12%（426/599），全身发生率 4 剂试验组/5 剂对照组/5 剂试验组分别为 48.33%/43.31%/43.41%、局部不良反应分别为 55.17%/48.66%/49.25%，组间 存在统计学差异。发生率较高的不良反应包括：发热、接种部位疼痛；乏力、 恶心、呕吐、头痛、肌痛、关节痛、超敏反应、接种部位瘙痒、接种部位红 斑、接种部位肿胀、接种部位硬结等。4 剂试验组头痛、接种部位疼痛的发 生率相对较高。不良反应组间严重程度比较，4 剂试验组、5 剂对照组和 5 剂 试验组总体不良反应和局部不良反应组间无差异；全身不良反应严重程度以 4 剂试验组相对较高，主要为发热。各不良反应以 1 级、2 级为主。基于首轮 申报资料的征集性不良反应分析分剂次的不良反应发生情况：5 剂试验组和 5 剂对照组均为前三剂发生率相对较后两剂高；4 剂试验组接种后不良事件主 要发生在首次同时接种 2 剂后，征集性全身反应、局部反应发生率分别为 37.00% 、50.33%。4 剂试验组与5 剂试验组首剂接种后组间不良反应比较： 两 组总体不良反应发生率分别为 63.33%和 45.15%，4 剂试验组高于 5 剂试验组； 4 剂试验组全身不良反应中发热、头痛、肌痛和局部不良反应中接种部位疼 痛、接种部位瘙痒、接种部位红斑的发生率均高于 5 剂试验组。以上提示本 品 5 剂免疫程序总体不良反应发生率以及严重程度与对照疫苗基本相当；首 剂接种后 4 剂程序总体不良反应发生率高于 5 剂程序，但均以 1 级、2 级为 主。 1 例受试者发生与本品接种有关的严重不良事件，为过敏性水肿、过敏 性紫癜， 转归为痊愈。

（六）风险分析与控制

本品在非临床研究中显示具有过敏性和肌肉刺激性，临床研究中可见超 敏和接种部位各类刺激性反应， 1 例受试者发生与本品接种有关的严重不良 事件，为过敏性水肿、过敏性紫癜，经住院治疗后痊愈。上述风险已于说明 书中进行提示，包括应备有肾上腺素等药物以备偶有发生严重过敏反应时急 救用、接种者在注射后应在现场观察至少 30 分钟等风险控制措施的要求。

本品临床试验中观察到其它不良反应基本与同类疫苗相同，严重程度均 以 1 、2 级为主。针对临床试验中观察到的不良反应，应如实纳入本产品的说 明书，确保上市后实际应用中的提示和对症处理的支持作用。

4 剂程序首剂接种后体不良反应发生率高于 5 剂程序，不排除与首剂接种 2 剂有关。建议监测本品在临床实践中，按照 2-1-1 四剂程序于暴露门诊受种 者的全程接种率，并与五剂程序进行比较。

（七）获益与风险评估

狂犬病致死率约 100%，我国也一直是狂犬病较为严重的国家。狂犬病病 毒暴露后及时、规范地接受包括人用狂犬病疫苗接种在内的预防处置是目前 预防狂犬病有效的方法。

本品 III 期临床试验免疫原性结果显示，首剂免后 14 天的中和抗体阳转 率和 GMC、全程免后 14 天的阳转率，均可达到5 剂试验组非劣效于 5 剂对照 组、4 剂试验组非劣效于 5 剂对照组， 同时 4 剂试验组非劣效于 5 剂试验组且 早期（首剂后第 7 天）的免疫应答水平可能更高。获得一定的免疫持久性数 据。审评总体认可本品两种免疫程序的免疫原性，可合理预期本品接种后的 有效性。安全性结果显示，本品 5 剂免疫程序总体不良反应症状、发生率以 及严重程度与对照疫苗基本相当；4 剂试验组的不良反应发生率要高于 5 剂对 照组和 5 剂试验组，不排除由于首次接种 2 剂次疫苗引起。同时本研究中受 试者耐受性尚可，未见明显因安全性原因导致的脱落。

有效性结果表明以本品非劣于对照疫苗，安全性结果表明试验疫苗的安 全性同已上市同类产品，接种本疫苗获益大于风险。本品上市后，建议继续 收集安全性信息，包括监测本品在临床实践中，于暴露门诊受种者的全程接 种率，尤其是 2-1-1 四剂程序，并与五剂程序进行比较。

（八）说明书审核

申请人于 2020 年 7 月 1 日首次提交本品说明书样稿。审评根据狂犬病疫 苗说明书修订研讨会达成的专家共识和已提供的临床试验数据， 同时参考国 内已上市同类产品说明书， 重点对说明书【免疫程序与剂量】、【不良反 应】、【临床试验】、【注意事项】等多项内容进行了审核，并发送申请人 复核修订。

四、处理意见

（一）技术结论

经风险获益评估，现有研究和数据支持本品上市用于：接种本疫苗后， 可刺激机体产生抗狂犬病病毒免疫力。用于预防狂犬病。

（二）上市后要求

1. 临床方面，尽快以本品商业规模疫苗开展批次间一致性的临床比较研 究；监测本品在临床实践中的依从性，尤其是 2-1-1 四剂程序于暴露门诊的 全程接种率，并与五剂程序进行比较。

2. 药学方面：略。

（三）上市后风险控制

上市后按常规疫苗药物警戒要求执行。按现行法规要求定期提交安全性 报告。