四价佐剂流感疫苗FLUAD FDA

四价佐剂流感疫苗FLUAD FDA

FLUAD QUADRIVALENT (Influenza Vaccine, Adjuvanted) Injectable Emulsion for Intramuscular Use

2023-2024 Formula

Initial U.S. Approval: 2020

………处方信息要点………

这些重点并不包括安全有效地使用四价FLUAD所需的所有信息。参见FLUAD四价药的完整处方信息。

肌肉注射用四价流感疫苗(含佐剂)注射乳剂

2023-2024年配方

美国首次批准时间:2020年

………适应症和用法………

四价流感疫苗是一种灭活流感疫苗，用于主动免疫接种疫苗中包含的甲型和乙型流感病毒引起的流感疾病。四价FLUAD被批准用于65岁及以上的人。(1)

根据四价流感疫苗引发的免疫反应，该适应症获得加速批准(1)。该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。

………剂量和用法………

肌肉注射单次剂量为0.5毫升。(2.1)

………剂型和强度………

注射剂装在0.5毫升单剂量预装注射器中。(3)

………禁忌症………

对疫苗的任何成分，包括卵蛋白，或前一剂流感疫苗后有严重过敏反应。(4，11)

………警告和注意事项………

如果格林-巴利综合征(GBS)在之前接种流感疫苗的六周内发生，则应在仔细考虑潜在益处和风险的基础上决定给予四价FLUAD。(5.1)

………………不良反应………………

在65岁及以上的老年受试者中，最常见的(≥ 10%)局部和全身反应是注射部位疼痛(16.3%)、头痛(10.8%)和疲劳(10.5%)。(6)

要报告可疑的不良反应，请拨打1-855-358-8966联系赛奇瑞，或拨打1-800-822-7967联系VAERSwww.vaers.hhs.gov.

有关患者咨询信息，请参见第17节

修订日期:2023年3月

完整的处方信息

1适应症和用法

四价流感疫苗是一种灭活流感疫苗，用于主动免疫接种疫苗中包含的甲型和乙型流感病毒引起的流感疾病。四价FLUAD被批准用于65岁及以上的人。根据四价流感疫苗引发的免疫反应，该适应症获得加速批准[参见临床研究(14.1)]。该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。

2剂量和用法

仅用于肌肉注射

2.1.剂量和时间表

给65岁及以上的成人单次肌肉注射0.5毫升四价FLUAD。

2.2.接种

• 轻轻摇动每个注射器。四价FLUAD具有乳白色外观。只要溶液和容器允许，注射用药品在给药前应目视检查是否有颗粒物质和变色[参见 描述（十一）】。如果存在上述任何一种情况，则不应使用四价流感疫苗。
• 要使用配有Luer Lok系统的预填充注射器，请逆时针拧松顶端盖帽。取下针头帽后，顺时针方向将针头固定到注射器上，直至锁定。一旦针头锁定到位，取下针头保护器并注射疫苗。
• 疫苗应通过肌肉注射给药，最好是在上臂三角肌区域。不要在臀部或可能有主要神经干的区域注射疫苗。

3剂型和强度

FLUAD四价是一种无菌注射乳剂，采用0.5 mL单剂量预灌装注射器供应。

4禁忌症

不要给对疫苗的任何成分（包括卵蛋白）有严重过敏反应（如过敏反应）史的人注射四价流感疫苗[参见 描述（十一）】或之前的流感疫苗。

5警告和注意事项

5.1.格林-巴利综合征

如果在接种流感疫苗后6周内出现格林-巴利综合征（GBS），则应在仔细考虑潜在益处和风险的基础上决定接种四价流感疫苗。1976年猪流感疫苗与GBS风险升高有关。【参见参考文献（1）】GBS与其他流感疫苗之间因果关系的证据尚不确定；如果存在过度风险，每100万接种疫苗的人中可能会增加1例以上。

5.2.预防和控制过敏反应

必须提供适当的医疗和监督，以控制接种疫苗后可能出现的过敏反应。

5.3免疫能力改变

免疫功能低下者（包括接受免疫抑制治疗的个体）对四价流感疫苗的免疫反应可能低于免疫功能正常者。【参见与免疫抑制疗法同时使用（7.2）】

5.4晕厥

注射疫苗（包括四价流感疫苗）可能会导致晕厥。确保程序到位，以避免与晕厥相关的跌倒伤害。

5.5疫苗有效性的局限性

接种四价流感疫苗可能无法保护所有疫苗接种者免受流感疾病的侵害。

6不良反应

在65岁及以上的老年受试者中，最常见的（≥10%）局部和全身反应是注射部位疼痛（16.3%）、头痛（10.8%）和疲劳（10.5%）。

6.1.临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，也不能反映临床实践中观察到的不良反应率。

在两项临床研究中对4269名65岁及以上的老年受试者评估了四价FLUAD的安全性。研究1（NCT 02587221）是一项在2016- 2017北半球和2017南半球季节在12个国家进行的多中心、随机、观察者盲、非流感比较者对照的疗效和安全性研究。在这项研究中，3381名受试者接受了四价FLUAD疫苗，3380名受试者接受了美国许可的非流感对照疫苗（破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗，Boostrix【葛兰素史克生物制品】）。

受试者的平均年龄为72岁，62%为女性，48%为白人，34%为亚洲人，16%为其他人种，2%为美国印第安人/阿拉斯加土著人，18%为西班牙裔/拉丁裔。

疫苗接种后7天，在接受四价FLUAD疫苗的665名受试者和接受对照疫苗的667名受试者中收集请求的局部和全身不良反应。报告请求的局部不良反应的受试者百分比见表1a，全身性不良反应见表1b。发病通常发生在接种疫苗后的前2天内。大多数征求的反应在3天内得到解决。

表1a.在疫苗接种后7天内，在请求的安全性人群b中报告请求的局部不良反应^a的受试者百分比(研究1)

研究1: NCT02587221

缩写:N =收集了安全性数据的受试者人数

非流感对照疫苗=破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和无细胞百日咳混合疫苗，Boostrix(葛兰素史克生物制品公司)

a 疫苗接种7天内报告的所有征集的局部不良事件均包括在内

b .征集的安全性人群:暴露人群中接受研究疫苗并提供疫苗接种后征集的安全性数据的所有受试者

c 接受四价FLUAD治疗的受试者中有1.1%或更少报告了每种类型的严重反应；每种类型的严重反应在对照组中也以相似的百分比报告。严重定义:红斑、硬结和瘀斑= >100毫米直径；注射部位疼痛=妨碍日常活动。

表1b.在疫苗接种后7天内，在请求的安全性人群b中报告请求的全身性不良反应a的受试者百分比(研究1)

研究1: NCT02587221

缩写:N =收集了安全性数据的受试者人数

非流感对照疫苗=破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和无细胞百日咳混合疫苗，Boostrix(葛兰素史克生物制品公司)

a 包括疫苗接种7天内报告的所有征集的系统性不良事件

b .征集的安全性人群:暴露人群中接受研究疫苗并提供疫苗接种后征集的安全性数据的所有受试者

c 接受四价FLUAD治疗的受试者中有1.1%或更少报告了每种类型的严重反应；每种类型的严重反应在对照组中也以相似的百分比报告。严重定义:恶心、疲劳、肌痛、关节痛、头痛和寒战=妨碍日常活动；食欲不振=完全不吃东西；呕吐= 24小时内6次或6次以上或需要静脉补水；腹泻= 24小时内6次或6次以上稀便或需要静脉补水；发烧= ≥102.2℉(39℃)。

在接种疫苗后的21天内，收集所有受试者的主动不良事件(AE)。分别有303名(9.0%)和261名(7.7%)受试者报告了与FLUAD四价和Boostrix相关的自发AE。对于四价流感疫苗，注射部位疼痛和流感样疾病是仅有的不良反应，报告的不良反应发生率≥ 1%(分别为1.7%和1.5%)。

在接种疫苗后366天内收集严重不良事件(SAE)和潜在免疫介导的特殊关注不良事件(AESIs)。238例(7.0%) FLUAD四价受体和234例(6.9%)对照受体报告了SAE。本研究中没有与四价FLUAD相关的SAE、AE或死亡。

研究2 (NCT03314662)是一项在2017- 18北半球流感季节进行的多中心、随机、双盲、对照研究。在这项研究中，888名受试者接受了四价FLUAD，444名受试者接受了许可的含佐剂三价疫苗(aTIV-1-FLUAD(三价制剂))，444名受试者接受了含备用B株的含佐剂三价流感疫苗(aTIV-2)。

接受四价流感疫苗的受试者的平均年龄为72.5岁。女性受试者占研究人群的56.6%，受试者的种族分布为91.6%为高加索人，7.0%为黑人或非裔美国人，亚洲人、夏威夷原住民或太平洋岛民、美国印第安人或阿拉斯加原住民或其他人种各占1%。

疫苗接种后7天内报告的征求的局部和全身不良反应与研究1中报告的相似。在接种疫苗后的21天内收集主动提供的AE。分别有39名(4.4%)和17-19名(3.8%-4.3%)接受四价FLUAD或aTIV治疗的受试者报告了相关的不良事件。对于四价FLUAD，在≥ 1%的受试者中，注射部位擦伤(1.0%)是唯一报告的主动不良反应。

接种疫苗后181天内收集严重AE和AE。接种疫苗后6个月内，37名(4.2%) FLUAD四价受体和18-28名(4.1%-6.3%) aTIV受体出现了SAE。本研究中没有与研究疫苗相关的SAE、AE或死亡。没有导致退出研究的AE。

6.2.上市后体验

除了在临床试验期间观察到的不良反应外，上市后监测报告了以下针对65岁及以上人群的FLUAD四价疫苗和/或FLUAD(三价制剂)的不良事件，这是相关的，因为这两种疫苗使用相同的工艺生产，并且具有重叠的成分。因为这些事件是由规模不确定的人群自愿报告的，所以不可能可靠地估计它们的频率或确定所有事件与疫苗暴露的因果关系。

血液和淋巴系统疾病:

血小板减少症(某些病例严重，血小板计数低于5000/mm3)、淋巴结病

免疫系统疾病:

过敏反应，包括过敏性休克(罕见病例)、过敏反应

神经系统疾病:

脑脊髓炎、格林-巴利综合征、惊厥、神经炎、神经痛、感觉异常、晕厥、晕厥前、头晕

血管疾病:

可能与短暂肾脏受累相关的血管炎

皮肤和皮下组织疾病:

全身性皮肤反应，包括多形红斑、荨麻疹、瘙痒或非特异性皮疹、红斑、血管性水肿

肌肉骨骼和结缔组织疾病:

肌肉无力，四肢疼痛

全身疾病和给药部位条件:

注射肢体广泛肿胀、注射部位蜂窝组织炎样反应、注射部位肿胀、外周肿胀、乏力、不适、发热

7药物相互作用

7.1.与其他疫苗同时使用

尚无关于四价FLUAD与其他疫苗同时给药的临床数据。

如果四价流感疫苗与其他可注射疫苗同时注射，则疫苗应在不同的注射部位注射。

不要在同一注射器中混合四价流感疫苗和任何其他疫苗。

7.2.与免疫抑制疗法同时使用

免疫抑制或皮质类固醇疗法可能会降低对四价FLUAD的免疫反应。

8在特定人群中使用

8.1.怀孕

风险总结

四价FLUAD不允许用于年龄小于65岁的人。没有足够的人类数据来确定在怀孕期间使用四价FLUAD是否存在疫苗相关风险。

没有在动物中进行四价氟脲烷的发育毒性研究。对交配前和妊娠期服用FLUAD(三价制剂)的雌兔进行了发育毒性研究。每次注射0.5毫升的剂量(单个人剂量为0.5毫升)。(参见8.1动物数据)。

动物数据

在一项发育毒性研究中，对怀孕兔子进行了FLUAD（三价制剂）效果评估。在孕前、器官形成期（孕7天）和孕后期（孕20天）通过肌肉注射给动物注射FLUAD（三价制剂）两次，每次0.5毫升（45微克）/只兔子。研究中没有观察到与疫苗相关的胎儿畸形或变异，也没有观察到对断奶前发育的不利影响。

8.2.哺乳

四价FLUAD未被批准用于年龄小于65岁的人群。没有可用的人类或动物数据来评估四价FLUAD对母乳喂养婴儿或乳汁生产/排泄的影响。

8.4.儿科使用

在对6个月至《72个月的儿童进行的临床试验中评估了FLUAD和四价FLUAD（与FLUAD具有相同的生产工艺和重叠成分）的安全性和有效性。这些试验的数据无法证明四价FLUAD在6个月至《72个月的儿童中的安全性和有效性。尚未评估四价FLUAD在6个月以下婴儿和72个月以上儿童中的安全性和有效性。

8.5.老年人使用

已在65岁及以上的成人中评估了四价FLUAD的安全性和免疫原性。【参见不良反应（6.1）和临床研究（14）】

11描述

四价流感疫苗（含佐剂）是一种用于肌肉注射的无菌注射剂，是一种四价灭活流感疫苗，由接种了特定类型流感病毒的鸡胚尿囊腔内繁殖的病毒制备而成。

根据美国公共卫生服务的要求，四价流感疫苗是标准化的，每0.5毫升制剂含有15微克的血凝素（HA），这些血凝素来自2023-2024年流感季节推荐的以下四种流感毒株:A/Victoria/4897/2022 IVR-238（A/Victoria/4897/2022（H1N1）PDM 09样病毒）、A/Darwin/6/2021 IVR-227（A/Darwin/9）FLUAD四价还含有MF59C.1佐剂（MF59），这是一种基于角鲨烯的水包油乳液。在用甲醛灭活之前，通过离心和过滤分别收获和澄清每种菌株。通过区域离心浓缩和纯化灭活的病毒。表面抗原血凝素和神经氨酸酶是通过在存在十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）的情况下进一步离心从流感病毒颗粒中获得的。抗原制剂被进一步纯化。

通过将四种病毒抗原与MF59C.1佐剂结合来制备四价FLUAD。混合后，FLUAD四价是一种无菌的乳白色可注射乳剂，采用单剂量预灌装注射器供应，剂量为0.5毫升。每0.5毫升剂量含有15微克来自四种推荐流感病毒株的血凝素（HA）和MF59C.1佐剂（9.75毫克角鲨烯、1.175毫克聚山梨醇酯80、1.175毫克脱水山梨醇三油酸酯、0.66毫克二水合柠檬酸钠和0.04毫克一水合柠檬酸），pH值为6.9-7.7。

四价FLUAD可能含有微量的新霉素（计算值≤ 0.02微克）、卡那霉素（计算值≤ 0.03微克）和氢化可的松（计算值≤ 0.005纳克），这些物质在制造的初始阶段使用，还可能含有残留的卵蛋白（卵清蛋白）（≤ 1.0微克）、甲醛（≤ 10微克）或CTAB（≤18微克）。

四价FLUAD不含防腐剂。注射器、注射器柱塞塞和顶端盖帽不是由天然橡胶乳胶制成的。

12临床药理学

12.1.作用机理

感染流感病毒后的流感疾病及其并发症。全球流感监测确定每年的抗原变异。例如，自1977年以来，甲型流感(H1N1和H3N2)病毒和乙型流感病毒的抗原变异体一直在全球传播。接种灭活流感病毒疫苗诱导的特定水平的血凝抑制(HI)抗体滴度与预防流感疾病无关。在一些人类研究中，在高达50%的受试者中，1:40或更高的HI抗体滴度与预防流感疾病相关。[参见参考文献(2，3)]

针对一种流感病毒类型或亚型的抗体对另一种流感病毒类型或亚型的保护作用有限或没有保护作用。此外，针对流感病毒的一种抗原变异体的抗体可能不能抵抗相同类型或亚型的新抗原变异体。通过抗原漂移频繁发展抗原变异是季节性流行的病毒学基础，也是每年流感疫苗中一种或多种新毒株通常变化的原因。因此，灭活的四价流感疫苗被标准化为含有流感病毒株(两种亚型A和两种类型B)的血凝素，代表在即将到来的流感季节可能在美国传播的流感病毒。

建议每年接种流感疫苗，因为在接种疫苗后的一年中免疫力下降，而且流行的流感病毒株每年都在变化。

13非临床毒理学

13.1.致癌、诱变、生育能力受损

尚未评估四价FLUAD的致癌性或致突变性，或对动物雄性生育能力的损害。在一项兔子发育毒性研究中，FLUAD(三价制剂)不影响雌性动物的生育能力[参见妊娠(8.1)].

14临床研究

14.1四价FLUAD的免疫原性

在研究1 (NCT02587221)中评估了四价FLUAD的免疫原性，该研究是一项随机、观察者盲、非流感比较者控制的多中心疗效研究，于2016-2017北半球和2017南半球季节在12个国家进行。在这项研究中，65岁及以上老年人受试者接受一剂四价流感疫苗(N=3379)或美国许可的非流感对照疫苗(BoostrixN=3382)。接种疫苗后21天，在一组受试者中以4:1的比例评估了免疫原性:四价流感疫苗(N=1324)和非流感对照疫苗(N=332)。在免疫原性研究中，两个疫苗接种组的平均年龄为72岁，女性占受试者的59%。受试者的种族分布包括89%的高加索人、11%的亚洲人和< 1%的美洲印第安人或阿拉斯加土著人。

疫苗接种后3周测量的免疫原性终点包括HI滴度≥1:40的受试者百分比和实现血清转换的受试者百分比。成功标准要求HI滴度≥1:40的受试者比例的双侧95% CI下限≥60%，血清转换受试者比例的双侧95% CI下限≥30%。所有4种毒株的抗体应答列于表2。

表2:65岁及以上老年受试者接种四价流感疫苗或非流感对照疫苗后21天的免疫反应(研究1)

缩写:CI =置信区间，N =完全分析免疫原性集合中的受试者人数。

非流感对照疫苗=破伤风类毒素、减毒白喉类毒素和无细胞百日咳混合疫苗，Boostrix(葛兰素史克生物制品公司)

a成功标准:HI滴度≥1:40的受试者%的95% CI的LB必须≥60%

b血清转化定义为接种前HI滴度< 1:10，接种后HI滴度≥ 1:40或HI比接种前HI滴度≥ 1:10至少增加4倍。成功标准:SCR的95% CI的LB必须≥30%。

15 参考文献

1.拉斯基T，泰拉恰诺GJ，马格达L，等。格林巴利综合征与1992-1993年和1993-1994年流感疫苗。英国医学杂志1998；339(25): 1797-1802.

2.流感疫苗的免疫原性和保护效力。病毒研究2004；103:133-138.

3.霍布森D，库里RL，BeareA等。艾尔。血清血凝素抑制抗体在新生儿疾病中的作用

针对流感病毒A2和B攻击感染的保护。J Hyg Camb 1972年；767- 777.

16如何供应/储存和搬运

以下产品展示中提供了四价FLUAD:

将四价FLUAD储存在2℃至8℃（36℉至46℉）的冷藏环境中。避光。不要冻结。如果疫苗已被冷冻，请丢弃。过期后不要使用。

注射器、注射器柱塞塞和顶端盖帽不是由天然橡胶乳胶制成的。

17患者咨询信息

告知疫苗接种者接种四价流感疫苗的潜在益处和风险。

就潜在副作用对疫苗接受者进行教育。临床医生应强调:（1）四价流感疫苗含有非传染性颗粒，不会导致流感;（2）四价流感疫苗旨在帮助预防仅由流感病毒引起的疾病。

指示疫苗接种者向其医疗保健提供者和/或疫苗不良事件报告系统（VAERS）报告不良反应，电话:1-800-822-7967www.vaers.hhs.gov。向疫苗接种者提供1986年国家儿童疫苗伤害法案所要求的疫苗信息声明。这些材料可在美国疾病控制和预防中心（CDC）网站（www.cdc.gov/vaccines）上免费获取。

告知疫苗接种者建议每年接种疫苗。

FLUAD QUADRIVALENT是Seqirus UK Limited或其附属公司的注册商标。MF59是诺华公司的商标。

制造商:Seqirus公司，美国北卡罗来纳州霍利斯普林斯绿橡树公园路475号，邮编27540

分发人:Seqirus美国公司，美国新泽西州萨米特市德福瑞斯特大道25号，邮编07901

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