首个利什曼病疫苗进入一期临床试验，此时该疾病已蔓延至美国

一项测试利什曼病疫苗安全性的 1 期临床试验将于未来几个月开始——这是首个旨在预防这种在世界热带地区常见且在美国日益流行的毁容性皮肤病的疫苗。

领导疫苗研发的研究人员是上周发表在 《新英格兰医学杂志》 上的一篇 综述文章的资深作者，该文章描述了治疗大多数类型疾病的困难，并报告称，这种在动物身上被发现安全的活疫苗预计将于今年晚些时候进行人体试验。

每年全球新增皮肤利什曼病（CL）病例高达 100 万例，该病由多种利什曼原虫引起，并通过受感染的白蛉叮咬传播。作者指出，任何时候，全球约有 600 万人感染该病，但在包括美国在内的 99 个利什曼病流行地区和国家，多达 10 亿人面临感染风险。

首席研究员阿拜·萨托斯卡尔（Abhay Satoskar）是俄亥俄州立大学医学院的病理学教授，他从事利什曼病疫苗的研发工作已有 20 余年。2020 年，他和同事们报告称，利用 CRISPR 基因编辑技术对引起这种皮肤病的寄生虫进行突变而开发的疫苗，在小鼠身上取得了显著成效 。去年年底，该疫苗通过了美国食品药品监督管理局（FDA）的一项关键审批：获得了研究性新药（IND）的批准。

“这意味着 FDA 已经审阅了该产品和我们的临床前数据，并认为该产品现在可以进行人体试验，”萨托斯卡尔说。“就产品开发而言，这是一个重要的里程碑，尤其考虑到该产品最初是在学术界构思的。”

“这对世界各地都有帮助，因为一旦美国 FDA 批准，就意味着其他监管机构知道该产品已经过非常彻底的审查。”

为了研发疫苗，研究人员利用 CRISPR 技术编辑了利什曼原虫的基因组，删除了中心粒基因（centrin），该基因编码一种支持寄生虫物理结构的蛋白质。

该团队将这项新技术应用于中东地区已有百年历史的利什曼病治疗——故意将活的寄生虫引入皮肤，造成轻微感染，一旦痊愈，就能终身免疫，免受进一步疾病的侵害。

这些寄生虫通过劫持免疫细胞并利用这些宿主细胞无限复制而导致感染。对小鼠进行的疫苗研究表明，缺乏中心粒蛋白的突变寄生虫仍然能够进入细胞并进行自我复制，但时间有限，且复制速度不足以引发临床疾病。用突变寄生虫进行免疫接种可诱导对媒介传播感染的免疫力。

“像这样的活疫苗是最好的疫苗，但有可能对某些人造成严重疾病，”俄亥俄州立大学微生物学教授萨托斯卡尔说。

“我们利用现代技术改进了这一概念，制造出一种不会引起临床疾病但可以诱导免疫力的寄生虫。”

萨托斯卡及其合作者将负责在肯尼亚和巴西开展初步试验。这两个国家都是利什曼病流行区，也是最终疫苗推广的目标国家之一。辛辛那提的一个试验点也可能被纳入试验范围。预计将有75至100人参与。

这项初步试验的重点是测试疫苗在健康人群中的安全性，但研究团队也会采集血液样本，以调查疫苗是否能诱发免疫反应。在流行地区进行测试是重要的一步，可以评估那些可能已经接触过寄生虫、血液中可能存在抗体的人群是否会出现过敏反应或其他不良反应。

同时，该团队正在开发一种类似于结核病皮肤试验的利什曼病皮肤试验 。

萨托斯卡尔说：“皮肤试验呈阳性意味着该人曾接触过这种疾病，现在对该疾病具有免疫力。这项检测既用于免疫监测，也用于检测我们疫苗的免疫原性。如果没有这种检测，就无法进行监测，也无法了解社区的免疫水平。”

在对第一阶段结果进行中期分析后，该团队计划在至少 3000 人中开展第二阶段试验，以了解疫苗的有效性和任何副作用。

萨托斯卡尔说：“有效的预防性疫苗对于消除或根除利什曼病至关重要。这几乎适用于所有传染病。”

他还表示，疫苗可以提供一种经济实惠的方式来预防这种可能导致毁容、残疾、社会歧视和贫困的疾病。研究人员估计，疫苗的成本可能不到5美元，而疫情最严重的国家治疗费用却高达100至200美元——这种治疗需要连续数周每天注射药物，副作用令人不适，导致患者依从性差，从而使寄生虫产生耐药性。

内脏利什曼病是一种更为严重的疾病，会影响器官，如不及时治疗则可能致命。虽然利什曼原虫疫苗也可能对内脏利什曼病有效，但萨托斯卡及其同事已利用 CRISPR 技术研发出一种针对引起内脏利什曼病的杜氏利什曼原虫的疫苗。

第一阶段试验和利什曼病皮肤测试的生产得到了总部位于日本的全球健康创新技术基金提供的 1000 万美元资助，该基金还与英国惠康基金会一起支持了疫苗的研发。

参与该试验的其他合作伙伴包括日本长崎大学；疫苗生产商 Gennova Biopharmaceuticals Ltd.；巴西米纳斯吉拉斯联邦大学；肯尼亚 HJF Medical Research International；美国食品药品监督管理局；美国国家过敏症和传染病研究所；以及约翰·霍普金斯大学。

该评论文章的共同作者是马里兰州美国军医大学的 Naomi Aronson 和苏丹喀土穆大学的 Ahmed Musa。