Ebola Outbreak Response in the DRC with rVSV-ZEBOV-GP Ring Vaccination
Published December 18, 2024 N Engl J Med 2024;391:2327-2336 DOI: 10.1056/NEJMoa1904387 VOL. 391 NO. 24
摘要
背景
在2018-2020年刚果民主共和国东部爆发埃博拉病毒疾病(EVD)之初，没有疫苗获得许可。然而，2015年来自几内亚的聚类随机证据表明，使用单剂量活复制rVSV-ZEBOV-GP疫苗围绕新病例(靶向接触者和接触者)进行环形疫苗接种，可降低接种后10天开始的EVD率。因此，环形疫苗接种被添加到该疾病暴发的标准控制措施中。
方法
在这项研究中，我们评估了接种疫苗后的前9天内(当病例隔离或环状疫苗接种几乎没有保护作用时)、第10天至第29天以及随后时间段内EVD的发生率。在指示病例出现症状后21天内，我们在新病例或新聚集病例周围建立了1853个环，并为环成员提供疫苗接种。监测接种者的EVD发病情况，直到2020年年中疫情结束。
结果
从2018年8月8日至2020年1月14日，我们为265，183名参与者接种了疫苗。在这些疫苗接种者中，102，515人在第0、3和21天接受了安全性监测。在接触者和接触者中，诊断出434例EVD(每环0.2例)，几乎全部发生在接种疫苗后0至9天(380例)或10至29天(32例)。在平均超过170天的随访中，另有22例在第29天后被确诊。在指示病例中EVD病毒发作后，控制措施(包括环状疫苗接种)越早开始，接触者中的EVD病毒感染率就越早下降。在每个亚组中，EVD率在第10天左右突然下降。在第10天仍未发病的接触者和接触者的接触者中，第10天至第29天的EVD发病率为0.16/1000(194，019名参与者中的32名)。这一比率远低于在几内亚类似定义的环成员中观察到的4.64/1000(4528名参与者中的21名)的比率，在这些成员中，标准控制措施被迅速启动，但疫苗接种被延迟到环形成后21天(比率，0.04；95%置信区间，0.02到0.06)。没有发现疫苗的安全性问题。
结论
关于标准EVD控制措施加上刚果民主共和国东部环形疫苗接种的非随机证据加强了早期来自几内亚的随机证据，即疫苗接种后10天或更长时间内对EVD发作有效。
2018年8月1日，刚果民主共和国(DRC)政府宣布在该国东部(基伍省和伊图里省)爆发埃博拉病毒疾病(EVD ),这很可能是在一段时间之前开始的。由于武装团体的暴力和一些受影响社区的不信任，1尽管国家和国际社会迅速采取了应对措施，但疫情仍难以控制。它持续了大约2年，在2019年年中达到顶峰，但一直持续到2020年年中。到疫情结束时，世界卫生组织(WHO)已收到关于3470例EVD确诊和可能病例的信息，这些病例已导致2287例死亡(66%的死亡率)。2这是第一次埃博拉疫情爆发，在这种情况下，隔离和其他预防感染的方法通常伴有环形疫苗接种(即，向患者的最近接触者和接触者注射抗EVD疫苗)。鉴于此次疫情的规模，这种情况为评估环形疫苗接种加病例隔离和其他感染控制方法的综合效果提供了机会。
半个世纪前，环形疫苗接种是消灭天花的关键组成部分。3在2014年至2016年西非埃博拉病毒爆发期间，天花和EVD之间传播动力学的相似性导致了在西非国家几内亚进行的一项随机分组试验中对即时和延迟环形疫苗接种的评估。在那次试验中，要接种疫苗的人群迅速在最近出现EVD病的患者周围形成一圈。这些环包括该患者以及当地任何其他近期EVD病例的所有确定的接触者和接触者。然后，随机分配环成员，要么立即进行单剂量疫苗接种，要么在识别环成员后21天进行疫苗接种。研究人员接种了一种具有复制能力的活疫苗rVSV-ZEBOV-GP，旨在产生重组水泡性口炎病毒(rVSV)的短暂感染，该病毒已被修饰为表达扎伊尔埃博拉病毒表面糖蛋白(ZEBOV-GP)，从而引发针对埃博拉病毒的抗体反应。因为这种疫苗是活的，它通常会导致一天或更长时间的短暂全身性VSV感染的一般中度症状。
在几内亚疫情即将结束时，该试验提供了在接种疫苗后10天或更长时间内预防EVD发病的证据。4,5这一发现导致了试验的终止。6这也导致世卫组织在2017年建议，如果在任何疫苗获得许可之前发生另一场EVD疫情，应根据世卫组织扩大准入-同情使用框架立即部署rVSV-ZEBOV-GP环形疫苗接种。7根据这些指南，疫苗将在参与者提供知情同意后施用，并且将按照良好临床实践指南收集关于疫苗接种者的特征和健康结果的数据。
2018年8月1日宣布刚果民主共和国东部埃博拉疫情爆发时，EVD疫苗尚未获得许可，但世卫组织和刚果民主共和国国家生物医学研究所获得了监管和伦理批准，并在疫情爆发后一周内启动了环形疫苗接种，使用了世卫组织研发蓝图之前制定的研究协议。8环成员(包括所有确定的接触者和接触者的接触者)立即接种疫苗，没有随机对照组，因此没有对疗效进行无偏倚的评估。由于2018年至2020年的疫情持续了如此长的时间，近2000个环的约200，000名成员接种了疫苗，并跟踪了EVD的发病情况(接受即时疫苗接种的人数是几内亚研究中的20多倍)。因此，DRC在两个时间段(接种疫苗后0-9天和10天或更长时间)内EVD发病率的研究结果都可以得到可靠的评估。本报告描述了这些发现，并将其与类似定义的环中的几内亚试验的发现进行了比较。然而，在几内亚试验中，一半的环被随机分配接受立即接种，另一半接受延迟接种，直到21天后才接种。成环后，这两个国家的公共卫生措施有助于阻断当地疾病的传播，在EVD的一个治疗中心对当时或在所有疫苗接种者随访期间发现的所有存活患者进行了病例隔离。这两个国家的所有成员都受到监控，直到疫情结束。
方法
研究设计
埃博拉病毒环疫苗接种研究的设计和方法已在前面描述过。4–6,8在监测小组确定一个新病例(通常在症状出现几天后)并隔离该患者和任何其他近期附近病例的任何接触者后，现场小组将所有在过去21天内与这些病例中的任何病例有过接触或接触者的人指定为环成员。用一剂rVSV-ZEBOV-GP进行疫苗接种，rVSV-zeb ov-GP是一种减毒的基因工程复制活性活疫苗。
成环发生在2018年8月8日至2020年1月14日。这草案(可在NEJM.org获得本文的全文)根据世卫组织免疫专家战略咨询小组的建议进行了两次修订。2019年6月13日，对方案进行了修订，将疫苗剂量从5000万噬菌斑形成单位(pfu)调整为2500万pfu(因为疫苗供应有限)，尽管减少的剂量超过了当时已批准的2000万pfu的剂量。此外，接种疫苗的资格扩大到怀孕中期和晚期的妇女、哺乳期妇女和6至11个月的婴儿。妊娠早期的妇女和更小的婴儿不包括在内。此后，只有婴儿和孕妇被纳入安全访视；对于所有其他患者，疫苗接种后第3天和第21天的安全性访视被终止。与此同时，疫苗接种的资格被扩大到允许居住在病例附近的其他人作为环成员接种疫苗，如果他们提出要求的话，因为他们有可能参与第三代病例。扩大资格的目的是在受影响地区的接触者周围建立一个屏障，并增加社区对疫苗接种的接受度，但这些三级接触者的数据没有包括在目前对接触者和接触者之间的EVD发病率的分析中。
2019年12月，环形成继续进行，但所有安全访问都被中断，因为已经收集了超过100，000名疫苗接种者的安全信息。然而，在整个研究过程中继续监测妊娠结果。完整的研究详情请参见草案.
疏忽
该研究获得了刚果卫生部的监管批准和金沙萨公共卫生学院的伦理批准。该疫苗由默克公司捐赠给世卫组织。所有的资助者都是非商业性的，在研究的设计、实施、分析或报告中没有任何角色，也没有参与决定是否将手稿提交出版。
程序
对于在过去21天内发病的每一个EVD确诊病例，都寻求社区同意参与环形疫苗接种。通常提供这种同意，之后疫苗接种小组访问社区，其成员合作帮助列举一个迅速增长的环，目标是包括所有接触者或接触者的接触者。在他们最初的访问中，疫苗接种小组有时发现在环形成前21天内发病的额外病例。
接触者是指在过去21天内与确诊的EVD患者有过接触的任何人。暴露被定义为睡在同一个家庭，与活着的病人或已经去世的病人有直接的身体接触，在葬礼上与死者有直接的身体接触，在生病期间接触血液或体液(包括处理衣服或亚麻布)，或母亲患有EVD的婴儿的母乳喂养。接触者的接触者包括邻居、家庭或居住在所有接触者最近的地理边界内的大家庭成员，以及任何高风险接触者的家庭成员。已知接触者或接触者的卫生保健工作者和一线工作者被包括在环中，无论他们住在哪里。此外，既不是接触者也不是接触者的受感染社区的卫生保健和一线工作人员接受了疫苗接种，但被记录为不是环成员。
在对研究设计进行口头解释后，研究者从每个成员或父母或监护人那里收集书面知情同意书。那些同意的人立即接种疫苗，并提供退烧药，以防止因系统性感染症状而产生的对EVD的错误怀疑，这些症状通常在接种活疫苗后的几天内出现。疫苗在80至60°C下储存和运输，然后在2至8°C下保持14天。
医护人员被要求在接种疫苗30分钟后进行安全随访。此外，截至2019年6月13日，安全访视安排在疫苗接种后3天和21天。此后，安全访问仅限于婴儿和孕妇，但妊娠结局受到监控。9对所有记录了不良事件的参与者进行随访，直到恢复或解决。在安全访问中寻求接种者中的EVD发病率，但通过与埃博拉治疗单位记录和国家EVD监测系统的联系，在整个受疫情影响的地区进行监测，该系统系统地覆盖整个地区，直到疫情在2020年年中结束，并得到国家生物医学研究所指定实验室的确认。
使用配备有OpenDataKitCollect应用程序的智能设备进行数据收集，10它记录了病例和接种者的全球定位系统位置。所有表单都在现场使用2048位openSSL密钥进行了非对称加密。
结果
监测所有接种者的EVD发病情况，以及受疫情影响地区的全部人口，直至2020年6月25日疫情结束(定义为最后一名患者康复后6周)。通过保存在EVD治疗中心和国家EVD监测系统的记录进行了长期监测，系统地覆盖了整个地区，直到疫情结束。根据接种疫苗后的时间分析，本报告中的主要结果是确认EVD发病。还报告了关于3天和21天安全访视和妊娠结局的数据。
统计分析
本研究中用于分析的单个匿名数据集结合了来自几个身份不明来源的关于每个疫苗接种者的详细、一致的信息。在此过程中，集中检查导致大约3%的空白、重复或不完整的个人记录被删除(原因与结果无关)；4%是手动重新格式化的，主要是为了对齐日期或文本格式或纠正变量的位置；0.01%涉及不可信环成员代码的修正。经过这一过程后，数据集看起来质量很高，尽管它是在困难的实地环境下收集和检查的。
疫苗接种后第0-9天、第10-29天和第30天或更长时间的EVD发病率分别制成表格，根据数据经验选择第10天和第30天的断点。对自环状结构形成前最后一例发病以来的EVD率随时间的变化进行表格分析，以评估干预前延迟(通过隔离所有病例和环状疫苗接种)与接触者中EVD率下降前延迟的相关性。我们使用Kaplan-Meier方法显示了不同亚组中直到第60天的累积EVD发生率。我们使用Cox回归，有时进行各种调整(环成员的年龄和性别，环成员是卫生保健还是一线工作人员，从指示病例EVD发病到接种疫苗的天数，指示病例的接种疫苗状态，以及招募阶段)，来确定EVD发病率比率。因为在几乎所有EVD病例发生的疫苗接种后的一个月内，没有数据被审查，所以这种计算大约相当于第一个月内总体风险的逻辑回归，不管风险比是否随时间变化。
这项非随机研究没有制定统计分析计划。95%的置信区间没有针对多重性进行调整，不能直接用于推断疫苗的效力或有效性。所有分析均使用SAS软件(9.4版)或R软件(4.3.3版)进行。
结果
EVD案例概述
在2018年至2020年刚果民主共和国东部爆发EVD期间，在大范围内实施了环形疫苗接种(图1)。大约300万人口多年来一直生活在严重的经济不安全和国内武装冲突中，这阻碍了进入一些受EVD影响的社区。在报告的3470例EVD病例中，有3323例经实验室分析确认。由于安全问题(24例)或社区沉默(121例)，3323例患者中有145例(4.4%)未形成环。其余的要么是现有环成员中的案例，要么是围绕着1853年环形成的案例(包括围绕着> 1个案例的环中的案例)。
图1 几内亚(2015年)和刚果民主共和国(2018–2020年)的环形疫苗接种点。
图A显示了几内亚47个指示病例和刚果民主共和国1853个病例周围的疫苗接种者环的位置。B图显示了在刚果民主共和国爆发期间每周实验室确认的和可能的埃博拉病毒疾病(EVD)病例。
共有303，171名参与者提供了同意书并接种了疫苗，其中265，183名参与者在接种疫苗后接受了30分钟的随访，与随后的EVD发病率相关(图S1在补充附录，可从NEJM.org获得)。在这些人中，57，563人为接触者，136，836人为接触者的接触者，11，923人为三级接触者，58，861人为非环成员的卫生保健或一线工作人员(表S1)。在第0天之后，在任何三级接触者中没有诊断出EVD病例。
接触人和接触人中的接触人
在接触者和接触者中，诊断出434例EVD(每环0.2例)，几乎全部发生在接种疫苗后0至9天(380例)或10至29天(32例)。在平均超过170天的随访中，另有22例在第29天后被确诊。接触者的EVD发病率(6.6/1000[57，563名参与者中的380名])高于接触者的发病率(0.4/1000[136，836名参与者中的54名])，尤其是在第0至第9天，此时比率为0.04 (95%可信区间[CI]，0.03至0.06)(图2).在接触者中，EVD的发病率在接种疫苗后的第一周最高(预计疫苗效果甚微)，然后在第二周下降。第三周发病率较低，第三周后进一步下降。在接触者中，EVD的发病率低于接触者，但在第二周也大幅下降。
图2在刚果民主共和国东部爆发期间(2018年至2020年)，接种者中的EVD风险。
显示的是每1000名接种rVSV-ZEBOV-GP疫苗的接触者和接触者之间的EVD比率，呈环状分布在指示病例周围。阴影区域表示接种疫苗后的第一个9天，在此期间，预期病例隔离或环形接种几乎没有保护作用。
在指示病例中EVD发病后，越早进行病例隔离和环状疫苗接种干预，EVD发病的发生率越早下降。表1根据自指示病例发病以来的时间，而不是如所有其他分析中那样根据自接种疫苗以来的时间，显示了接种疫苗的接触者中的EVD发病率。该分析比较了两组相似规模的接触者:31，027名在指示病例发病后8天内接种疫苗的接触者(中位数，6天)和26，536名后来接种疫苗的接触者(中位数，12天)。在指示病例发病后12天内，这些组之间无法进行比较，在指示病例发病后24天或更长时间，两组的风险都很低，再次无法进行比较。然而，在指示病例发病后的12至17天期间，特别是18至23天期间，早期接种疫苗组的发病率低于晚期接种疫苗组，在指示病例发病后的第12至17天期间，确诊的病例数分别为68和103例(比率，0.55；95%可信区间为0.40至0.76)以及在第18天至第23天期间发现的2例对53例病例(比率为0.03；95%可信区间为0.01至0.11)。表S2显示了比中更详细的时序视图表1并建议在接种疫苗后12天或更长时间内对EVD发作的有效性约为95% (95% CI，89-98)。
表1 根据疫苗接种时间和接种者中EVD的发病时间，指示病例接触者中的EVD发病。
| 指示病例和接触者中EVD发病间隔 | 根据从指示病例发病到接种疫苗的时间，EVD在接触者中的发病率 | 比率比率 (95%置信区间) | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 第0天到第8天† (N=31，027) | 第9天† (N=26，536) | ||||
| 接触人数量 | EVD比率/ 1000个接触人 | 接触人数量 | EVD比率/ 1000个接触人 | ||
| 第0天到第11天 | 138 | 4.45 | NA | NA | NA |
| 第12天到第17天 | 68 | 2.19 | 103 | 3.88 | 0.55 (0.40–0.76) |
| 第18至23天 | 2 | 0.06 | 53 | 2.00 | 0.03 (0.01–0.11) |
| 第24至29天 | 4 | 0.13 | 3 | 0.11 | — |
| 第30天到第59天 | 0 | 0 | 2 | 0.08 | — |
| 天数≥60天 | 3 | 0.10 | 4 | 0.15 | — |
*
显示的是根据指示病例中的EVD发病和接触者接种疫苗之间的间隔(定义为自接种疫苗后的天数加上从指示病例发病到接种疫苗的6天或12天的中位数)，指示病例接触者中的EVD发病率。如果在环形成过程中确定了不止一个EVD病例，最近的一个被认为是指示病例，但所有病例的接触者都被安排接种疫苗。NA表示不适用，因为在这一类别中，接种疫苗接触者的EVD发病仅从接种疫苗之日开始计算。
†
在指示病例中EVD发病与接触者接种疫苗之间的中位间隔在指示病例发病后0至8天内为6天，在9天或更长时间内为12天。
表2根据性别、年龄、妊娠状态、指示病例疫苗接种状态和环形疫苗接种开始日期，对疫苗接种后0至9天、10至29天和30天或更长时间内的接触者的EVD风险进行细分。Kaplan-Meier对相同结果的分析表明，男性接触者的EVD风险低于女性(比率，0.62；95% CI，0.50-0.77)，儿童低于成人，孕妇与男性和非孕妇相似，如果指示病例是疫苗接种者，则更低(比率，0.43；95%置信区间为0.29至0.65)(图S3至S7)。在每个亚组中，接种疫苗后约10天EVD发病率持续下降。疫苗剂量于2019年6月13日减少，这一日期加上其前后3个月的日期，定义了四个招募阶段。尽管第1阶段和第2阶段之间的疫苗剂量没有变化，但第0天至第9天(在接种疫苗能够提供很大保护之前)的EVD率随着时间的推移而增加，从第1阶段的2.8/1000增加到第2阶段的6.3/1000和第3阶段和第4阶段的9.0/1000。
表2据人口统计学和临床特征以及接种疫苗后的时间间隔，EVD在接种疫苗的接触者中发病。
| 特性 | 接种过疫苗的接触者 | EVD发作，根据间隔 接种疫苗后 | 10天比率 EVD的发作 | ||
|---|---|---|---|---|---|
| 第0–9天 | 第10–29天 | 天数≥30天 | |||
| 接触人数量 | 接触人数量/ 1000个接触人 | ||||
| 风险类型* | |||||
| 高危 | 47,904 | 316 | 20 | 8 | 6.6 |
| 低风险 | 9,659 | 31 | 4 | 1 | 3.2 |
| 年龄-岁 | |||||
| <1† | 290 | 1 | 0 | 0 | 3.4 |
| 1–9 | 10,595 | 25 | 4 | 1 | 2.4 |
| 10–17 | 9,663 | 27 | 0 | 1 | 2.8 |
| 18–49 | 31,118 | 235 | 10 | 7 | 7.6 |
| ≥50 | 5,897 | 59 | 10 | 0 | 10.0 |
| 性 | |||||
| 男性的 | |||||
| 所有年龄 | 29,979 | 141 | 12 | 4 | 4.7 |
| 14至49岁† | 6,324 | 49 | 4 | 1 | 7.7 |
| 女性的 | 206 | 12 | 5 | 7.5 | |
| 所有年龄 | 27,584 | ||||
| 怀孕或哺乳期† | 1,882 | 21 | 1 | 0 | 11.2 |
| 14至49岁† | 4,488 | 69 | 2 | 0 | 15.4 |
| 索引案例的状态 | |||||
| 接种疫苗 | 7,540 | 26 | 0 | 0 | 3.4 |
| 未接种疫苗 | 50,023 | 321 | 24 | 9 | 6.4 |
| 开始接种环形疫苗的日期‡ | |||||
| 2018年8月至2019年3月 | 21,523 | 61 | 5 | 7 | 2.8 |
| 2019年3月至2019年6月 | 14,544 | 92 | 6 | 1 | 6.3 |
| 2019年6月至2019年9月 | 17,169 | 155 | 7 | 1 | 9.0 |
| 2019年9月至2020年1月 | 4,327 | 39 | 6 | 0 | 9.0 |
*
高风险被定义为死亡前或死亡后与指示病例的直接身体接触。
†
此类别仅限于2019年6月13日之后接种疫苗的接触者，当时婴儿、孕妇或哺乳期妇女符合条件。
‡
疫苗的剂量为5000万空斑形成单位(pfu)，直到2019年6月13日减少到2500万pfu。监管许可要求剂量为2000万pfu。
卫生保健和一线工作人员
在这些环内，接种疫苗的卫生保健或一线工作人员的30天EVD感染率为1.9‰(在11，835名这样的工作人员中有22人)，类似于其他接触者或接触者的感染率为2.0‰(在182，564名其他人中有364人)。第30天之后，相应的比率为0.4 %( 11，835名工人中的5人),相比之下为0.1 %( 182，564名工人中的17人)。不在环内的接种过疫苗的卫生保健或一线工作人员的30天EVD率为0.1 %( 58，861名工作人员中的8名)加上30天后的0.3 %( 58，861名工作人员中的20名)(表S1和图S8)。
死亡和不良事件
在所有接种疫苗的接触者、接触者的接触者和医护或一线工作人员中，从接种疫苗到EVD发病的时间与病死率呈负相关。疫苗接种后0至9天发病的病死率为26%(385例中有99例死亡)，疫苗接种后10至29天发病的病死率为14%(35例中有5例死亡)，疫苗接种后30天或以上发病的病死率为5%(42例中有2例死亡)(图S9)。EVD疫苗接种者的总病死率为23%(462名疫苗接种者中的106名)，相比之下，本次疫情中其他病例的病死率为75%(3008名疫苗接种者中的2271名)。
在报告的不良事件中，研究者没有将任何不良事件归因于疫苗接种(表S3和S4)。表S5描述了在疫苗接种后30分钟、3天和21天进行的常规安全性访谈中报告的症状(排除了受接种者中的任何EVD症状)。几乎所有接受3天或21天安全性访谈的受种者(婴儿和孕妇除外)都接受了5000万pfu的疫苗剂量，因为他们是在2019年6月剂量减半之前接受访谈的。除了轻微症状(主要是头痛、肌痛和关节痛)外，未观察到疫苗接种的明确副作用。出现此类症状的疫苗接种者随后的EVD发病率似乎较低，但这一发现仅基于少数病例(表S6)。
讨论
在我们的研究中，我们不能可靠地区分环形疫苗接种、病例隔离和其他感染控制措施的保护作用，因为我们没有未接种疫苗的对照组。然而，我们的结果与2015年在几内亚进行的一项群集随机试验的结果之间可以进行一些比较，该试验比较了西非疫情期间立即接种和延期接种环疫苗的情况。4-6在该试验中，根据后来在2018-2020年刚果民主共和国爆发期间使用的相同方法，定义了接触者和接触者之间的接触并将其纳入环中，隔离了EVD病例，并采取了其他控制措施。然而，在几内亚试验中，一些环参与者被随机分配为对照组，环疫苗接种延迟到第21天，而不是在第0天进行。对几内亚和刚果民主共和国0-29天的EVD发病率模式进行比较，有助于将疫苗接种本身的影响与病例隔离或其他措施的影响区分开来(图3).在几内亚，在第21天接种疫苗的参与者中，EVD的发病率不仅在环形成后的0-9天期间高，而且在第10-29天期间也高。相比之下，在几内亚和刚果民主共和国，在第0天接种疫苗的参与者在第10天左右EVD发病率突然下降，在第10天至第29天的发病率较低，这表明在此期间疫苗具有显著的效力。在比较不同人群第0天至第9天的EVD发病率时，几内亚疫苗接种者和非疫苗接种者之间发病率的相似性意味着几内亚非疫苗接种者和刚果民主共和国疫苗接种者之间发病率的差异并不意味着疫苗在此早期的有效性。
图3EVD在几内亚和刚果民主共和国的EVD病例的接触者或接触者中爆发。
显示的是根据刚果民主共和国疫情(2018-2020年)和几内亚试验(2015年)中自环计数以来的天数，根据疫苗接种是计划在第0天还是第21天进行，通过60天的接触者或接触者的接触者中的EVD发病。在这两个群体中，相似的方法被用于形成环，隔离病例，防止传播，并监测环成员中的EVD发病。在几内亚进行的分析数据在第30天对当时没有接种疫苗的环成员进行了审查。
尽管对刚果民主共和国的近200，000名接触者或接触者进行了仔细监测，但在采用环形疫苗接种和其他保护措施进行干预后的大约第10天，在接种者中发现的EVD发病病例很少。此外，在指示病例中EVD发病后，这些干预措施发生得越早，接触者中EVD的发病率下降得越快。接受一揽子干预措施的参与者的接触者中EVD发病率降低的时间之间的关联提供了证据，表明这一套干预措施是保护性的，但没有将疫苗接种的保护作用与其他措施的保护作用分开。在2015年几内亚群集随机试验中，通过比较东DRC环中的受试者与对照环中的成员，提供了rVSV-ZEBOV-GP环疫苗接种增强其他措施的保护效果的证据，在该试验中，疫苗接种推迟了21天，但环形成的程序和除疫苗接种以外的措施与DRC中使用的类似。此外，第3天随访时出现的与全身性疫苗感染一致的症状与随后较低的EVD发生率相关。
一项针对2018-2020年疫情爆发期间住院患者的回顾性队列分析报告称，疫苗对致命性EVD病毒的疗效可能强于非致命性EVD病毒，其中接种疫苗者的病死率低于非接种疫苗者。11我们当前研究中更详细的疫苗接种记录提供了疫苗接种者比非疫苗接种者病死率更低的确证，并显示在疫苗接种后10天或更长时间确诊的EVD病例的病死率甚至更低。在一项对住院患者进行的EVD疗法随机对照试验中，研究人员发现，适当使用单克隆抗体可以降低病死率。12这些发现增强了疫苗接种不仅能预防EVD病毒发作，还能降低病死率的可能性。
在整个研究过程中，儿童都接种了疫苗，研究的后半部分包括6个月以上的婴儿、哺乳期妇女和妊娠中期或晚期的妇女。虽然我们的研究没有涉及安慰剂对照的对照组，但没有明显的严重副作用。在此次疫情中使用的rVSV-ZEBOV-GP疫苗已通过世卫组织的资格预审，并获准在欧盟、美国和几个非洲国家使用。
暴发中的关键需求是快速、可靠地识别病例并对接触者进行疫苗接种。我们对传染环的分析结果表明，对病例的接触者接种疫苗(尽管在操作环境允许的情况下是有用的)不如关注直接接触者重要。此外，被归类为接触者和被归类为接触者接触者之间的EVD发病率的显著差异表明，即使在刚果民主共和国东部遇到困难的现场条件下，也有可能对接触者进行可靠的识别。在接种者中，非接触者或接触者的卫生保健工作者和一线工作者比接触者的短期风险更低，并且在比西非或刚果民主共和国东部疫情控制得更快的疫情中，长期风险更低。接种疫苗的三级接触者风险非常低。将研究整合到2018-2020年刚果民主共和国疫情应对中，确定了住院患者的有效治疗方法，并促进了对疫苗安全性和有效性的进一步评估，同时有助于控制疾病传播。
我们的研究显示了在暴发环境中结合传统埃博拉控制措施实施环形疫苗接种的可行性。与群体疫苗接种相比，环形疫苗接种是有效的、操作高效的和剂量节省的，并且对于在不安全环境中操作的团队是可行的。
笔记
由比尔和梅林达盖茨基金会、全球疫苗和免疫联盟、美国生物医学高级研究和发展局、英国国际发展部、医学研究委员会、国家卫生研究所(NIHR PR-OD-1017-20001)、惠康信托基金会和世界银行资助。该疫苗由默克公司捐赠给世界卫生组织。Roberts博士由NIHR的一笔赠款(PR-OD-1017- 0001)和医学研究委员会的一笔赠款(MC-UU-00017/4)资助。
披露表格由作者提供，可在NEJM.org获得这篇文章的全文。
我们感谢45名几内亚研究人员在一名刚果高级研究人员的领导下协调实地实施工作，感谢刚果民主共和国东部团队成员的参与，并感谢刚果民主共和国卫生部流行病学、实验室、后勤、安全和数据管理团队的同事；联合国组织刚果民主共和国稳定特派团和世界卫生组织(WHO)的成员，他们在困难的条件下努力促进环形疫苗接种；Janet Diaz、Robert Holden、Neddy Mafunga、Jobert Richie Nansseu Njingang、Guillaume Queyras、Frederic Urlep、Andrea Vicari以及许多支持实施该研究的卫生部和世卫组织同事；数据和安全监测委员会成员(benot msse[主席]、Chantal Akoua-Koffi、Richard Peto、Guy Boivin和Arnaud Fontanet)；以及在世卫组织和人道主义组织(国际医疗行动联盟、国际医疗团和无国界医生组织)支持下由刚果民主共和国卫生部管理的刚果民主共和国东部埃博拉治疗单位的成员。
这项工作是献给Donald a . Henderson(1928-2016)，他最初指导并继续激励世卫组织埃博拉环疫苗接种研究。
补充材料
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