疫苗会引起癫痫发作吗？

结论

发烧是许多自然感染的常见症状，包括白喉、百日咳、脑膜炎球菌和肺炎球菌等细菌，以及甲型肝炎、乙型肝炎、流感、麻疹、腮腺炎、风疹、脊髓灰质炎、轮状病毒和水痘等病毒。发热与婴儿热惊厥有关。因此，许多疫苗通过防止自然感染来预防发烧和热性惊厥。

然而，所有引起幼儿发烧的疫苗也具有引起热性惊厥的固有风险很小。 第一剂含麻疹疫苗在接种疫苗后 7-10 天很少引起婴幼儿热惊厥，估计 MMR 后每 1000 人年 26.4 例，MMRV 后每 1,000 人年 84.6 例 （ProQuad®）。流感和肺炎球菌结合疫苗在单独接种时，在接种疫苗后 24 小时内很少会引起婴幼儿热惊厥，估计在美国每 100,000 剂发生 5 次。同时接种流感疫苗和肺炎球菌结合疫苗时，热性惊厥的风险增加，估计为每100,000剂17.5例。丹麦使用的DTaP-IPV-Hib联合疫苗很少引起婴幼儿热性惊厥，估计发生率不到每10万剂4例。全细胞 DTP 疫苗确实会引起热性惊厥，但在美国已不再使用。目前常规推荐给美国普通人群的疫苗*尚未被证明会导致持续性癫痫或婴儿痉挛。

热惊厥是一种常见且典型的良性儿童疾病，2-5% 的儿童在出生后前五年的某个时候发生。据估计，五岁以下儿童热性惊厥的背景发生率为每 100,000 人年 240-480 例，尽管这因年龄、遗传、合并症和环境风险因素而异。单纯性热性惊厥没有长期影响，可能除了复发风险增加之外^1-4.

考虑到单纯性热惊厥的良性、疫苗引起的热性惊厥的罕见性以及与自然感染相关的发热的相对频率，尤其是在幼儿中，疫苗接种的益处大大超过疫苗并发症的最小风险。

流行病学证据

在接种第一剂含麻疹疫苗的儿童中，有 5% 至 15% 在第一剂后 7-12 天出现 103°F ≥短暂发烧。九项方法论合理的对照流行病学研究都发现，接种 MMR 疫苗后 7-14 天癫痫发作的风险增加^5-13.2016 年对 23 项许可后临床试验的总结和 2015 年的荟萃分析都证实了这些发现^14,15.MMRV 联合疫苗 （ProQuad®） 比同时但单独接种 MMR 和水痘疫苗 （Varivax ） 具有更高的高热惊厥风险^®) ^16-21.接种疫苗后 7-10 天内，MMR 后热惊厥发生率为每 1000 人年 26.4 例，MMRV 后每 1,000 人年 84.6 例¹⁷.在4至6岁时接种第二剂含麻疹疫苗的儿童，无论是MMR还是MMRV，发热或热惊厥的风险都不会增加^22-24.将 MMR 或 MMRV 疫苗推迟到 15 个月大之后，比按照推荐的时间表接种疫苗会导致更高的癫痫发作风险^25,26.

据估计，在同时接种三价灭活流感疫苗（TIV）和13价肺炎球菌结合疫苗（缩写：PCV13;商品名：Prevnar13®）后，6-59个月大的儿童热惊厥发生率为每100,000剂17.5例;在接受 TIV 但未合并 PCV13 的儿童和接受 PCV13 但未合并 TIV 的儿童中，估计发生率分别较低，分别为每 100,000 剂 4.9 例和每 100,000 剂 5.3 例。然而，由于热性惊厥的年龄依赖性背景发生率，这些风险差异随年龄而有很大差异，估计值最高为 16 个月，最低估计值为 59 个月⁴.

除了 CSL Biotherapies 三价疫苗于 2010 年在澳大利亚获得许可^27-29，流感疫苗通常与癫痫发作无关。六项方法学上合理的对照流行病学研究发现，癫痫发作与流感疫苗接种之间没有统计学上的显着关联^30-35.然而，一项针对5岁以下儿童的大型疫苗安全数据链（Vaccine Safety Datalink， VSD）研究确实发现，TIV后癫痫发作的风险略有增加（发生率比2.4;95%CI 1.2-4.7），PCV13后风险也略有增加（IRR 2.5;95%CI 1.3-4.7），同时接种两种疫苗后风险进一步增加（IRR 5.9;95%CI 3.1-11.3）⁴.另一项VSD研究发现，同时服用TIV和PCV13后热性惊厥的风险增加（相对风险5.3;95%CI 1.87-14.75）³⁶.一项自我控制风险区间分析发现，虽然单独接种TIV没有增加热性惊厥的风险，但当TIV与PCV（IRR 3.50;95%CI 1.13-10.85）或含DTaP的疫苗（IRR 3.50;95%CI 1.52-8.07）同时接种时，接种后两天热惊厥的风险增加。这种同时给药导致每 100,000 名接种疫苗的人中有 30 次过度热性惊厥的微小绝对风险³⁷.美国食品药品监督管理局（FDA）进行的一项自我控制风险区间分析发现，同时接种灭活流感疫苗（IIV）（IRR：2.80;95%CI：1.63-4.83）和未接种（IRR：1.80;95%CI：1.29-2.52）的PCV13后热性惊厥风险增加，但未发现IIV后热性惊厥的风险增加13³⁸.

医学研究所 （IOM） 2012 年的报告³⁹，现在称为美国国家医学院 （NAM），没有找到令人信服的证据表明癫痫发作与水痘、DTaP 或乙型肝炎疫苗之间存在关联^10,40-43.本报告发布后不久发表的一项大型队列研究发现，丹麦接种前两剂 DTaP-IPV-Hib 联合疫苗后，热性惊厥的风险略有增加，绝对风险低于每 100,000 次疫苗接种 4 例⁴⁴.两项大型 VSD 研究发现癫痫发作与 DTaP-IPV 联合疫苗 （Kinrix®） 之间没有关联⁴⁵或四价HPV疫苗（Gardasil®）⁴⁶.2016 年一项针对加州婴儿的回顾性观察性研究，在接种的 46,486 剂 DTaP-IPV/Hib 疫苗中，有 5 例癫痫发作被认为与接种疫苗有关⁴⁷.2017 年 VSD 研究发现，3-5 个月大的儿童接种疫苗与接种当天和接种疫苗后第二天热性惊厥的风险增加相关（发生率比：23;95% CI 5.13-100.8），导致每 100,000 名接种疫苗的儿童发生 3.92 次热性惊厥的风险很小⁴⁸.2018 年美国的一项队列研究发现，接种轮状病毒疫苗的婴儿癫痫发作的风险没有增加⁴⁹.另一项 2018 年美国队列研究发现，接种第一剂轮状病毒疫苗后抽搐风险增加，但这种关联在事后自我对照病例系列分析中并未得到证实，也没有发现与第二剂疫苗的关联⁵⁰.2014 年 VSD 的一项研究发现，接种轮状病毒疫苗可将癫痫发作住院风险降低 18-21%⁵¹，以及 2018 年美国保险索赔队列研究发现，接种轮状病毒疫苗可将癫痫发作住院风险降低 24%⁵².2021 年 Cochrane 系统综述确定，证据支持 MMR 疫苗与热性惊厥之间的关联，估计可归因风险为每 1150-1700 剂 1 例⁵³.

2012 年 IOM 报告中审查的一项病例对照研究没有发现令人信服的证据表明婴儿痉挛与破伤风和白喉类毒素疫苗之间存在关联⁵⁴，报告在评估婴儿痉挛症与百日咳疫苗之间关联的文献中没有发现相关的质量研究³⁹.自本报告以来，尚未发表有关婴儿痉挛和疫苗接种质量检查的相关研究。

2017 年韩国全国队列研究发现，HPV 疫苗接种与 33 种预定义的严重不良事件（包括癫痫）之间没有关联⁵⁵.2020 年的一项系统评价和荟萃分析发现，HPV 疫苗与许多自身免疫性疾病或其他罕见疾病（包括癫痫）之间没有关联⁵⁶.2022 年的一项系统评价没有发现任何证据表明疫苗会导致健康人群癫痫⁵⁷.加拿大一项自我对照病例系列发现，在接种疫苗后的发烧高峰期（灭活后 0-2 天和活疫苗后 7-10 天），预先诊断为癫痫的儿童癫痫/癫痫发作相关住院的风险略有增加⁵⁸.

对VSD安全监测数据的分析发现，mRNA COVID-19疫苗与23种严重健康结局（包括癫痫发作）之间没有显著关联⁵⁹.

拟议的生物学机制

免疫接种可能通过炎症细胞释放细胞因子诱发发热，发热与热性惊厥有关³⁹.尽管假设遗传、大脑成熟和发热之间的相互作用，但热性惊厥的病理生理学在很大程度上是未知的³.发病机制可解释为温度变化导致的大脑离子通道功能改变^60,61，神经元兴奋性的改变⁶²或发热引起的呼吸性碱中毒⁶³.研究表明，遗传易感性在热性惊厥的发病机制中起着重要作用，并且在热性惊厥患者的不同染色体上绘制了各种位点^64-77.对于经过充分研究的疫苗，例如流感疫苗，反应原性的增加已被证明与制造程序的差异有关^78-80.

*这些结论不一定考虑仅推荐给美国特殊人群的疫苗，例如黄热病疫苗（国际旅行者）或天花疫苗（军事人员），或不再向公众推荐的疫苗，例如杨森 （J&J） COVID-19 疫苗。

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