疫苗会导致吉兰-巴雷综合征吗？

结论

流感疫苗可降低流感感染的风险，流感感染会导致吉兰-巴雷综合征 （GBS）。因此，流感疫苗通过预防自然流感感染来预防 GBS。然而，流感疫苗在成人接种疫苗后 6 周内很少会引起 GBS，估计每百万次疫苗接种中有 1-3 例。尚未证明流感疫苗会导致儿童 GBS。较旧的狂犬病疫苗配方确实会导致 GBS，但较新的狂犬病疫苗配方尚未被证明会导致 GBS，并且狂犬病疫苗在美国并不常规推荐给普通人群。目前常规推荐给美国普通人群*的其他疫苗尚未证明会导致 GBS。

在流感疫苗株与流行的野生型病毒相匹配的大多数年份，流感疫苗预防的 GBS 比疫苗引起的要多得多。^1,2 因此，与疫苗的好处相比，流感疫苗导致 GBS 的风险非常小，显得微不足道。

为什么这是一个问题

1976 年，出现了一种新的流感毒株，它与导致 1918 年致命流感大流行的毒株相似。制备并接种了一种由灭活菌株组成的疫苗，以减轻大流行的影响。幸运的是，令人担忧的大流行从未发生。然而，作为该计划的一部分，安装和扩展的安全监测在最近接种疫苗的人群中发现了 GBS 集群。尽管这种不良事件非常罕见，但事实证明它与这种特定疫苗显着相关，并且该计划于 1976 年底在公众的众多批评中终止。从那时起，一直在加强流感疫苗接种后对 GBS 的监测。^1,3

流行病学证据

据估计，全因导致的 GBS 发病率为每 100,000 人年 0.4-4.0 例。¹临床试验的规模不足以检查疫苗与 GBS 等罕见不良事件之间的潜在因果关系。⁴一项系统文献综述确定了 24 项具有非重复数据的相关对照研究，包括 9 个队列、^3,5-123 案例对照^13-15和 12 项自我对照研究。^16-27

与未接种疫苗的成年人相比，接种 1976-77 年猪流感疫苗的成年人患 GBS 的可能性高 9.5 倍（95% 置信区间：8.2-10.3）。³这种风险增加主要发生在接种疫苗后的 6 周内，转化为每 100,000 次疫苗接种中约有 1 例超额病例。由于 1976 年没有预见到猪流感的广泛大流行，这种 GBS 风险导致 1976-77 年流感疫苗运动停止。

自 1976-77 年流感季节以来，安全监测一直在流感疫苗接种后密切监测 GBS。这些研究已排除 1976-77 年的风险水平。对 2009-10 年流感季节美国 6 个主动监测系统的荟萃分析显示，在接种大流行性 H1N1 流感疫苗后 42 天内，GBS 风险略有统计学意义增加（发病率比 2.35;95% CI 1.53-3.68）。²²2009-10 流感季节的一项国际合作结合了来自澳大利亚、加拿大、中国、丹麦、芬兰、荷兰、新加坡、西班牙、英国和美国的数据，发现在大流行后 42 天内，H1N1 疫苗接种后的风险同样小幅但显著增加（相对发病率 2.42;95% CI 1.58-3.72）。²¹2015 年的一项荟萃分析还发现，接种流感疫苗后 GBS 风险略有增加（相对风险 1.41;95% CI 1.20-1.66），尽管大流行性疫苗的风险（RR 1.84;95% CI 1.36-2.50）高于季节性疫苗（RR 1.22;95% CI 1.01-1.48）。²⁸这项荟萃分析的这一结果在 2019 年更新的系统评价后得到证实。²⁹这三项荟萃分析表明，在接种大流行性 H1N1 流感疫苗后的 6 周内，患 GBS 的风险大约翻了一番。这也与许多季节性流感疫苗研究中对 GBS 风险的估计一致，其中许多研究不足以显示具有统计学意义的风险如此小幅增加。^3,5-27,30这种风险翻倍意味着每百万接种疫苗的人中只有 1-3 例 GBS 超额病例，由于老年人群中 GBS 的背景率较高，因此老年人群的归因风险更高。儿童接种流感疫苗后 GBS 的证据不足以得出明确的结论。¹使用 2010 年至 2014 年法国全国数据的自我对照病例系列发现，季节性流感疫苗接种与 GBS 之间没有关联。³¹FDA 对 Medicare 受益人进行的自我控制风险区间发现，在 2015-2016 年和 2016-2017 年流感疫苗接种合并后，GBS 风险没有增加;然而，当限制于男性受益人（比值比：3.33;95% CI：1.35-8.20）或至少 75 岁的受益人（OR：3.67;95% CI：1.52-8.85）时，发现高剂量疫苗接种后 GBS 的风险增加，这表明标准疫苗和高剂量疫苗之间的潜在风险存在差异。³²FDA 对 Medicare 受益人进行的自我控制风险区间发现，在标准剂量、高剂量和所有 2017-2018 年流感疫苗接种相结合后，GBS 风险没有增加;发现特异性佐剂疫苗后 GBS 风险略有增加 （OR： 3.75;95% CI： 1.01-13.96），尽管在多重性调整后，这一发现不再具有统计学意义 （p = 0.146）。³³FDA 对 Medicare 受益人进行的自我控制风险区间发现，在高剂量 2018-2019 流感疫苗接种后，GBS 的风险没有增加。³⁴此外，两项系统评价发现，流感疫苗接种与 GBS 之间的关联在调整感染后消失。^35,36接种 GBS 流感疫苗的风险远低于野生型流感感染后的估计风险，这进一步证明流感疫苗接种的好处大大大于风险。¹

FDA 的一项自我对照分析（在使用医疗保险索赔数据的病例系列队列研究中）发现，65 岁及以上的 Medicare 受益人在重组带状疱疹疫苗接种 （RZV） 后 42 天内患 GBS 的风险增加（RR：2.84;95% CI：1.53-5.27），对应于每百万剂 Shingrix 增加 3 例 GBS 病例的归因风险（95% CI， 0.62-5.64).³⁷

除了流感和带状疱疹疫苗外，美国常规使用的疫苗尚未证明会引起 GBS。2016 年一项针对加利福尼亚婴儿的回顾性观察性研究发现，在接种 46,486 剂 DTaP-IPV/Hib 疫苗后的 30 天风险区间内没有 GBS 病例。³⁸对 2006 年至 2015 年间发表的四价 HPV 疫苗安全性数据的回顾发现，与背景发生率相比，GBS 的发病率没有增加。³⁹自 2006-2015 年综述以来发表的大多数研究也发现，接种 HPV 疫苗后患 GBS 的风险不会增加，^40-42除了 2017 年在法国发表的一项大型队列研究外，⁴³发现 HPV 疫苗与 GBS 之间存在正相关（调整后的风险比 3.78;95% CI 1.79-7.98），导致每 100,000 名接种 HPV 疫苗的女孩有 1-2 例 GBS 病例的归因风险。2017 年韩国的一项全国队列研究发现，HPV 疫苗接种与 33 种预定义的严重不良事件（包括 GBS）之间没有关联。⁴⁴2020 年的一项系统评价和荟萃分析发现，HPV 疫苗与许多自身免疫性疾病或其他罕见疾病（包括 GBS）之间没有关联。⁴⁵2020 年的一项荟萃分析发现，接种二价 HPV 疫苗后 GBS 风险增加（OR：11.14;95%CI：2.00-61.92），但鉴于分析中包含的 GBS 病例数量非常少，应谨慎解释这些结果。⁴⁶2020 年的一项中国病例对照研究发现，接种任何推荐的儿童或成人疫苗（包括流感）后，患 GBS 的风险都不会增加。⁴⁷一种含有绵羊脑组织的狂犬病疫苗与 GBS 有关，但这种疫苗在美国已不再使用。⁴⁸

对疫苗安全数据链的安全监测数据分析发现，mRNA COVID-19 疫苗与 23 种严重健康结果（包括 GBS）之间没有显着关联。⁴⁹使用英格兰和苏格兰国家数据库的自我对照病例系列发现，接种 ChAdOx1nCoV-19（一种在美国未使用的病毒载体 COVID-19 疫苗）后 15-21 天患 GBS 的风险增加（IRR：2.90;95% CI：2.15-3.92），但发现与辉瑞-BioNTech COVID-19 疫苗 Comirnaty 没有显著关联。⁵⁰

2024 年 2 月 29 日提交给 ACIP 的初步安全监测数据表明，至少 60 岁的成年人接种 RSV 疫苗后患 GBS 的风险可能会增加，但估计 RSV 疫苗接种的好处超过了 GBS 等潜在风险。⁵¹2024 年 6 月 26 日提交给 ACIP 的最新安全监测数据支持这一解释，因为在所有年龄组中，可避免的死亡、住院和 ICU 入院人数的估计人数远大于两种 RSV 疫苗的潜在 GBS 病例。⁵²2024 年 10 月 24 日提交给 ACIP 的最新安全监测数据也支持这一解释。⁵³进一步的研究正在进行中，以证实并更准确地量化这种可疑的关联。

拟议的生物机制

大多数 GBS 病例之前有近期呼吸道或胃肠道感染。空肠弯曲杆菌引起胃肠道感染，是通过分子模拟鉴定的最常见的特异性感染源。⁵² 空肠弯曲杆菌诱导抗体，这些抗体与弯曲杆菌细胞壁上的脂寡糖部分共享抗原和表位特征，因此与人类神经元中的 GM1 神经节苷醫苷发生反应。^55,56与 GBS 相关的其他感染因子的机制尚未确定。^1,16,57

* 这些结论不一定考虑仅推荐给美国特殊人群的疫苗，例如黄热病疫苗（国际旅行者）或天花疫苗（军事人员），或目前不推荐给公众的疫苗，例如杨森 COVID-19 疫苗。

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