法国 18 至 59 岁成年人接种新冠病毒 mRNA 疫苗与 4 年全因死亡率的关系

截至 2025 年 1 月初，新冠肺炎疫情已在全球造成超过 700 万人死亡，其中包括法国近 17 万人，对全球健康造成了毁灭性打击，逆转了过去十年预期寿命不断增长的趋势。 ¹ 疫苗接种在减轻新冠肺炎疫情的影响方面发挥了核心作用，挽救了全球数百万人的生命。 ^2,3 多项生态学研究表明，新冠肺炎疫苗接种率越高，全因死亡率越低，两者之间存在显著相关性。  ^4-7 虽然疫苗对降低新冠肺炎死亡率的保护作用已得到充分证实， ⁸ 但人们仍然对疫苗的长期安全性存在担忧。

接种疫苗后不久即报告了严重不良事件。mRNA 疫苗接种后报告的主要严重不良事件为心肌炎、过敏反应和横贯性脊髓炎 ^9,10 ，而未发现与心肌梗死、肺栓塞或中风风险相关 ^11,12 。相对于接种疫苗的人数而言，这些事件仍然罕见，且大多为非致命性。

多项药物流行病学研究，主要采用自身对照病例系列（SCCS）模型，探讨了接种新冠疫苗后短期内全因死亡风险。 ^13-21 这些研究报告称，接种疫苗者中非新冠相关死亡率显著降低，这可能提示疫苗对预防新冠长期症状具有保护作用 ²² ，和/或存在未确诊 SARS-CoV-2 感染相关死亡病例漏报的情况。然而，未测量的混杂因素或健康接种者偏倚也可能导致观察到的保护作用。这意味着，在比较接种疫苗组和未接种疫苗组时，需要采取特定的方法学预防措施。

据我们所知，目前尚未有研究探讨长期死亡率，尤其是在感染 SARS-CoV-2 后不太可能出现重症的年轻人群体中。我们的目标是利用全国性数据，评估 18 至 59 岁人群中，接种过至少一剂 mRNA COVID-19 疫苗的个体与未接种疫苗的个体相比，4 年后的全因死亡风险。

本队列研究符合法国关于访问和处理国家健康数据系统（SNDS）个人数据的相关规定。使用这些数据进行研究无需获得知情同意或伦理委员会批准。本研究的报告遵循了加强流行病学观察性研究报告（ STROBE ）队列研究报告指南。

法国国家医院出院数据库（PMSI）与法国国家新冠疫苗接种数据库（VAC-SI；包含疫苗产品和注射日期）以及国家健康数据系统（SNDS）相结合，覆盖了法国全体人口（6800 万居民）。每个人都通过一个唯一的终身编号进行匿名识别。所有死因均来自民事登记记录，数据截至 2025 年 3 月 31 日。SNDS 是一套严格匿名的数据库，包含所有强制性国家医疗保险报销数据，特别是来自医疗索赔处理（电子或纸质索赔）的数据以及来自医疗机构（PMSI）的数据。自 2006 年以来，SNDS 记录了所有门诊医疗报销数据，包括药品、影像检查和实验室检测，以及癌症和糖尿病等长期疾病（LTD）患者的全额报销医疗支出；而 PMSI 则记录了住院医疗报销数据，包括诊断和手术。

从 CépiDc 登记处获取的具体死因信息仅截至 2023 年 12 月 31 日，是通过与 SNDS 进行间接匹配获得的，匹配依据为死亡日期、出生年月、性别和居住地，并根据《 国际疾病与相关健康问题统计分类第十版 》（ ICD-10 ）进行编码。他们的分析基于 2023 年底前发生的所有死亡病例子集，并按照既往研究的方法进行分类。 ²³

我们的研究队列包括截至 2021 年 11 月 1 日居住在法国、年龄在 18 至 59 岁之间的存活个体，且这些个体在 2020 年接受过任何医疗保健报销（例如，就诊、牙科手术、药品报销、实验室检查、住院等）。最后一个选择标准使我们能够纳入与医疗保健系统有类似互动的个体，而无论其疫苗接种情况如何。COVID-19 疫苗接种暴露定义为在 2021 年 5 月 1 日至 10 月 31 日期间（纳入期）接种第一剂 mRNA 疫苗，该期间是法国成人大规模疫苗接种期，主要接种的是 mRNA 疫苗。暴露个体多次接种疫苗的情况未被纳入考虑。未接种疫苗组定义为截至 2021 年 11 月 1 日仍未接种疫苗的个体。在 2021 年 5 月 1 日之前接种过疫苗的个体（12.0%）以及在纳入研究期间接种过其他（即非 mRNA）新冠疫苗首剂的个体（1.4%）均被排除在外。法国的疫苗接种时间表和资格标准信息见补充材料 1 中的 eMethods 1。已接种疫苗个体的索引日期为其首次接种疫苗的日期，而未接种疫苗个体则没有可比的索引日期。我们通过复制已接种疫苗个体中首次接种疫苗日期的分布情况，为每位未接种疫苗个体随机分配了一个索引日期。对于所有个体，无论是否接种疫苗，随访时间零点均从索引日期后 6 个月开始计算。 这种方法旨在避免永生时间偏倚，因为根据定义，未接种疫苗的个体在 2021 年 11 月 1 日仍然存活；同时，由于接种疫苗组的纳入期为 6 个月，因此也旨在确保基于暴露情况的随访时间具有可比性。结果中报告的随访时间包括指标日期和零时点之间的 6 个月宽限期。事件发生时间在以下三种情况中被截尾：全因死亡、未暴露个体接种 COVID-19 疫苗或研究于 2025 年 3 月 31 日终止，以先发生者为准。我们模拟目标试验的方法学方面总结表见补充材料 1 中的 eMethods 2。

我们还开展了一项独立的专项研究，采用最广泛使用的短期疫苗安全性评估方法 ^24-26 （即改良的 SCCS 模型 ²⁷ ），评估了接种疫苗后 6 个月内的死亡率差异。详细方法见补充材料 1 中的 eMethods 3。

社会人口学变量包括年龄、性别和居住地区。年龄分为 18 至 29 岁、30 至 39 岁、40 至 49 岁和 50 至 59 岁四个年龄组。社会经济变量包括基于地区的社会剥夺指数 ²⁸ 和补充国家医疗保险 (CSS) 的覆盖范围。

我们使用“病理与支出地图集”（Cartographie des Pathologies et des Dépenses） ²⁹ 来定义合并症，该地图集基于过去 4 年内的住院原因、长期残疾（LTD）诊断和/或特定治疗的报销情况，并结合一系列算法。这使得我们能够识别出 2020 年患有 41 种合并症的患者（包括心血管代谢疾病、呼吸系统疾病、癌症、炎症性疾病、神经退行性疾病、精神和行为障碍等）。此外，我们还纳入了肥胖、吸烟和酒精依赖等合并症。严重 SARS-CoV-2 感染史则通过 COVID-19 住院记录来确定。

我们描述了接种疫苗者和未接种疫苗者的特征。我们采用 Cox 回归模型来估计接种 COVID-19 mRNA 疫苗者和未接种疫苗者在随访期间的全因死亡率。在对接种疫苗的概率进行建模后，我们对这些模型进行了加权，以未接种疫苗者为参照组（未治疗组的平均治疗效果），从而标准化发病率。该标准化基于指标日期月份、社会人口学特征以及表 1 中列出的合并症。我们使用二项式多变量 logistic 回归模型 ³⁰ 估计了接种疫苗的个体概率，并以此计算权重。未接种疫苗者的权重设定为 1，而已接种疫苗者的权重则计算为未接种疫苗概率与已接种疫苗概率的比值。 ³¹ 我们通过验证每个变量标准化均值差异的绝对值小于 0.1（见补充材料 1 中的 eFigure 1）来确保加权后协变量的平衡。我们提供风险比 (HR) 及其 95% 置信区间 (CI)，这些风险比源自通过 100 次 bootstrap 重抽样获得的估计值的第 2.5 和第 97.5 百分位数， ^{32 这些}重抽样是通过有放回的随机抽样生成的，以便获得与纳入时相同的总体规模。

此外，我们通过检验两种阴性对照结局（NCO）的发生率在接种疫苗者和未接种疫苗者之间是否存在差异，来评估结果是否可能受到未测量混杂因素的影响。这两种阴性对照结局分别是：因创伤性损伤住院（ ICD-10 编码以 S 开头）和因意外伤害住院（ ICD-10 编码 X0-X59、Y86-Y86 以及以 V 或 W 开头的编码）。这些阴性对照结局已在其他药物流行病学研究 ³³ 中使用，之所以选择它们，是因为它们不太可能与疫苗接种状态直接相关，并且在我们的人群中发生频率足够高。因此，我们旨在捕捉残余混杂因素，例如与疫苗接种状态相关的不同风险行为。我们提供了校准后的风险比（HR）及其 95%置信区间（CI）。我们还计算了 E 值，用于量化解释观察到的关联所需的未测量混杂因素的最小关联强度。我们还比较了接种疫苗者和未接种疫苗者的主要死亡原因，并按 ICD-10 分类的主要类别进行了分类（ 补充材料 1 中的 eTable 1）。

所有计算均使用 SAS Enterprise Guide 8.3 版软件（SAS Institute）完成。图表和 bootstrap 置信区间使用 R 4.1.2 版软件（R 统计计算项目）生成。如果 95% 置信区间不包含零值，则认为风险比 (HR) 具有统计学意义。

我们的队列包括 2021 年 5 月 1 日至 10 月 31 日期间接种第一剂 mRNA 疫苗的 22767546 人，以及截至 2021 年 11 月 1 日仍未接种疫苗的 5932443 人（ 补充材料 1 中的 eFigure 2）。与未接种疫苗组相比，接种疫苗者年龄更大（平均年龄 [标准差] 37.1 [11.4] 岁 vs 38.0 [11.8] 岁），女性比例更高（2876039 [48.5%] vs 11688603 [51.3%]），贫困程度更低（患有 CSS：1240563 [20.9%] vs 2087128 [9.2%]；居住在最贫困五分之一乡镇：1600040 [27.0%] vs 4349295 [19.1%]），且患有更多心血管代谢合并症（464596 [7.8%] vs 2126250 [9.3%]）。大多数接种疫苗的患者已完成基础免疫接种（20,920,855 例 [91.9%]），其中 3,441,857 例（15.1%）在随访开始时已接种加强针（ 表 1 ）。按索引日期划分的接种疫苗者和未接种疫苗者的分布情况见补充材料 1 中的 eFigure 3。在未接种疫苗组中，有 641,910 例（10.8%）在随访期间接种了疫苗。研究确定了 18 至 59 岁人群全因死亡率的主要危险因素，这些危险因素与疫苗接种情况无关。值得注意的是，年龄、性别、贫困、酗酒或吸烟成瘾、癌症病史、唐氏综合征和慢性透析与全因死亡率的相关性最强（ 补充材料 1 中的 eTable 2）。

在中位数为 45 个月的随访期间，接种疫苗组和未接种疫苗组分别发生 98,429 例（0.4%）和 32,662 例（0.6%）死亡，其中接种疫苗组和未接种疫苗组分别有 280 例（0.001%）和 308 例（0.005%）死亡发生在因 COVID-19 住院期间。此外，接种疫苗组和未接种疫苗组分别有 17,687 例（0.1%）和 13,359 例（0.2%）因 COVID-19 住院。接种疫苗组和未接种疫苗组的中位（四分位间距）随访时间相似，分别为 45.3 [44.1-46.1] 个月和 44.9 [43.7-46.0] 个月。COVID-19 疫苗接种与全因死亡率之间的粗略关联为 0.70（95% CI，0.70-0.71）。在将接种疫苗者的特征标准化为与未接种疫苗者的特征后，我们观察到接种疫苗者的全因死亡率标准化发生率比未接种疫苗者低 25%（加权风险比[wHR]为 0.75 [95% CI，0.75-0.76]）。因 COVID-19 导致的住院死亡风险降低了 74%（wHR 为 0.26 [95% CI，0.21-0.32]），而当排除因 COVID-19 导致的住院死亡病例后，估计值与主要分析结果相同（wHR 为 0.76 [95% CI，0.75-0.77]）（结果未显示）。按年龄、性别、地区、社区卫生服务覆盖率、社会剥夺指数、COVID-19 病史和慢性病史分层后，以及排除随访期间接种疫苗的未接种疫苗组个体后，结果仍然一致（ 图 ）。在 18 至 29 岁人群中观察到更强的关联性，但其潜在原因尚不清楚，需要进一步研究。

图. 使用加权 Cox 模型估计接种疫苗者和未接种疫苗者 4 年全因死亡率：主要分析和分层分析

( tab)

请注意，根据定义，受试者在随访的前 6 个月内均存活。wHR 表示加权风险比。

根据首次接种疫苗的类型划分的患者特征见补充材料 1 中的 eTable 3。按首次接种疫苗的类型进行分层分析显示，与未接种疫苗的个体相比，接种首剂 BNT162b2 疫苗的个体全因死亡风险降低了 27%（wHR，0.73 [95% CI，0.72-0.74]），接种首剂 mRNA-1273 疫苗的个体全因死亡风险降低了 12%（wHR，0.88 [95% CI，0.87-0.90]）（ 图 ）。

患者特征还按纳入时间段进行了描述，即在 2021 年 7 月 12 日宣布实施健康通行证制度之前和之后。该制度限制了法国某些公共场所、服务和活动的准入（ 见补充材料 1 中的 eTable 4）。按这两个纳入时间段进行分层显示，在 2021 年 7 月 12 日之前纳入的患者中，死亡与暴露之间的关联性强于之后纳入的患者（wHR，0.69 [95% CI，0.67-0.69] vs wHR，0.93 [95% CI，0.91-0.95]）（见补充材料 1 中的 eFigure 4）。将随访期分为 3 个月的子期，结果显示关联强度随时间推移而降低，从 6 到 9 个月的随访期开始为 0.61（95% CI，0.58-0.64），从大约 15 个月开始渐近接近 0.80，在 39 到 42 个月的随访期之间达到 0.79（95% CI，0.75-0.82）（ 补充材料 1 中的 eFigure 5）。

E 值为 1.99，置信区间下限为 1.97。这意味着，鉴于观察到的死亡率与暴露之间的负相关性，该混杂因素的强度需要达到暴露为 2、死亡率为 0.5，或者反之亦然（暴露为 0.5、死亡率为 2），才能完全解释观察到的相关性。使用非控制变量（NCO）结果校准全因死亡率后，与创伤性损伤校准的相关性强度降至 0.80（95% CI，0.79-0.81），与非自愿性损伤校准的相关性强度降至 0.83（95% CI，0.81-0.84）（见补充材料 1 中的 eFigure 4）。

主要死因是癌症（接种疫苗组和未接种疫苗组分别为每百万人口 769 例和 853 例）、外部原因死亡（分别为每百万人口 493 例和 597 例，其中包括意外伤害，如交通事故、跌倒和溺水，以及自杀或自残）和循环系统疾病（分别为每百万人口 282 例和 367 例）（ 表 2 ）。无论死因如何，接种疫苗者的死亡风险均低于未接种疫苗者。在随访期间，COVID-19 导致的死亡比例在所有死亡病例中有所下降，尤其是在未接种疫苗者中。在 6 至 9 个月的随访期间，未接种疫苗组的 COVID-19 相关死亡比例为 10.5%，而接种疫苗组为 1.9%。在 24 至 27 个月的随访期间，该比例分别为 0.5% 和 0.3%（ 补充材料 1 中的 eFigure 6）。

在短期死亡率亚组研究（2021 年 5 月至 2022 年 7 月）中，未接种疫苗者或首剂 mRNA 疫苗接种者共发生 60997 例死亡（5967 例因首次接种非 mRNA 疫苗而被排除）。主要死因包括癌症（19598 例[32.1%]）、外因（10412 例[17.1%]）和循环系统疾病（6146 例[10.1%]）（ 见补充材料 1 中的 eTable 5）。与对照期相比，无论接种剂量如何，COVID-19 疫苗接种后 6 个月内的全因死亡率均较低（相对发病率[RI]为 0.71；95% CI 为 0.69-0.73）（ 见表 3 ），其中 COVID-19 死亡率的负相关性^更强 （RI 为 0.39；95% CI 为 0.32-0.47）。在 3 个月的子周期内，所有原因死亡率或特定原因死亡率均未观察到实质性差异（ 补充材料 1 中的 eTable 6）。

据我们所知，这是首个基于全国人口的研究，旨在探讨接种新冠疫苗 4 年后，接种过和未接种过新冠疫苗的人群全因死亡率的差异。我们估计，18 至 59 岁接种过疫苗的成年人全因死亡风险比未接种过疫苗的成年人低 25%。按人口统计学和社会经济学变量、新冠病史、首剂 mRNA 疫苗类型、慢性病史和时间段进行分层分析，以及排除随访期间接种过疫苗的未接种组个体后，结果均保持一致。尽管对非疫苗接种者进行校准降低了估计的关联强度，但接种组的 4 年死亡率仍然降低了约 20%。与文献报道一致，我们也观察到接种过疫苗的个体短期死亡率较低，在接种新冠疫苗后 6 个月内降低了 29%。

评估与疫苗接种相关的长期全因死亡率面临若干方法学挑战。首先，选择接种疫苗的个体与未接种疫苗的个体可能存在差异，这可能引入混杂偏倚。这可能是由于健康接种者效应 ³⁵ （即健康状况较好的个体倾向于选择接种疫苗）或体弱相关偏倚（即健康状况较差的个体可能避免接种疫苗） ³⁶ 所致。这些差异至少部分地通过使用逆概率加权 Cox 模型得到解决，该模型考虑了许多人口统计学特征、健康状况以及社会经济地位（这些因素都会影响死亡率和疫苗接种倾向），同时还通过非控制变量（NCO）进行处理，NCO 应能检测并校正残余混杂 ³⁷ （前提是它们受相同的未测量混杂因素影响，但并非由暴露因素直接导致）。尽管本研究中的接种者通常年龄较大，且往往合并更多疾病——这些因素通常会使关联性偏向于接种组更高的死亡率——但在粗略风险比中并未观察到这种现象。我们还发现，接种疫苗者往往具有更高的社会经济地位，并可能受益于更好的医疗保健管理，而这些变量在我们的数据中并未得到充分体现。这些因素或许可以部分解释观察到的疫苗接种与死亡率之间的负相关性，从而抵消年龄和合并症的影响。

其次，疫苗接种的动态变化给考虑各暴露组的事件发生时间带来了挑战，以避免永生时间偏倚。 ³⁸ 为了研究未接种疫苗组的长期死亡率，并防止因个体快速接种疫苗而导致大量失访，我们纳入了在 2021 年 11 月 1 日大规模疫苗接种高峰后 3 个月仍未接种疫苗（且存活）的个体。如果从该日期开始随访，则会导致各组的随访时间不相等。因此，我们根据已接种疫苗个体的首次注射日期，为未接种疫苗组引入了一个随机索引日期。由于未接种疫苗个体在其随机索引日期至 2021 年 11 月 1 日期间存活，最长持续时间为 6 个月，因此从索引日期开始随访会引入永生时间偏倚。因此，我们将长期死亡率的研究起始日期设定为索引日期后 6 个月，而接种疫苗后 6 个月内的死亡率则使用 SCCS 模型单独进行分析。虽然 SCCS 模型非常适用于短期疫苗安全性研究，但不太适用于长期死亡率研究，尤其是在接种疫苗人群的对照期有限，以及同一受试者在不同风险期或对照期内年龄存在差异的情况下（年龄是迄今为止死亡的主要风险因素）。在两项分析中，我们都引入了日历周期作为调整因子，以解释感染动态、基线死亡率趋势以及接种疫苗意愿的差异。

我们并未区分多剂疫苗接种情况。我们的目标是从公共卫生决策者评估干预策略的角度出发，评估疫苗接种状况的影响。因此，我们侧重于估计接种疫苗与死亡率的总体关联，而非单独分析每剂额外疫苗的具体贡献，后者代表了一个独立的研究问题。

可以合理推断，到 2021 年 11 月初，即法国强制推行健康通行证制度^三个月后（该通行证需满足以下条件之一方可获得：新冠病毒检测阴性结果、新冠疫苗接种证明或新冠感染康复证明），大多数未接种疫苗的人员仍然不愿接种疫苗。 ⁴⁰ 一项旨在分析患者对新冠疫苗犹豫态度的研究表明，断然拒绝接种疫苗与之前未遵守疫苗接种建议、教育水平较低以及对新冠病毒的严重性认知较低有关。 ⁴¹ 此外，尽管法国提供免费疫苗接种，但仍观察到疫苗接种率存在社会不平等现象， ⁴² 这表明社会经济地位可能影响疫苗接种依从性。这些因素无法在我们的数据库中完全体现，它们可能与死亡率和暴露均相关，因此可能是造成部分未测量混杂因素的原因。使用非混杂因素通常可以至少部分地调整这些因素。实际上，虽然关联的强度有所降低，但在应用这些因素后，仍然存在显著的负相关关系。

按死因进行的分析反映了疫苗接种对降低新冠肺炎死亡风险以及更广泛意义上的降低发展为重症新冠肺炎住院风险的长期有效性。这一结果与先前一项研究 ⁴³ 的结果一致，该研究报告称，初次接种疫苗（主要使用 mRNA 疫苗）在接种后 9 个月以上对降低新冠肺炎住院风险的有效率为 52%。在随访期间，新冠肺炎死亡病例占所有死亡病例的比例有所下降，尤其是在未接种疫苗的人群中，这可能反映了疫苗诱导的保护作用以及病毒循环的变化。在随访期最初几个月观察到的疫苗接种与全因死亡率之间更强的负相关性，可能部分归因于未接种疫苗人群中新冠肺炎相关死亡率较高。

长新冠是一种常见的致残性疾病，可能发生在 10%的 SARS-CoV-2 感染者中，表现为 200 多种症状，累及多个器官系统 ^{44,45 ，并对部分患者造成长期后遗症，包括心血管疾病 46 。SARS} -CoV-2 感染后出现急性后遗症的患者在 1 年内死亡风险可能增加 ⁴⁷ ，而与死亡和健康损失相关的负担在 SARS-CoV-2 感染住院患者中可能持续到感染后的第三年 ⁴⁸ 。接种疫苗往往可以降低这些并发症的发生率 ²² ，这或许可以部分解释观察到的疫苗接种与非 COVID-19 死亡率之间存在的显著负相关性 ⁴⁹ 。

本研究存在一些局限性。首先，已证实存在伪造健康通行证的情况，据估计 2022 年伪​​造通行证数量约为 30 万张 ⁵⁰ ，这可能会引入分类偏差，但影响程度可能有限，尽管该现象的确切程度仍不确定。其次，除因感染新冠病毒入院后在医院死亡的病例外，我们无法获得整个随访期间的死因数据，但我们能够确定随访前半段死亡病例的死因，这些病例占总死亡人数的 59%。然而，主要死因的分布与同年龄组的全国数据一致。

在这项涵盖 2800 万人的全国性队列研究中，接种 COVID-19 mRNA 疫苗的人群在 4 年后未观察到全因死亡风险增加。尽管即使在经过广泛的调整和校准后，这种持续的负相关性仍提示可能存在残余混杂因素，但 mRNA 疫苗接种与长期死亡率升高之间的因果关系似乎极不可能。这些发现支持 BNT162b2 和 mRNA-1273 疫苗的长期安全性。