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埃博拉疫苗 埃博拉病毒 NIH 将临床研究纳入流行病应对

在流行病期间进行临床研究

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Conducting Clinical Research During an Epidemic

随着埃博拉疫情在2014年夏天迅速上升，国际社会正在寻找平息疫情的方法，注意力转向了使用实验性医药产品治疗埃博拉患者的可能性。目前还没有被证明安全或有效的埃博拉治疗方法或疫苗，研发进展最快的埃博拉特效药也只达到了在非人灵长类动物中进行临床前研究的阶段。缺乏经证实有效的药物意味着除了支持性治疗外，没有其他治疗方案，甚至支持性治疗也常常难以获得，尤其是在疫情爆发初期。现有的埃博拉治疗单位人满为患，医护人员除了“一张床、三餐、[口服]液体、药片、抗疟药物和]止痛药”之外，几乎无法为患者提供任何东西，有时甚至连这些都没有()。更先进的支持性护理，如监测电解质和血液化学或呼吸和肾脏支持，往往是不可能的，因为它需要不存在的设备和技术及实验室支持。关于使一些患者康复而另一些患者死于疾病的因素的信息很少；死亡率高()。正如无国界医生组织在塞拉利昂的一名一线医生Javid Abdelmoneim所说，“我只能说你有50%左右的死亡机会，我对此无能为力”)。

起初，世界卫生组织(世卫组织)和一些在当地提供护理的非政府组织反对使用未经测试的医疗产品，因为不信任、阴谋指控和对国际卫生工作者的暴力()。正如无国界医生组织的一名代表在科学，“有谣言说我们在传播疾病，摘取器官，以及其他可怕的东西。拿未经许可的东西在人身上做实验可能会适得其反)。然而，2014年7月，两名受感染的美国援助人员——肯特·布兰特利(Kent Brantly)和南希·莱特博尔(Nancy write BOL)——接受了一种实验性药剂的治疗，国际社会和该国反应者的看法发生了变化()。Brantly和Writebol接受了一定剂量的实验剂ZMapp，这是一种工程化的单克隆抗体鸡尾酒，已被证明对恒河猴有效，但此前从未用于人类()。ZMapp被运送到蒙罗维亚供援助人员使用，然后他们被分别疏散到佐治亚州亚特兰大的埃默里大学医院进行进一步管理()。尽管感染了埃博拉病毒，但布兰特利和莱特博尔都已康复，在2014年8月下旬出院时没有感染埃博拉病毒。他们的恢复引起了全球对研究药物的关注，ZMapp很快被“媒体称为‘秘密或神奇的血清’”，并“产生了希望、怀疑、不公平的指责和对额外产品的要求”()。除了ZMapp，感染了埃博拉病毒的外国人还接受了其他实验性治疗，包括恢复期血浆、恢复期全血和实验性抗病毒药物TKM-埃博拉。尽管在全球范围内广为人知，但是还不知道这些未经测试的产品对患者的康复有什么影响。正如患者接受治疗的埃默里大学医院的首席医生兼埃默里大学传染病部门主任布鲁斯·里布纳所说，“坦率地说，我们不知道[ZMapp]是否帮助了他们，有什么作用，甚至推迟了他们的康复”()。

一些关于研究药物有效性的观点受到了国际工作者接受的不同临床护理的影响。感染了埃博拉病毒的外国人被从该地区疏散到美国或欧洲，并得到了最先进的支持性护理。事实上，2014年8月至2015年12月期间在美国或欧洲接受治疗的27名患者中有22名存活下来——这一病死率远低于疫情开始时的西非(; )。即使面对这些实验性疗法是安全或有效的最少证据，媒体和公众也将他们的注意力集中在未经测试的产品上，而不是支持性护理的作用上，并且迫切要求使这些产品更广泛地可用(; )。在Brantly和Writebol接受ZMapp后不久，非洲卫生当局质疑为什么两名美国人接受了这种药物，而数千名感染埃博拉病毒的非洲人却没有得到治疗。利比里亚助理卫生部长托尔伯特·奈恩斯瓦(Tolbert Nyenswah)说，“这是让我们的工作变得最困难的事情。这里的人们在问:‘你说埃博拉无法治愈，但美国人正在治愈它？’” ()。

关于产品使用的早期辩论

随着全球注意力集中在埃博拉的实验性疗法上，以及呼吁更广泛地使用这些疗法，人们不禁要问，这些药物如何才能最好地用于抗击埃博拉。由于早期死亡率很高，而且这些药物至少提供了获益的可能性，一些人认为应该给尽可能多的患者进行实验性治疗。其他人认为，因为对这些药物知之甚少，所以有必要进行正式的临床试验，以便快速有效地确定有益的疗法或疫苗。这种紧张关系——在应对大规模人道主义危机的人中，有些人希望用医药产品来治疗个人，有些人则支持只有在临床试验中对产品的安全性和有效性进行评估后才使用医药干预措施——使早期关于国际社会如何适当应对疫情的讨论复杂化了。无国界医生组织等前线人道主义机构在开展基本的病人护理和公共卫生措施方面不堪重负，他们认为国际社会的初步反应远远不足以满足受影响社区的需求()。由于照顾埃博拉患者的时间和资源限制，一些一线提供者似乎认为，既提供有效的临床护理，又进行有益的临床研究是不可能的。

研究与护理

在突发公共卫生事件中，研究和护理之间的这种紧张关系一直存在。尽一切可能帮助现有患者的迫切愿望似乎与尽可能多地了解潜在干预措施以帮助现有和未来患者的需要相冲突。在埃博拉疫情期间，一些护理人员可能认为提供临床护理和进行临床研究是相互排斥的，不可能在不损害另一项工作的情况下完成一项工作。临床研究和临床护理有时是不一致的，因为护理侧重于特定患者的个体、当前需求()，而临床研究使未来的患者受益，而不一定是参与研究的特定患者；然而，参加临床试验的患者通常比未参加试验的患者受益于更好的医疗护理。此外，在研究环境中，卫生保健决策不仅基于一名卫生专业人员和一名患者的互动，而且通常通过随机化过程进行控制，并且需要遵守标准协议。临床医生和患者双方缺乏自主性会增加紧张感。

尽管研究和临床护理之间存在紧张关系，但它们也可以被视为同一枚硬币的两面，理想情况下是协同进行()。《赫尔辛基宣言》在其医生指南中提到了这一点；它指出，研究和医疗保健可以结合，“只有在研究具有潜在的预防、诊断或治疗价值的情况下，并且如果医生有充分的理由相信参与研究不会对作为研究对象的患者的健康产生不利影响的情况下”，才能结合起来)。在疾病爆发或流行的初始阶段，当护理中心和工作人员被患者淹没时，将有限的可用资源集中在临床护理上可能是合适的，以便不分散临床反应，并在以后工作人员不分散时纳入研究。然而，将研究整合到临床护理中的可能性从一开始就是讨论和规划的一部分，这一点至关重要，因为获得必要的研究批准和充分培训研究团队可能需要相当长的时间，而启动试验的机会会随着当地条件的变化而不断重新评估。如果在疫情早期没有进行规划，那么当研究被设计、批准并准备实施时，疫情可能正在减弱或结束。这恰如其分地描述了2014年前6个月的埃博拉疫情。

最初的问题是，考虑到疫情期间一线医护人员已经面临的极端需求，进行研究是否道德。因为在埃博拉疫情爆发之初，没有药物或疫苗被批准用于治疗或预防埃博拉，也没有准备好进入临床试验，所以许多人认为，尽可能快速、安全地进行此类研究是一种道德要求。提供者需要了解如何最好地治疗患者或预防新的埃博拉感染，并评估如何配置和装备卫生系统以满足这些卫生需求。世卫组织伦理工作组2014年10月的报告指出，在疫情期间进行研究是一项伦理义务，研究应该是公共卫生应对措施的一部分()。只有增加关于埃博拉以及各种治疗或预防策略优点的知识基础，临床医生才能确信他们的努力改善了患者的结果，社区才能确信他们的稀缺资源得到了明智和有效的利用()。

扩展访问

尽管在临床试验的背景下提供实验性治疗是监测和最小化未经证实的药物的风险同时最大化所获得的科学信息的理想方式，但在某些情况下，在批准的临床试验之外施用未经证实的药物是合适的。这被称为扩大准入豁免或“同情性使用”在美国，必须满足一些条件，患者才能获得扩大准入下的药物:(1)没有可比较的或令人满意的治疗方法，(2)研究产品的可能风险不大于疾病的可能风险，以及(3)提供研究产品不会干扰临床试验的进行()。

像Brantley和Writebol这样的外国援助工作者在一个扩大的访问框架下接受了实验性治疗。2014年10月，世卫组织工作组报告指出，只要收集和共享数据，出于同情使用研究产品是合理的()。然而，所提供的扩大获取机会的大多数例子是外国卫生工作者的情况，他们从西非疏散到美国或欧洲，以确保他们得到最佳的支持性护理，在绝望中，他们也获得了任何可用的实验性干预措施——如果可用的话，还不止一个()。在这种情况下，很难将有益或有害的结果归因于这些研究药物中的任何一种。在这些情况下，在扩大准入的情况下使用研究药物并没有对知识库有所贡献，但它们确实引发了谣言，即有一种治疗外国人的方法，而非洲人却没有。认为研究药物在开发的非常早期阶段可能非常有效的观点进一步证明了随机对照试验是不道德的。例如，Caplan等人得出结论，由于“所有可用的药物都被不同程度地用于对付在美国和欧洲接受治疗的感染者，因此在西非随机使用安慰剂的情况在道德上是可疑的”()。

在这种情况下，主张获得未经证实有效的干预的权利充其量是有争议的。任何此类权利必须基于对个人健康的关注，并且没有证据表明处于开发早期阶段的研究产品会促进接受药物治疗的人类的健康。事实上，大多数早期开发阶段的制剂最终被证明是无效的，甚至是潜在有害的()。此外，获得批准用于治疗另一种疾病，但对另一种特定疾病没有确定疗效的干预措施的权利，其范围可能是无限的，因为可能有大量的干预措施对特定疾病没有疗效的证据，但其使用可能在理论上或甚至推测上得到支持。此外，像这样的权利并不存在于真空中。他们只能通过花费时间和资源进行研究来获得荣誉。当有限的资源必须用于解决许多人的健康需求时，功效证明是使用资源的合理要求。因此，缺乏有效性的证据削弱了将稀缺资源用于提供未知价值的新干预措施的主张的力度。

其他人认为应该避免扩大准入，因为其“使用使许多患者暴露于研究干预，经常破坏公平获得实验药物的机会，损害可靠数据的收集以确定干预的安全性和有效性，并为不确定的临床效益消耗稀缺资源”()。此外，鉴于当时实验性埃博拉治疗和疫苗的供应有限，随机试验可能实际上是分发这些产品的最公平方式(; )。支持在埃博拉疫情期间扩大未经证实的疗法的最强有力的论据是，这种疾病的高致命性使伦理天平倾向于提供可能有帮助的干预措施，无论受益的前景多么渺茫，甚至有可能造成伤害。这一论点源于慈善原则，即医疗服务提供者应该努力帮助病人。然而，即使在这种情况下，提供扩大的获取机会的社会成本也值得考虑。具体而言，在埃博拉疫情等情况下，当满足以下条件时，仁慈原则支持在扩大准入例外下提供产品(; ):

  • 在满足临床试验需求后，有足够数量的产品可供使用。
  • 在设计合理的研究中，提供更多的访问权限不会排除或延迟对干预措施进行更具结论性的研究。例如，如果方案外的研究产品的可用性耗尽了愿意参与研究以获得关于产品安全性和有效性的概括性知识的个体的供应，这种情况就会发生。
  • 现有证据并未表明这种不利的风险-收益平衡会导致该产品甚至无法“通过”临床试验。

结论2-1 使用未经证实的实验性疗法——尤其是那些处于药物开发早期阶段的疗法——扩大了患者的准入豁免，无论其国籍或所在地，不仅无法提供关于安全性或有效性的信息，而且还在疫情期间对更大范围的受影响人群造成了不公平。这种使用会引起公众的误解存在一种安全有效的治疗方法，但可能会产生对研究人员和研究工作的不信任，这将使得在其他干预措施可用时更难开展临床试验。

规划临床试验

考虑到形势的紧迫性，2014年8月世卫组织伦理小组得出结论，认为“提供已经显示出有希望结果的可用实验干预措施在伦理上势在必行”，并指出“获得任何干预埃博拉病毒疾病的安全性和有效性的证据的唯一途径是在疫情爆发期间”()。专家组指出，同情性使用“作为一种特殊的紧急措施是合理的”，但它不应该“排除或推迟在适当设计的临床研究中对干预措施进行更具结论性的调查”()。该小组确定了使用研究干预措施的许多条件():

  • 调查不应转移对公共卫生措施的注意力或资源。
  • 伦理标准应该指导这种干预措施的使用。
  • 干预措施的使用应基于对风险和收益的最佳评估。
  • 这些干预措施应该在动物模型中被证明是安全有效的，特别是在非人灵长类动物中。
  • 只有在对这种例外情况的标准有共同理解的情况下，才能扩大个人使用的范围，并且不应该排除或延迟高质量的临床研究。
  • 应该承认干预措施的安全性和有效性的不确定性，并与所有利益相关者沟通，以避免不必要的期望。
  • 研究治疗应与必要的支持治疗、副作用管理和治疗进展监控相结合。
  • 应该系统地收集和共享使用研究疗法产生的数据。
  • 使用研究疗法的决定应该考虑到现有的护理标准和环境的可行性。

并非所有的利益相关者都同意世卫组织的结论或对临床研究的关注。批评是针对奥古斯特·世卫组织伦理顾问团的组成，因为只有少数成员具有生物伦理或医学伦理背景，女性代表不足，而且该小组没有来自实际受埃博拉影响国家的代表()。一些公共卫生倡导者质疑选择侧重于个人治疗而不是广泛的公共卫生措施；其他批评者认为，世卫组织的个人主义医学伦理方法“错误地框定了问题，强加了错误的优先次序，并使用了错误的价值观”()。澳大利亚昆士兰卫生部门的一名医学顾问担心“对个体实验性治疗的不适当关注转移了对感染控制和其他有益于每个人的措施的注意力”，并断言“当我们争论错误的问题时，数千人死亡”)。

尽管有这些批评，注意力很快转向规划临床试验，以确定安全有效的治疗或疫苗。讨论——有时是激烈的辩论——接踵而至，讨论的内容是哪些候选人应该接受测试，测试应该如何设计。这些讨论在很大程度上受到利益攸关方在疫情早期的观点和经验的影响。数量庞大的绝症患者，加上护理人员数量有限以及他们面临的资源限制，可能导致一线人员认为资源密集型研究设计不可行，否则会损害患者护理，因此本质上是不道德的。类似地，认为死亡率非常高并且疫情失控的观点得到了疾病控制和预防中心(CDC)预测的支持，该数字在几个月内可能达到100多万人()，可能影响了利益相关方制定应对策略的方式，使其专注于扩大治疗床位的数量，而不是进行持续的研究和评估。特别是关于临床试验，这种信念创造了一种环境，在这种环境下，一些利益相关者优先考虑旨在检测可能在即将到来的疫情中使用的高效药物(即灵丹妙药)的研究策略，而其他人则认为寻找即使是中等效果的药物也同样值得研究。一些利益相关者并不认为这两种方法是互补的，而是希望快速确定一种可能改变游戏规则的干预措施，这导致他们放弃了进行研究的努力，这些研究可能会对埃博拉的理解和治疗产生真正但渐进的改善()。

为了实施临床试验，研究人员和利益相关者需要回答两个初始问题:应该测试哪些潜在的治疗剂或疫苗？临床试验应该如何设计？

确定要研究的候选人

为了确定试验的候选对象，研究人员研究了少数处于早期开发阶段的埃博拉特异性药物，并探索了将已获批准的药物重新用于埃博拉新适应症的可能性。尽管已被批准用于另一种适应症，但改变用途的药物仍需要进行临床研究，以确定该药物对新适应症和患者群的疗效和安全性。研究人员试图调查大量具有有限潜在价值的药物，以寻找治疗埃博拉的高效药物。这种追求导致大量的建议“淹没了世卫组织和研究资助机构工作人员的收件箱”。银纳米粒子。控制胆固醇的他汀类。一种乳腺癌药物。静脉注射臭氧。秃鹫的胃液。一种抗流感病毒药物。干扰素。你能想到的几乎任何东西都被宣传为潜在的埃博拉治疗药物，但往往很少或没有数据支持这种情况)。为了在治疗埃博拉的临床试验中优先考虑和选择研究化合物，世卫组织于2014年11月在日内瓦召集了埃博拉紧急干预科学和技术咨询委员会(STAC-EE)。在这里，委员会指出，他们被越来越多的潜在药物淹没在拟议的试验中:“世卫组织和合作伙伴每天都收到来自科学界的针对(埃博拉)潜在产品的提议”()。

为了筛选出这些证据，STAC-EE委员会制定了一套标准，这些标准是关于一种药物被考虑用于临床试验所需的最低证据水平。这次会议的总结清楚地表明，对于一种药物的可获得性和该药物的功效的相对重要性，存在着不同意见。一些与会者认为，应优先考虑容易获得或容易生产的产品，如布林西多福韦和法匹拉韦，尽管缺乏证据表明它们对埃博拉患者有效。其他人认为“可获得性不是研究支持数据不足的药物的理由”，并赞成优先考虑已显示出强有力的临床前疗效证据的药物，如单克隆抗体和小抑制性RNA，即使它们不太容易获得()。最终，STAC-EE委员会公布了一份大约20种潜在药物的名单，承认“其中许多药物已经过测试，并显示没有抗病毒活性”()。参与者说科学家和开发者应该“评估他们自己是否需要进一步的研究”();其他人后来说这个列表没有帮助，因为它显示的产品“在老鼠身上几乎不起作用”。。。与在非人类灵长类动物身上发现的非常有效的东西在同一列。”这种待测药物缺乏优先排序的情况可能降低了临床试验识别有益药物的可能性。如果提议的制剂较少，则可能会有关于更有前途的制剂的更全面的数据。

很难估计一场突发的流行病会持续多长时间，或者有多少人会受到影响，因此也很难确定参加试验的人数。通过限制研究的药物数量和允许进行的试验数量，进行的试验将更有可能招募足够的参与者以达到结论性结果，并且确定有效干预的可能性将最大化。为了实现这种优先排序和限制试验，需要一个快速反应机构，提供广泛的专业知识和机制，以避免决策中的利益冲突。这样的机构应该有能力在短时间内召集专家成员，并有权决定哪些研究将实际进行(见第七章供进一步讨论)。

结论2-2 在疫情迅速发展的情况下，关键是要建立一种机制，以优先考虑研究的研究药物，并将临床试验的实施限制在少数产品上，重点关注那些具有最有希望的临床前或人类临床数据的产品，以最大限度地提高产生有意义结果的可能性。

选择合适的试验设计

在参与埃博拉临床试验讨论的人当中，试验设计是争议最大的领域之一。利益相关者对伦理、科学和实践问题的正确方法意见不一，他们对这些问题应该如何影响设计决策意见不一。(一些研究设计的概要见中的表格附录B。在这些讨论中，人道主义医学和研究科学之间的冲突也很明显。正如一位出席会议的代表后来提出的那样，“根本的矛盾在于用最有希望成功的干预措施治疗病人的义务和以科学严谨的方式收集客观证据的义务之间。在时间紧迫、治疗失败的后果是致命的危机中，风险很高)。利益相关者在诸如使用随机试验与非随机替代设计、标准护理控制组的使用以及有限产品的公平分配等问题上争论不休。尽管利益相关者在所有这些问题上都存在分歧，但他们后来在一个问题上达成了一致:太多的时间花在了辩论试验设计上，而不是快速实施试验和及时发现安全有效的产品来抗击疫情 ()。

随机对照试验

临床试验的黄金标准仍然是随机对照试验(RCT)。RCT被认为是评估治疗效果的最佳工具，其使用有几个原因:它避免了选择偏差，提高了实验组和对照组之间的可比性，并允许进行有效的统计检验，从而对两组之间观察到的结果差异可能是由于偶然因素引起的可能性进行可靠的评估()。在RCT中，患者被随机分配到一个研究组。有几种类型的武器，包括()

  • 实验性:一组接受作为研究重点的干预(即研究治疗或疫苗)的参与者。
  • 对照组:一组没有接受研究治疗或疫苗的参与者。
    • 主动:接受被认为有效但不是研究治疗的干预的一组参与者(例如，肝炎疫苗而不是研究中的产品)。
    • 安慰剂:一种不含活性成分的物质，与研究治疗或疫苗在物理上无法区分(即外观和味道相同)。
    • 假的:一种程序或设备，与正在研究的实际程序或设备没有区别，但不包含活动的过程或组件。
  • 标准护理:一组参与者，他们接受标准的医学护理来治疗所研究的疾病。标准治疗有时但不总是与实验治疗、安慰剂或假治疗一起提供。

虽然大多数试验通过比较两种治疗方法(例如，研究治疗与对照)采用随机化，但其他试验可能会比较多种方法，有或没有对照组。例如，因子设计在单次试验过程中使每个个体随机接受两种或多种治疗，以便在单次试验中解决多个问题()。当有两种或两种以上已知有效的治疗方法可用时，直接比较治疗方法(无对照)可能是比较其相对有效性和安全性的合适设计。多臂、多级设计和贝叶斯自适应平台设计也已经被提出用于多个实验代理同时可用的情况(; )。“适应性临床试验旨在利用积累的信息，允许根据积累的信息和预定义的规则修改关键试验参数”(屏幕5)。(参见方框2-1有关适应性试验设计的更多信息。)这些试验设计中的每一个都涉及随机化。在临床试验中，有许多将参与者随机分配到治疗组的程序。简单随机化(即研究治疗与对照)只是随机化的一种形式，其他一些形式包括分组、分层和协变量自适应随机化，每种类型在特定情况下都有其优点和缺点(大型与小型试验、已知预后因素等)。)。临床试验团队在决定使用哪种类型的随机化之前，需要评估试验的背景；然而，随机化的好处(如上所述)使其成为确定疗效的临床试验的重要组成部分。

方框2-1 适应性试验设计。

方框2-1适应性试验设计

已经提倡使用适应性临床试验设计方法，特别是允许改变随机化比率的适应性随机化，以减少药物开发中临床试验的时间和成本。虽然某些类型的自适应设计在某些情况下可以提供更大的灵活性和效率，但是它们的实现可能存在操作上的挑战，包括基于先验信息的预先计划协议偏差以及对大量和连续数学建模的需要(; ).此外，适应性设计可能不如允许提前终止的标准顺序设计有效。

适应性试验设计方法中必须解决的两个主要问题是

1.

“适应过程是否导致设计、分析或行为缺陷，从而引入偏差，增加治疗有效的错误结论的机会(I型错误)，”

2.

“适应过程是否导致了难以解释的积极研究结果，而不管是否控制了I型错误”(; ).

还应该注意的是，试验结果的分析部分取决于为试验选择的设计。因为临床试验的患者登记通常是交错的，所以对试验结果的定期中期分析可以快速识别高效(或有害)的治疗方法，使研究人员能够在治疗方法似乎特别有益(或有害)的情况下提前终止研究。为避免增加假阳性率而构建的多种中期监测统计方法被广泛使用，如中所述(参见方框2-2有关提前终止试验的统计指南的更多信息)。

方框2-2 临床试验提前终止的统计指南。

人们普遍认为，定期审查临床试验的累积数据，目的是在治疗组和对照组的结果比较在通常的0.05水平上具有统计学显著性时立即停止试验，这将提高假阳性率。由于在许多试验中，不监测累积的数据是不道德的，因此已经开发了统计方法，以允许这种监测和基于中期疗效或安全性发现的可能的早期终止，同时将假阳性率维持在期望的低水平。一些广泛使用的测试包括

  • 奥布莱恩-弗莱明计算指导提前终止决策的界限，以确保通过在只有一小部分信息可用时严格限制提前终止的可能性来保护假阳性率，但随着更多信息的积累变得不太严格，允许最终测试在接近标称水平(通常为0.05或0.025)时执行；
  • 波科克:Pocock边界在整个试验期间保持不变。因此，在试验的早期阶段，波考克界限没有奥布莱恩-弗莱明界限严格，但最终测试将在更严格的水平上进行；和
  • 黑比特尔-佩托Haybittle和Peto独立地提出了一个非常简单的监测界限:在整个试验过程中以相同的非常严格的水平进行测试(例如，0.001或0.0001)，因此即使试验接近完成，也只允许在非常极端的中期结果下提前终止试验。使用这种方法，即使在试验期间多次检查临时数据，假阳性误差的膨胀也是最小的，因此最终分析仍然可以在名义水平或非常接近名义水平下进行。

随机化的替代方法

在关于埃博拉研究试验设计的讨论中，各种支持和反对RCT的观点不一而足，利益相关者担心科学有效性、参与者的安全、在流行病背景下进行RCT的可行性以及伦理问题。RCT的支持者说，这种设计是“评估候选产品安全性和有效性的最有效和最可靠的方法”()。支持者还认为，在没有随机同期对照组的情况下进行试验是不道德的，因为不可能确定研究治疗的疗效，一位科学家指出，这样的试验“在科学上是无效的，而科学上无效的研究从定义上讲是不道德的”()。此外，RCT的支持者认为，在RCT的受控环境之外给患者提供未经证实的、可能不安全的药物是不道德的()。美国国家过敏和传染病研究所临床研究和特殊项目副主任Clifford Lane加强了这一观点，他说:“不需要随机对照试验的想法预先假定药物没有副作用，它们是有效的，并且患者之间没有实质性的差异。我认为这些都不是真的)。

一些反对随机试验的观点是基于受影响的社区会如何看待随机试验，或者基于进行这种试验的后勤工作。牛津大学流行病学家彼得·霍比(Peter Horby)推断，“这些试验将在恐惧、不信任、缺乏有效的护理选择、多个家庭成员进入同一中心以及有时对卫生保健工作者的暴力的背景下进行。科学论证无法告诉我们在这些条件下什么会起作用)。此外，反对者指出，鉴于受影响国家的卫生保健系统的状况，随机试验的受控条件在逻辑上可能不可行()。无国界医生组织清楚地相信随机化“在没有其他治疗选择的非常致命的疾病的情况下可能不适合治疗试验。”在2014年10月的一次会议上，世卫组织伦理工作组听取了来自几内亚和利比亚的参与者的意见，在他们看来，社区不会接受随机对照试验，因为这将“拒绝对一些参与者进行新的试验性治疗”()。RCT的支持者承认，在该地区进行对照试验具有挑战性，但他们认为，如果公共卫生领导人“阐明进行科学有效试验的理由，与当地卫生当局密切合作，并让社区领导人参与进来”，RCT将被社区接受)。

鉴于一些利益相关者对进行RCT犹豫不决，在2014年8月11日的世卫组织伦理顾问小组会议上提出了许多避免随机化的替代试验设计。一些人认为，那些推动RCT的人“顽固地坚持为不同的环境和目的制定的黄金标准”()。与会者指出，需要进一步讨论，以确定“最适合应对当前国际疫情限制的试验设计，包括使用务实的试验设计和探索快速评估疗效和安全性的创新方法”()。提出的替代设计使用了各种方法来避免随机化或避免同时控制组，包括只有在实验治疗短缺时才实施控制组的设计。

几个试验小组建议使用单组试验设计，在这种设计中，研究参与者被给予一种实验剂，他们的结果与基于以前埃博拉经历的预期结果进行比较，即历史对照。这种设计将消除对同时控制组的需求，同时获得结果是否优于历史控制的证据。这种研究设计的批评者认为，将研究参与者的结果与以前的结果进行比较没有意义，因为埃博拉的死亡率差异很大，而且因为一些研究参与者可能比其他人接受更好的支持性治疗，所以不可能知道研究治疗是否对观察到的死亡率有任何改善()。这一论点在不断发展的流行病中尤其适用，因为在流行病的不同时期，病人的特征可能不同。例如，一个人多早寻求护理以及在就诊时可获得的一般支持性护理的质量可能会随着时间而变化。根据美国美国食品药品监督管理局(FDA)的介绍，“使用同时对照试验比依赖历史对照安全得多，除非效果非常大。如果效果很大，停止规则可以限制持续时间和研究规模，以便浪费很少的时间)。FDA的陈述继续说“除了极少数例外，没有什么理由不让第一个病人试验成为RCT”()。对于埃博拉来说，使用历史控制来评估治疗效果可能是不明智的，因为在疫情过程中观察到不同的感染率和死亡率，并因地点而异，这给使用历史控制增加了相当大的风险()。

伦理视角

虽然关于试验设计的一些争论集中在逻辑或科学考虑上，但大部分冲突源于伦理问题上的分歧。在埃博拉疫情期间规划和开展科学和伦理上合理的研究是一项复杂的任务。埃博拉疫情早期的特点是所有卫生保健和公共卫生工作者、研究人员，特别是公众和社区领导人普遍存在不确定性、焦虑和不信任()。对治疗设施和援助人员的袭击增强了围绕埃博拉治疗的社会风险和不稳定感()。有报道称，在参与疫情应对工作时被感染的外国人正被西方实验性药物治愈，这进一步加剧了让社区参与诚实讨论的过程，讨论的内容是:对许多提议进行研究的研究干预措施知之甚少，为什么需要研究，以及不同试验设计的相对优势。

在这种情况下，利益攸关方对如何解决一些道德难题意见不一。然而，尽管研究人员在规划临床试验时当然可以而且应该考虑到背景，但在流行病期间进行的研究仍然要遵守指导所有人类受试者研究的相同伦理原则。现在，对人类参与者进行伦理研究的核心要求有了广泛的共识，并认识到为了在新出现的危机中进行研究，某些标准要求可能需要加快处理或增加灵活性，或者两者兼而有之(; ; ; ; ; ; )。例如，在快速传播的流行病中，时间是最重要的，伦理审查可能需要加速，以便在病例仍在出现时不会不适当地延迟有价值的研究的开始。

然而，即使在这种情况下，管理人体研究的实质性伦理要求也不会改变(; )。这个结论并不新鲜。例如，最近修订的准则20国际医学组织人类健康相关研究伦理指南具体涉及“灾害和疾病爆发的研究”并指出:“在进行灾害和疾病爆发的研究时，必须坚持这些准则所体现的伦理原则。在这些情况下进行研究提出了重要的挑战，例如需要快速生成知识、保持公众信任以及克服实施研究的实际障碍。这些挑战需要与确保研究的科学有效性和在研究过程中坚持伦理原则的需要仔细平衡”()。2009年世卫组织技术咨询会议“国际流行病应对中的研究伦理”()。该报告指出，“即使在传染病紧急情况或其他危机情况下，也必须坚持国际和国家道德准则中体现的原则和价值观”()。

人体研究中的伦理学

自颁布以来不同的组织已经做了大量的努力来编纂应该管理人类受试者研究的基本伦理原则(; ; ; ; ; ; )。随着时间的推移，随着新情况的出现和思想的发展，出现了大量关于核心伦理问题的学术文献。委员会确定了七项道德要求，这些要求在权威指导文件和学术文献中得到广泛认可，对评估埃博拉疫情期间和未来其他类似情况下进行的试验特别重要，这些要求是(1)科学和社会价值，(2)尊重个人，(3)社区参与，(4)关注参与者的福利和利益，(5)有利的风险-利益平衡，(6)利益和负担分配的公正，以及(7)试验后的准入(参见方框2-3和附录C.)

方框2-3研究的道德框架。

有一些基本的道德要求适用于所有的临床研究，不管研究是在什么样的社区或背景下进行的。本章中讨论的七个具体道德要求(请参见人体受试者研究中的伦理)是由委员会选择的，但在权威指导文件中被认为是必不可少的，包括

1.

;

2.

;

3.

;

4.

5.

;

6.

；和

7.

.

1.科学和社会价值

研究的价值取决于研究旨在产生的信息的科学质量，以及信息对解决重要临床或公共卫生问题的相关性和重要性()。此外，试验设计产生的信息必须有足够的价值来证明与研究相关的各种风险、负担和成本，包括研究参与者的风险和负担(; ; )。在突发公共卫生事件的背景下，所进行的研究的价值也应足以证明将稀缺资源——包括资金、时间和护理人员的精力、机构空间的使用和机会成本——分配给研究而不是分配给可能更直接、更直接地影响突发事件的活动是合理的。最终，研究的价值取决于信息是否具有足够的质量，可用于做出有关护理和资源分配的决策。许多利益攸关方依靠研究数据做出影响大量人口权利和福利的决定，这将改变稀缺资源的分配方式；例如，监管机构利用数据来决定是否批准一项新的干预措施；第三方支付者依靠数据来决定使用、支付、推荐或传播哪些干预措施；并且临床医生使用研究数据来做出治疗决定()。总的来说，这些考虑为默认预期提供了强有力的理由，即在公共卫生突发事件期间进行的试验应设计为产生足够可靠的数据，以指导医疗和公共卫生界的专家实践，并满足对经证明安全有效的干预措施进行批准和注册的适用监管标准()。

2.尊重他人

为了符合伦理，以人类为受试者的研究必须始终以尊重参与和主持研究的个人和社区的方式进行。尊重包括尊重人们的基本权利，对他们的福利和利益表现出真诚的关心，允许他们对自己的身体做出重大决定，或者做出会影响他们的福利或其他生活前景的决定。为了便于做出明智的决策，研究人员必须向预期的研究参与者提供相关的、可靠的和可理解的信息，这些信息涉及他们可用的选择、每个选项的相关风险和可能的益处、为什么需要研究以及如果他们选择或拒绝参与会发生什么(; ; ; ; ; ; )。只有当个人(或适当时的代理人，例如涉及儿童的研究)在了解相关风险和益处后自愿同意参与研究时，他们才能被纳入研究；如果这种同意不受欺骗、胁迫或其他操纵形式的约束；而且如果他们明白自己有权随时退出(; ; ; ; ; ; )。除了作为研究的道德要求之外，尊重他人对于在研究人员和社区之间建立信任关系至关重要；这种关系不仅对当前的研究，而且对研究人员和社区(包括患者和他们的支持者)之间的未来互动都有重要意义。

3.社区参与

紧急情况往往充满不确定性，增加了潜在社会分歧的压力和紧张。这种情况可能会加剧先前存在的不信任，并使向社区和潜在研究参与者传达重要信息的过程复杂化，尤其是当情况涉及生死抉择以及潜在干预存在大量不确定性时。传达参与研究的潜在风险和益处、临床试验设计的细节以及相关概念(如随机化、护理标准、控制手段以及个人与社会效益)可能具有挑战性。尽管存在挑战，但让社区参与关于这些问题的对话并促进知情决策过程对于尊重社区至关重要()。(参见第六章关于社区参与的进一步讨论。)

4.关心参与者的福利和利益

虽然临床研究的目标是回答科学问题和产生新信息，但研究需要健康和福利受到威胁的个人的参与。因此，对研究参与者的关注要求将参与者面临的风险限制在进行合理的科学调查所必需的范围内；无端或不必要的风险是不合理的(; )。参与者面临的潜在风险不仅与干预本身有关，还包括因违反保密规定、侵犯隐私或因参与而遭受歧视或羞辱而造成的伤害()。除了最小化风险，研究人员还应该努力增加参与者的收益(; )。在参与者特别脆弱的紧急情况下，以促进参与者健康的方式进行研究至关重要。许多考虑人道主义危机情况下的研究的道德规范文件都非常强调确保参与者的利益()。然而，这并不总是可能的，在埃博拉疫情期间关于各种试验设计的许多伦理分歧反映了关于如何协调对个体参与者福利的关注和对科学和未来社会价值的关注的不同观点。

5.有利的风险-利益平衡

在进行研究时，可靠科学的要求和尊重研究参与者的健康和福利的要求可能会出现冲突。为了在伦理上被接受，研究必须以一种利益最大化同时潜在危害最小化的方式来设计(; ; )。在一个极端，不产生可靠科学信息的研究在伦理上是令人反感的，因为它们的价值与它们的行为相关的成本和负担不相称。在另一个极端，研究参与者的故意忽视或虐待不能用社会利益的进步来解释。研究伦理面临的挑战是调和这种紧张关系。一些伦理学家认为，由于人们可以出于许多不同的目的(例如娱乐)自由接受个人风险，因此应该允许知情的个人自愿接受有望产生效益的研究的风险，只要风险已经最小化，并且与试验可能产生的信息价值不相称()。然而，解决这一问题的主流方法认为，当研究开始于一种“平衡”状态时，这种紧张是可以调和的，而研究的目的就是要打破这种平衡。均势指的是专家医疗团体对于针对特定健康问题的一组干预措施的相对治疗、诊断或预防优点的不一致或不确定状态()。这种方法背后的基本原理是，因为没有一种干预措施优于其他干预措施的共识，所以允许参与者被随机分配接受一种或多种干预措施，然后观察、测量和记录结果是合乎道德的。“对均势的解释要求临床医生个人具有不确定性，这在伦理上是不合理的，因为它阻止了可能提高患者护理质量的研究，而没有这种限制将改善结果的可信预期”()。此外，如果随机研究增加了获得有助于解决这种不确定性或分歧的信息的可能性，那么这种研究更有可能具有重大的科学和社会价值。

6.利益和负担分配的公正

为了在伦理上被允许，研究的利益和负担必须公平分配。研究不应过度关注某些群体的健康需求，而忽视其他群体的健康需求，参与研究的负担不应仅由不可能从所产生的知识中受益的群体来承担。(参见方框2-4关于将孕妇和儿童纳入临床试验的讨论。)由于贫困、疾病、边缘化或压迫，一些群体特别容易受到忽视或剥削。因此，公平要求这些群体不能被排除在研究之外，也不应该承担不成比例的参与研究的负担()。突发公共卫生事件的受害者在许多方面面临更大的风险和更高的脆弱性，但也可能有独特的健康需求，无法在紧急情况之外进行研究。打着保护弱势群体的幌子，在这种情况下不进行研究，将会产生不利影响，使关于健康状况的知识差距永久化。在紧急情况下开展研究是我们安全有效地解决当前和未来紧急情况受害者健康需求能力的重要组成部分。

方框2-4 将孕妇和儿童纳入临床试验。

在流行病的情况下，更迫切需要临床试验来快速确定有效的疫苗和治疗剂，以便在普通人群中广泛使用。确定纳入临床试验的资格标准可能需要识别普通人群中感染风险较高或因感染而遭受不成比例的严重后果的亚组。这些高危人群可能包括孕妇和儿童，他们通常具有固有的生理和药效学差异，这使得在非妊娠成人的临床试验中获得的外推剂量信息信息量较少。因此，考虑这些群体是否以及在什么情况下可能被纳入临床试验可能是特别重要的。

历史上，孕妇和儿童一直被排除在临床试验之外，因为他们被视为“弱势群体”的成员，不仅因为一些干预措施对他们的影响可能比非孕妇成年人更加不利和不可预测，给研究人员带来潜在的责任，还因为担心他们有被胁迫或受到不当影响的风险。因此，引入了保障措施，目的是保护这些受试者的福利(《美国联邦法规汇编》, 45 CFR 46，B–D子部分[];赫尔辛基宣言[]).不幸的是，这些安全措施导致越来越不愿意在这些人群中测试产品，并导致关于已批准产品在孕妇和儿童中的安全性和有效性的信息匮乏(, ).此外，当不存在已知的有效治疗方法时(如在艾滋病毒流行的早期)，将任何患者群体排除在临床试验之外会剥夺他们和未来的患者接受潜在有效治疗的唯一机会；在艾滋病时代，这导致了许多病人被“保护到死”的结论().

然而，在过去的几十年里，将孕妇和儿童纳入临床试验的势头已经形成(, )而事实上在埃博拉疫情期间，试验确实或打算在不同程度上包括孕妇和儿童。例如，几内亚环疫苗试验积极招募儿童；EBOVAC疫苗试验计划在试验的后期招募儿童；三项治疗试验(研究布林西多福韦、法匹拉韦和ZMapp)招募了儿童；恢复期血浆试验(Ebola-Tx)招募了孕妇和儿童。下面我们简单讨论一下将孕妇和儿童纳入临床试验的注意事项。

孕妇

尽管政策文件经常将儿童和孕妇混为一谈，但脆弱性的概念对这两个群体的适用却大相径庭。孕妇有能力保护自己，并对自己的医疗保健做出决定。相反，对招募孕妇参与研究的犹豫源于对被测产品可能穿过胎盘并对胎儿生长、结构或功能产生不利影响的担忧().一个历史上的例子是1961年的沙利度胺悲剧，其中数千名孕妇被开出这种用于晨吐的新镇静剂，尽管没有研究其对胎儿的潜在影响，事实上，对发育中的胚胎和胎儿有深远影响().然而，孕妇可能会继续“脆弱”，因为她们对孩子幸福的担忧可能会超过对自身幸福的担忧。将孕妇排除在试验药物的临床试验之外，可能会使胎儿暴露于以前批准的仅基于成年男性和未怀孕女性研究的药物的不必要风险中。在临床试验中获得的证据将特别有价值，因为孕妇的生理变化可能改变药物的药代动力学，使得药物的代谢、功效和最佳剂量不同于未怀孕的男性和女性().目前，对许可后监测系统的观察性研究和分析提供了大量关于妊娠期免疫接种的安全信息().2014年世卫组织疫苗综述建议孕妇接种灭活疫苗，而不是减毒活疫苗()，因为担心疫苗中的减毒活病毒会穿过胎盘感染胎儿，而灭活疫苗或类毒素则不会。根据CDC的说法，这是一个理论上的问题，还没有被证明是普遍真实的().

通过全面的努力来提供对实验产品的潜在风险和益处的现实感受以及可用的安全性证据，孕妇可以决定是否参与临床试验，就像她们决定常规医疗护理一样。2002年和2016年国际医学组织理事会指南和1994年医学研究所(IOM)报告将女性纳入临床研究的伦理和法律问题得出了同样的结论(, ; ).的准则19“怀孕和哺乳妇女有独特的生理和健康需求。必须促进旨在获得与孕妇和哺乳期妇女健康需求相关的知识的研究).1994年国际移民组织的报告指出，“应推定孕妇有资格参与生物医学研究”().然而，2013年的一项研究发现，大约95%的可能包括孕妇的4期研究实际上仍然选择排除她们().事实上，正如Lyerly等人所评论的那样，“与其他传统上被排斥的人群一样，除非我们将证明包容的责任转移到排斥上，否则就不会取得进步”().

2017年对共同规则的更新将孕妇从“可能容易受到胁迫或不当影响”的人群中删除，这将如何影响他们在研究中的参与，还有待观察().一个令人鼓舞的迹象是，21世纪治愈法呼吁建立一个专门针对孕妇和哺乳期妇女的研究工作队，其职责是“就与确定孕妇和哺乳期妇女的安全有效疗法相关的联邦活动向部长提供建议和指导”(美国国会，2016 [ 2041(a)(2])。然而，这些变化目前并不适用于儿童研究，也没有消除对胎儿风险的担忧。

儿童

对儿童进行治疗和研究的特殊关注早已被认识到，这从他们被归类为“脆弱”受试者()，最初是因为他们无法保护自己，因此必须依靠在这种情况下有意愿、能力和法律地位来保护自己利益的其他人(通常是父母)。过去，当儿童在不知情的情况下在医院和孤儿院进行实验，而没有完全告知好处或风险时，也出现了伦理问题().虽然这些伦理问题是适当的，但它们限制了儿童的药代动力学研究，迫使儿科医生仅根据成人研究计算药物剂量。然而，儿童不是小成人，他们在代谢和药物排泄方面与年龄相关的差异使得从成人到儿童的药代动力学数据的推断存在问题。儿童特别容易受到快速传播疾病的影响，因为他们缺乏预先存在的免疫力，体型较小，并且有从家庭成员传染的风险().为此，欧美国家制定了许多法律条款“鼓励、引诱或强迫制药公司进行儿科试验”().

当在儿童中进行临床试验时，目标是平衡伦理问题和道德要求，以了解药物是如何代谢和具体影响儿童的。在大多数情况下，这是通过使用明确定义的包含和排除标准来最小化风险来实现的。对于美国联邦政府资助的研究人员来说，有四类涉及儿童的研究是允许的，包括不同程度的父母许可、儿童的同意(在适当的情况下)和监管监督。这些风险是(1)不大于最小风险，(2)对儿童的直接益处的前景至少与现有治疗一样有利，并证明了风险，(3)略高于最小风险，但对儿童没有潜在益处，其中研究可能产生关于疾病的至关重要的信息， 以及(4)在其他情况下不可批准的研究(通常是因为它带来了更大的风险，并且没有直接受益的前景)，但卫生与公众服务部部长在咨询专家后得出结论，该研究提供了“进一步理解的合理机会，可以防止或减轻影响儿童健康或福利的严重问题”(45 CFR 46.404–407；).许多其他国际指南中也提出了类似的标准，旨在通过区分风险、限制伤害和关注儿童的多重和复杂特征来保护作为脆弱研究对象的儿童，以便在伦理上将其纳入临床试验(; ; ; ).

a

第114届美国国会。H.r . 34-21世纪治愈法案. (2016). https://www​.国会. gov/bill/114 th-国会/众议院-bill/34(2017年3月8日访问)。

7.审判后访问

当社区主办并参与对被证明有效和安全的试验产品的临床研究时，有道德义务提供对该产品的试验后访问。新发布的指南2支持试验后访问涉及人类健康相关研究的国际伦理指南，联合国教科文组织《世界生物伦理与人权宣言》第15条，以及其他地方(; )。虽然被广泛接受，但试验后获取的概念在谁承担获取成本方面一直存在争议——研究赞助商、产品制造商、试验的个体参与者、东道国或其他实体。尽管指导临床试验伦理这一方面的原则和实践尚未明确定义，但卫生与公众服务部负责准备和应对的助理部长Nicole Lurie在2014-2015年埃博拉疫情的背景下提供了一个重要的视角:“有一个非常明确的承诺，如果我们发现任何有效的东西，我们就会让它可用。我只想说清楚这一点。这从来都不是问题。”

死亡率对均势的影响

在埃博拉疫情期间，死亡率经常在选择合适的试验设计时被讨论。一些利益相关者认为，将患者随机分配到标准护理组是不道德的，因为当前的护理标准“对临床结果没有太大影响，死亡率高达70%”()。他们认为，在这样的环境下，“当干预部门至少有获益的可能性时，坚持对患者进行随机分组是有问题的”，他们坚持认为，“对于所有风险水平，伦理观点并不相同”()。相反，RCT的支持者反驳说，没有数据支持这样的假设，即患有威胁生命的疾病的患者总是会选择使用安全性和有效性未知的首个人体实验产品()。

临床研究的一个基本原则是平衡的概念，定义为“真正不确定一种未经测试的治疗是否具有超过传统治疗的益处或风险”()。这种方法背后的基本原理是，因为没有一种干预措施优于其他干预措施的共识，所以允许随机分配参与者接受一种或多种干预措施，然后观察、测量和记录结果。对一些人来说，在死亡率极高的情况下，以及在可供选择的护理方案没有提供多少益处的情况下，平衡会失效或不适用()。因为在考虑试验设计时，估计埃博拉的死亡率为70%或更高，并且人们认为支持性护理几乎没有益处，所以一些人得出结论，将参与者随机分配到研究药物或仅提供标准护理治疗措施的组是不道德的(; )。

这个论点有几个问题。首先，它基于对研究药物的益处和风险的假设，以及没有足够证据支持的仅接受适当护理标准的后果。值得注意的是，对于在埃博拉疫情期间测试的研究性治疗干预措施，可用的临床前数据不足以确定一种产品更有可能为接受者提供治疗优势，而不是恶化他们已经脆弱的状况。鉴于这些产品中的大多数都是新的，并且新的干预措施的失败率通常在90%的范围内，期望在开发的早期阶段进行干预会有明显的治疗优势似乎是不合理的，更不用说具有足够的功效来构成期望的灵丹妙药(; ; )。此外，在流行的早期阶段，一些etu不能为患者提供基本的支持，包括静脉(IV)液体和电解质管理，并且仅提供口服液体()。有理由预计，没有接受这种支持性治疗的患者的死亡率将高于接受必要的生理支持的患者。这让人们对现有的刻板印象产生了质疑，即埃博拉的死亡率一直很高，因此，试图通过使用标准支持性治疗来改善结果是徒劳的。

第二，这种观点似乎预先假定，不能通过强效治疗剂或其他方式的副作用使绝症患者的临床病情恶化。然而，这是一个道德上可疑的假设。即使我们假设埃博拉的死亡率为70 %,在发展的早期阶段给予研究药物可能会降低这一风险，但也有可能增加这一风险，从而将存活率降至30%以下。第三，这一立场假定相关因素的确定性比保证的程度更高。对新发传染病死亡率的总体估计往往不确定，并受到许多因素的影响。由于亚临床病例经常被遗漏或与其他疾病混淆，死亡率估计可能会因以下事实而有偏差:只有病情最严重的患者才能得到正确诊断()。回想起来，很明显，最初对死亡率和疫情形式的假设是不正确的。随着埃博拉应对措施的改善，三个高影响国家的总体死亡率在疫情期间逐步下降，从2014年7月的61.5%降至2015年7月的40.7%；这三个国家的死亡率也不同，从几内亚的66.6%到利比里亚的45.1%和塞拉利昂的30.0%()。

第四，上述立场将埃博拉视为特例。健全的和有社会价值的研究通常在重病患者中进行，包括将新型药物与标准疗法进行比较的研究设计。以剥夺患者接受潜在有益干预的机会为由阻止此类研究，将导致或加剧我们对如何最好地治疗患有此类疾病的患者的知识缺口。阻止这些研究将降低我们有效形成新干预措施相对优点和危害的准确图景的能力。在艾滋病危机最严重的时候，在有任何有效的治疗方法之前，未经治疗的艾滋病死亡率基本上是100%。虽然艾滋病在许多方面与埃博拉不同(例如潜伏期)，但类似的论点也反对艾滋病活动家如艾滋病联盟释放力量(ACT UP)(; ; )。为了解决他们的担忧，一组统计学家()提倡艾滋病试验中的随机化，但也清楚地阐明了一组有限的不适合随机化的条件。虽然普遍预后不良是一个条件，但它不可能是唯一的条件；相反，Byar等人认为，这五个国家都必须申请批准非受控试验(见方框2-5)。

方框2-5 可能需要进行不受控制的3期试验的特殊情况。

所有条件都必须适用:

1.

必须没有其他合适的处理方法作为对照。

2.

必须有足够的经验来确保没有接受治疗的患者将具有一致的不良预后。

3.

这种治疗不能预期会有实质性的副作用，从而损害患者的潜在利益。

4.

必须有一个合理的预期，即患者的潜在受益将足够大，以使非随机试验结果的解释明确无误。

5.

治疗的科学原理必须足够有力，以使阳性结果被广泛接受。

这些考虑支持这样的观点，即平衡适用于紧急情况，因此为参与者提供参与试验的机会在伦理上是可接受的，该试验始于并旨在扰乱平衡状态()。

确定伦理比较者

在埃博拉疫情期间，关于临床试验设计的辩论还集中在什么可能构成评估新干预措施的伦理比较标准。比较者的选择很重要，因为它提供了评估新干预措施的基准。如果一个病人接受了一种新的干预，而他或她的病情改善或恶化，其益处或损害不能归因于干预，除非我们知道如果没有干预，那个人会发生什么。因为我们不能直接知道这个反事实的答案，我们比较了给一些病人一个新的干预措施对一个对照组的影响。

在研究比较的讨论中可能会出现实质性的混淆，因为一些常用的术语本身要么是误导性的，要么是经常以令人混淆的方式使用。例如，声称一种新的干预措施将与安慰剂对照进行比较，有时被认为是声称它将与“无治疗”进行比较的同义词。在这种情况下，潜在的试验参与者可能会认为那些在比较组的人不会接受任何形式的医疗护理或治疗。然而，这种情况很少发生，因为双臂通常会接受标准的支持性护理。类似地，一种新的干预措施正在与安慰剂进行比较的说法经常被用来描述两种非常不同的情况。第一种是所谓的“仅安慰剂”比较，其中研究组的成员没有接受任何治疗性干预，除了正在测试的新干预，而比较组的成员没有接受任何治疗性干预，除了以相同方式递送并且看起来像新干预的惰性物质。在“添加安慰剂”的设计中，该研究的研究组和对照组中的每个人都接受一个标准化治疗包，作为其护理和治疗基线的一部分(参见方框2-6有关标准护理的进一步讨论) ()。然后，研究组成员在基线治疗的基础上接受该研究药物，比较组成员在基线治疗的基础上接受安慰剂。

方框2-6 研究参与者的护理标准。

过去有很多关于试验参与者应该达到什么样的护理标准的争论。纳菲尔德委员会的立场是“在适当的情况下，参与者应该得到世界上最好的疾病治疗标准。但这并不总是合适或可能的”().例如，鉴于当时的环境和基础设施，埃博拉疫情并不是世界上任何地方都可以提供的最佳支持性护理标准。所需的技术和人员远远超出了可行的范围。当地的护理标准在不同的治疗单位有所不同。例如，一些人提供静脉注射液，而一些人只提供口服液体，因为他们没有静脉注射管。在这些情况下，纳菲尔德理事会建议，“至少应该向参与者提供国家公共卫生系统提供的最佳治疗”().如果该研究的实验组和对照组使用国家公共卫生系统提供的最佳护理，这将意味着不能满足这一标准的站点不能成为临床试验站点，而对照组意味着没有护理的观点将没有证据支持。与在研究环境之外给予临床护理相比，试验中的标准护理对照组通常获得更好的护理和更好的结果().

这一立场与美国总统委员会的立场略有不同，美国总统委员会建议标准应该是在进行研究和使用干预的社区中可持续的最佳护理，理由是在试验期间提供的支持性护理水平需要在试验后在当地可持续，部分原因是治疗干预的有效性可能取决于它().降低艾滋病毒母婴传播风险的经验为这一问题提供了重要的见解().然而，无论采用何种标准，使用哪种护理标准都取决于具体情况，委员会认为:“必须与在该国工作的人员协商确定，并且必须向研究伦理委员会证明其合理性”().

更好地展示和交流试验设计每个要素的细节，可能会避免在埃博拉试验讨论期间对对照组的误解，并加强对RCT的支持。

在埃博拉疫情期间，一些利益相关者反对安慰剂对照设计，明确表示试验“不应该包括安慰剂:在受埃博拉影响和资源匮乏的环境中，暴露和脆弱的人不应该被误导，以为他们在接受治疗或受到保护，而实际上他们并没有得到治疗或保护”()。反对使用安慰剂的人还认为，对这类患者实施安慰剂治疗可能是不道德的或逻辑上不合理的，比如，“给一名呕吐的埃博拉患者服用12至24片安慰剂，或给一名凝血病患者持续6小时的安慰剂输注。”虽然RCT不要求使用安慰剂，但安慰剂被用于促进盲法，从而控制可能影响患者结果的其他因素，如护理人员的行为 ()。委员会确定，这些考虑并不保证先验地拒绝使用安慰剂，而是应该在试验的具体背景下加以考虑。

对将新干预措施与安慰剂对照进行比较的研究的抵制，可能部分源于一种误解，即此类研究的参与者将被剥夺所有护理，包括积极补液和电解质异常管理等支持性干预措施。这种“只有安慰剂”的设计是不道德的，但是添加安慰剂的设计在伦理上是允许的，在科学上也是可取的。

2014年至2015年在这三个国家进行的治疗学试验没有在标准护理研究组中使用安慰剂(附加安慰剂)；相反，当使用并发控制时，例如在ZMapp试验中，它与单独的标准护理组进行比较。然而，最初关于纳入安慰剂的讨论可能会使关于随机试验的争论两极化。那些反对RCT的人可能错误地认为，被随机分配到对照组的患者不会得到任何治疗，而不是标准的治疗。事实上，在疫情开始时，鉴于卫生保健系统和基础设施的能力以及在仓促建造的设施中封闭工作的条件，普遍提供的护理标准相当有限。然而，使用标准护理组的临床试验共同努力提供尽可能最好的支持性护理。例如，ZMapp的previous II试验(其优势是在获得更好的支持性护理时开始得更晚)有一个“优化的护理标准”控制组，其中患者接受静脉输液，监测电解质和关键生化参数，维持氧合和血压支持，并在发现其他感染时进行治疗()。previous II试验还表明，当向个人明确解释时，他们会同意参与RCT。纳尔逊等人写道，“为了建立信任，应该尽一切努力提高当地的护理标准，包括早期快速诊断检测、静脉输液和电解质管理——所有这些都被认为能有效降低埃博拉的死亡率。然而，提供这种资源加强了对同时控制组的需要，因为这种干预可能会影响死亡率”()(参见第六章有关社区参与的进一步讨论)。虽然治疗的可用性因试验地点而有所不同，但标准治疗组和活动治疗组的患者接受了相同的支持性治疗，两组之间的唯一区别是研究药物的提供。进行的大多数埃博拉试验为所有试验参与者提供了支持性护理，包括静脉输液、血液动力学或电解质监测或两者兼而有之，以及辅助药物(如抗疟药、抗生素) (,; ; ; ; )。

权威的研究伦理指导文件认为，作为一般规则，诊断、治疗或预防干预试验的对照组中的研究受试者应接受既定的有效干预。然而，在某些情况下，将一种新的干预方法与一种仅含安慰剂的对照方法进行比较在伦理上是可以接受的。如CIOMS指南所述，在以下情况下可以使用这种安慰剂

  • 没有既定的有效干预措施；
  • 拒绝已确立的有效干预最多会使受试者出现暂时不适或症状缓解延迟；和
  • 使用公认有效的干预措施作为对照不会产生科学上可靠的结果，并且使用安慰剂不会给受试者增加任何严重或不可逆伤害的风险()。

《赫尔辛基宣言》( 2013年)的指导原则33也指出，新干预措施的益处、风险、负担和有效性必须对照最佳的已证实干预措施进行测试，以下情况除外:

  • 在没有有效干预的情况下，使用安慰剂或不干预是可以接受的；或者
  • 由于令人信服且科学合理的方法学原因，需要使用任何有效性低于最佳证明的干预措施、使用安慰剂或不进行干预来确定干预措施的有效性或安全性，并且接受任何有效性低于最佳证明的干预措施、安慰剂或不进行干预的患者不会因未接受最佳证明的干预措施而面临严重或不可逆损害的额外风险。必须非常小心以避免滥用该选项()。

鉴于埃博拉的严重性以及严重脱水不予治疗可能产生的影响，仅使用安慰剂的试验不符合上述例外情况，因此在伦理上是不可接受的。因为添加安慰剂的设计不会拒绝任何研究参与者获得目前接受的埃博拉治疗，只要添加安慰剂的提供可行且可以安全进行，这种比较组在伦理上是允许的。委员会确定，从方法学的角度来看，对照标准护理对照物测试一种新的干预措施而不添加安慰剂是不太可取的，但在伦理上也是可以接受的，特别是在服用安慰剂会给提供者或患者带来风险的情况下(例如，因为难以给高传染性患者注射)。是否真的提供静脉注射液是另一个问题。正如Lamontagne等人所观察到的，“一个常见的假设是，缺乏物质资源构成了临床护理的主要障碍。事实并非如此。静脉导管、液体和电解质替代品很容易获得，但迄今为止使用得非常少。。。。对于许多传染性疾病，有一种反对积极干预的历史偏见，包括静脉插管。医护人员经皮受伤确实会带来很大的风险，但这种风险并不是埃博拉特有的”()。

在这一点上，值得考虑护理标准或安慰剂对照组对受试者、研究人员或护理人员的严重伤害风险的影响。例如，对于某些疗法，使用静脉注射进行补液或给感染者服用安慰剂会给护理人员带来风险，因为静脉注射可能会给输液者带来意外针刺的潜在风险。然而，随着静脉输液成为标准支持治疗的一部分，证据表明风险的边际增加是适度的。2015年3月，Partners In Health表示,“响应者开始更经常地给儿童进行静脉注射，以复苏和补充水分。在某些情况下，如果无法插入静脉，他们会使用骨内导管(插入骨头)。。。。更积极地使用水合作用无疑降低了死亡率)。结果，静脉补液成为塞拉利昂洛科港Maforki埃博拉治疗中心所有患者的标准护理。在静脉补液已经成为护理标准并且卫生保健团队有经验的地区，研究人员和护理人员在必要时使用静脉注射安慰剂的额外风险将是有限的，尽管针刺伤是传播埃博拉病毒的一种常见危险()。更大的暴露风险实际上可能来自更广泛的床边监测以及与患者或用于支持性护理的设备(如呼吸器)的直接接触。在伊波拉-TKM试验中，监测发生在2小时的输注期间，在输注结束前、输注期间以及输注结束后1、2、4和8小时对生命体征进行额外评估()。由于这些原因，委员会认为静脉注射安慰剂的额外风险极小，因为静脉补液被认为是埃博拉治疗的标准，所有脱水患者都应该接受补液，无论他们是在治疗中还是在研究的对照组中。

然而，分配监测长期接受安慰剂或静脉注射的患者所需的人力可能具有挑战性。可以认为，除非研究人员能够提供所有必要的资源来适当地进行试验，并且不中断临床护理常规，否则他们不应该继续进行。呼吁更多的志愿者来执行协议要求是有意义的，但仅仅呼吁更多的人力也可能是不敏感或幼稚的。当务之急是建立足够的设施和人员，以提供针对具体地点的优化护理标准。有了这些，RCT就更容易接受，也更容易实施。

原则上，存在这样的危险，即使在对照组中提供更高标准的护理也可能促使人们参加试验();然而，尚不清楚这是否是社区成员决定参加埃博拉试验的一个因素。

有限的产品供应

考虑用于埃博拉的一些实验疗法的供应有限，这影响了人们对这些情况下RCT的适当性的看法。反对随机对照试验的人认为，随机对照试验会剥夺一些患者获得治疗的机会。RCT的支持者反驳说“考虑到药物的稀缺性，无论采用何种研究设计，都只有有限数量的患者能够获得药物”()，他们坚持认为RCT实际上是一种公平和道德的资源分配方式，同时收集可以帮助未来埃博拉患者的数据()。此外，随机化的支持者指出“优先访问的替代方法，如先来先服务和最先生病，本身在伦理上是不令人满意的”()并且不能产生可解释的证据。

在产品供应有限的情况下，随机化的论点似乎特别有力。例如，如果只有10剂实验性疗法可用，那么在可能牺牲了解其有效性和安全性的能力的情况下，将这种疗法给最先出现并同意服用的10个人是否合理？如果有100剂，决定会不同吗？相比之下，如果一项干预措施是多余的，并且应用了随机化，那么对于一些观察者来说，研究人员可能会对一些患者“隐瞒”该干预措施。所有试验设计都需要招募足够的受试者以达到可解释的终点，并且需要有足够的产品供随机分配到试验治疗的患者使用。然而，即使是小规模的随机研究也能提供一个先来先服务方法所不能提供的临时疗效评估，除非效果非常显著。如果没有足够的剂量来进行合适的试验，使用随机抽签系统来分配可用的剂量仍然是优选的，因为这将是分配稀缺资源并保留产生有用信息的潜力的最公平的可能方式。总统生物伦理问题研究委员会的埃博拉报告就面对埃博拉的非洲人的义务提出了两种对立的观点():

1.

尽可能高效可靠地确定安全有效的干预措施。

2.

使用科学有效的研究设计，让尽可能多的人获得实验干预的潜在益处。

对于疫情期间的稀缺干预，像ZMapp，这两个义务可能并不冲突。但是，如果干预措施可能用于大量人群(例如疫苗)，那么随机试验可能会有争议，因为必须有感染风险分布在人群中才能评估疗效，并且一些受试者将被拒绝该产品的潜在益处。另一方面，他们免受疫苗的潜在副作用。许多人仍然记得在美国广泛使用实验性疫苗来预防新出现的1976年新泽西州甲型H1N1流感病毒株，这种疫苗没有提供保护，因为预期的流行病没有发生；然而，在免疫接种后的几周内，患格林-巴利综合征的人数急剧增加，25例死亡归因于疫苗()。

社会信托

一些人认为社区对卫生保健工作者的不信任会阻碍试验招募和有意义数据的产生(CIOMS指南1)()。他们还认为，共享药物(以确保更多的人有机会获得活性剂，如在早期艾滋病病毒试验中看到的AZT [])可能会影响试验结果。然而，以前应对艾滋病毒流行的经验表明，即使在发展中国家，甚至在对应对新出现的流行病有紧迫感的情况下，随机试验的受控条件也是可能的()。这些担忧，加上受影响人群对etu和医护人员表现出的暴力和不信任，导致一些人认为随机化在当地是不可接受的(; )。Waldman和Neiburg对此进行了扩展，强调情况的混乱和易变将使个人理解什么是护理标准具有挑战性()。他们担心外国医疗服务提供者会被认为提供了潜在的救命治疗，从而加深了对治疗的误解。至少，这种情况会使完全知情同意具有挑战性。卡普兰等人写道:“没有社区信任，随机对照试验就不会起作用，然而实施它们有侵蚀这种信任的风险”()。

然而，至关重要的是，研究人员不要对社区如何看待未来的研究活动做出假设。为了奠定伦理研究的基础，必须与社区就临床试验固有的权衡进行真实的接触，以便他们能够对可以实施的试验设计做出明智的决定。如2014年后几个月观察到的那样，如果试验团队在没有适当参与战略的情况下匆忙进入一个社区以快速实施试验，可能会适得其反。如西非的经验所证明的那样，当团队能够让社区参与进来，并就试验设计的各个方面提供清晰的信息时，社区就有可能接受研究。例如，2015年初，previous团队展示了其在利比里亚提议和实施RCT的能力()。对社区的尊重要求其成员参与到与研究者的对话和交流过程中，讨论研究的必要性、要解决的不确定性的性质、要使用的干预措施的现状以及可能的试验设计的优点。正如委员会在利比里亚会议上通过证词听到的那样，社区，甚至那些以前没有接触过临床试验的社区，在得到解释时，能够理解研究的组成部分。在稀缺、需求和高度不信任的背景下，这样的对话可能具有挑战性。但是，它们是伦理上合理的研究不可或缺的组成部分，对于将研究团体视为努力寻找提高其健康需求的手段的完全合作伙伴至关重要。

然而，如果在大量和真正的机构群体讨论和参与之后，仍然存在对涉及随机化的试验的广泛反对，那么考虑替代试验方法就变得合理了。当采取这一步骤时，必须承诺避免支持任何不可能产生足够可靠证据的设计，以抵消与研究相关的许多风险、成本和负担。Cooper等人提出的研究设计在开始时使用单组研究，然后在结果有希望但既不例外也不受限的情况下转向随机试验，这是为了解决这些群体的问题，同时认识到随着证据的积累，关于随机化的可接受性的观点可能会发生变化，并且很明显干预是高度有效的还是不高度有效的()。这种多阶段研究设计在这种情况下可能是谨慎的选择，尽管有参与和信息交流，但一个国家的社区或卫生当局不会接受在临床试验中纳入附加对照组。研究必须以负责任和当地可接受的方式进行，并关注当地社区的价值观、信仰和优先事项。未能以这种方式进行研究的风险比研究项目的成功更大；它也可能危及信任和关系，使临床护理提供给社区。(参见第六章关于社区参与的进一步讨论。)

结论

埃博拉疫情早期的特征——高死亡率、谣言、恐惧和不确定性——是利益相关者在2014年夏天评估临床试验设计的背景的一部分，当时进行临床试验的需要和机会变得十分明显。具体而言，寻找可用于当前疫情的高效治疗方法的愿望、对埃博拉死亡率极高的信念、研究和患者护理之间的潜在冲突，以及认为社区不会同意拒绝使用可能有帮助的研究药物的研究设计，无疑在支持非随机、非对照研究设计方面发挥了重要作用。

在评估使用历史数据进行比较的单组试验时(许多治疗试验的设计，详见第三章)，有两个重要的问题。首先，设计的试验能回答它提出的研究问题吗？在这方面，当有临床前或临床试验的初步数据高度提示疗效，疾病的自然史是统一的和很好理解的，并且有稳定的高死亡率时，这样的设计似乎是最合理的。然后，这种类型的设计将被用于确定一种能够有效阻止疫情的高度有效的干预措施。然而，这种设计无法可靠地识别中度有效的干预措施，或识别与疾病本身不同的干预措施的任何潜在严重不良事件，特别是考虑到埃博拉的自然史很少。第二个问题是，这项研究提出的问题是否正确(例如，在埃博拉背景下寻找高效药物的单组试验设计是否合理)，或者在未来疫情爆发之初采用能够产生信息的研究设计是否更好，这些信息可以支持在理解和应对埃博拉或另一种类似传染病方面的渐进进展。

本章讨论的每个问题都强调了涉及人类参与者的研究的一个重要方面，必须解决这个问题，以确保研究的设计和实施在伦理上是可接受的。在特定情况下协调这些要求的需求可能具有挑战性。在紧急情况下，研究必须响应在这种情况下出现的特定健康需求，同时设计和进行研究以确保研究参与者的权利、利益和自主权得到尊重。重申一下，要在伦理上被接受，研究必须有一个产生信息的现实前景，这些信息构成了学习的充分基础。在新发传染病爆发的情况下，伦理上可接受的研究必须提供所需的信息，使利益相关者能够更好地理解和决定新干预措施的使用，并应对未来类似的爆发()。在这方面，有一个强有力的默认假设，即支持可行的最强研究设计，同时考虑后勤约束和文化接受度以及最高的卓越科学标准。研究的理想成果是通过产生有效的可解释知识，应用于当前和未来疫情中受影响的人群，从而获得最大的科学效益。

鉴于在传染病爆发期间在低资源环境中开展研究的复杂性，研究设计必须可行，并能在爆发和应对的限制下实施。现实情况是，可行的做法可能会随着疫情的发展而改变(例如，随着病例数量的上升或下降，更多的设施、卫生保健工作者和资源变得可用，知识增长，以及实现了流程效率)。类似地，试验设计的风险-收益平衡可能会随着时间的推移而改变，这取决于流行病、护理标准和治疗方案的演变。因此，在涉及疾病关键参数的巨大不确定性的紧急情况下，作为一个伦理问题，试验设计决策应受到密切监测和潜在的重新考虑或调整。这些决定并不局限于研究期间的某一点，而是必须根据需要随着疫情的发展而重新审视。在这方面，试验的设计必须允许定期重新评估最初的设计决定，以确保它们在伦理和科学上仍然最有意义。背景很重要。

虽然埃博拉疫情在许多方面都是独一无二的，但提出的道德问题并非前所未有，在以前的事件和疫情中也遇到过，包括艾滋病毒、严重急性呼吸系统综合症(SARS)和结核病()。我们可以从之前关于涉及重病患者的研究、在人道主义或公共卫生紧急情况下进行的研究、在急诊室情况下对昏迷患者进行的研究以及在资源匮乏环境下进行的研究的辩论中学到很多东西()。类似地，从埃博拉疫情中吸取的教训将为未来提供洞见。在埃博拉疫情期间影响试验设计选择的问题——社区不信任、标准护理组的可行性、早期高死亡率、有限的产品供应以及研究和护理之间的潜在冲突——可能会在未来的疫情中再次出现。然而，这些问题所带来的伦理或逻辑障碍不足以推翻随机试验的益处。相反，RCT可能被视为在埃博拉疫情等背景下最符合伦理的试验设计，因为它们提供了确定有益治疗的最快途径，同时将暴露于潜在有害研究试剂的风险降至最低。

研究人员有道德义务努力帮助确保RCT在当地是可接受的。特别是，社区参与是成功进行临床试验的基本要素；了解RCT的风险和益处并从一开始就参与规划过程的社区更有可能积极参与研究工作。未能以考虑和解决社区问题的方式进行临床研究会危及整个研究事业的成功。它还可能危及允许提供临床护理的信任和关系，对于疫苗试验，它可能危及对整个免疫系统的信任。赌注非常高。

结论2-3 随机对照试验是确定研究药物相对益处和风险的最可靠方法，除了方框2-5是适用的，在流行病期间应尽一切努力实施。

参考

脚注

1

美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所所长安东尼福奇的证词。委员会第一次会议，DC华盛顿州，2016年2月。

2

美国美国食品药品监督管理局微生物产品办公室主任Edward Cox的证词。在2014-2015年埃博拉疫情期间，与临床试验委员会的国际监管机构举行公开网络研讨会，WebEx，2016年5月。

3

个人通信，Annick Antierens，无国界医生组织，2015年3月25日。流行病突发事件中的试验设计:基于2014-2015年埃博拉疫情经验的看护者和援助工作者的观点。

4

人道主义危机中的健康研究(R2HC)审查了涉及相关问题的其他背景文件，R2HC是2013年通过总部设在救助儿童会(英国)的非政府组织加强人道主义援助的学习和研究与韦尔科姆信托基金和国际发展部(英国)之间的战略伙伴关系启动的一个方案。该计划的目的是“提高对中低收入国家发生的人道主义危机中公认的公共卫生挑战的合作研究的水平和质量”，以便“通过加强人道主义危机中公共卫生干预的证据基础来改善卫生成果。”R2HC一直在推动一个道德框架，用于在国际人道主义应急背景下制定和审查卫生研究提案(; )。

5

Nicole Lurie的证词，她当时是美国卫生与公众服务部负责准备和反应的助理部长。2014-2015年埃博拉疫情期间临床试验委员会公开研讨会，2015年2月23日，DC华盛顿州。

6

个人通信，Annick Antierens，无国界医生组织，2015年3月25日。流行病突发事件中的试验设计:基于2014-2015年埃博拉疫情经验的看护者和援助工作者的观点。

7

另一个考虑是“安慰剂效应”安慰剂效应是由安慰剂药物或治疗产生的有益效应，不能归因于安慰剂本身的性质，因此必须归因于患者对该治疗的信念()。

版权2017年由美国国家科学院。版权所有
书架编号:NBK441674
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