临床实践麻疹

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Clinical Practice
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Measles

作者： Peter M. Strebel， M.B.， Ch.B.， M.P.H.，和 Walter A. Orenstein 医学博士作者信息和单位

发布时间 2019 年 7 月 10 日

N Engl J Med 2019 年；381：349-357

DOI： 10.1056/NEJMcp1905181

此期刊功能以一个病例小插图开头，重点介绍一个常见的临床问题。然后提出支持各种策略的证据，然后审查正式指南（如果存在）。文章以作者的临床建议结束。

一名 38 岁男性因发热和咳嗽 3 天到初级保健医生处就诊。他是两个孩子的父亲，他的妻子怀孕了，他最近有在美国境外旅行的历史。体格检查显示体温 39°C、结膜炎和胸部听诊干啰音。医生怀疑患有支气管炎并开了抗生素。两天后，患者返回，面部和躯干上出现红色斑点状皮疹。医生开始担心麻疹的可能性。应该如何进一步评估和管理这个案例？如何预防麻疹，如何防止疾病在患者的家庭和社区中传播？

临床问题

麻疹病毒是已知传染性最强的人类病原体之一。在 100% 易感人群中，一例麻疹平均会导致 12 至 18 例继发病例。¹两剂含麻疹疫苗是预防麻疹的标准护理。²

临床关键点

麻疹

•临床医生应怀疑发热性疾病伴皮疹的人患有麻疹，特别是如果他们没有麻疹疫苗接种记录、最近出国旅行或属于疫苗接受度低的社区。

•所有疑似麻疹患者在首次接触医务人员时，都应获取临床标本（例如血清和鼻咽拭子）以进行实验室确认。

•所有疑似麻疹病例应立即报告给当地或州卫生部门，无需等待诊断检测结果。

•前往其他国家的美国旅行者在输入性麻疹病例中占很大比例，这强调了在国际旅行前对 6 个月或以上的美国居民进行麻疹疫苗接种的重要性。

•麻疹-腮腺炎-风疹疫苗接种后的严重不良事件很少见，而且比与自然麻疹感染相关的不良事件要少得多。

•临床医生在管理父母对疫苗接种的担忧和维持对疫苗的信任方面发挥着关键作用。

美国的麻疹

麻疹疫苗于 1963 年首次在美国获得许可，此后麻疹发病率迅速下降（图 1）。麻疹于 2000 年在美国被认证为已消除（即 >1 年内没有持续传播）。³消除策略包括通过两剂含麻疹疫苗实现并保持非常高的覆盖率，在每个州实施上学疫苗接种要求，敏感的实验室支持监测，以及快速发现和应对疫情。⁴

图 1

尽管麻疹的发病率一直低于每百万人口 1 例，但对 2001 年至 2015 年间美国确诊病例的分析表明，输入导致美国的传播越来越多，尤其是在未接种疫苗的人群中。⁵从 2001 年到 2016 年，每年记录的输入性麻疹病例中位数为 28 例（范围，18 至 80 例）；在输入病例中，62% 是美国居民，87% 未接种疫苗或疫苗接种状态未知。⁶自 2016 年美国确诊 86 例麻疹病例以来，每年的病例数都在增加。今年迄今报告的病例数（截至 2019 年 6 月 20 日为 1077 例）高于自 2000 年宣布消除麻疹以来任何一整年报告的病例数，事实上，超过了自 1992 年以来任何一整年的病例数（图 1）。2019 年的高病例数受到 2018 年底开始的三次疫情的严重影响——一次在华盛顿州，两次在纽约——发生在紧密联系、免疫不足的社区。⁷这些疫情与从以色列、乌克兰和菲律宾等其他国家带回麻疹的旅行者有关，这些国家正在发生大规模的麻疹疫情。美国疾病控制与预防中心（CDC）报告称，导致纽约疫情暴发的一个重要因素是社区中关于麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗安全性的错误信息。⁸

全球麻疹

2000 年至 2017 年期间，全球麻疹报告病例的年发病率下降了 83%，从每百万人口 145 例下降到 25 例。据估计，2017 年全球有 109,000 人死于麻疹，低于 2000 年的 545,000 人；在此期间，与没有麻疹疫苗接种相比，麻疹疫苗接种累计防止了大约 2110 万人死亡。⁹最近美国和其他工业化国家麻疹发病率的增加是全球麻疹报告病例上升的一部分，这种病例始于 2018 年，并持续到 2019 年。最近 6 个月报告病例数最多的国家包括马达加斯加、乌克兰、印度、巴西、菲律宾、委内瑞拉、泰国、哈萨克斯坦、尼日利亚和巴基斯坦。¹⁰尽管全球绝大多数病例发生在卫生系统薄弱的国家，但拒绝接种疫苗正在成为麻疹疫情的一个风险因素，世界卫生组织（WHO）已将疫苗犹豫确定为 2019 年全球十大健康威胁之一。¹¹

世卫组织所有六个区域都制定了到 2020 年或之前消除麻疹的目标。美洲是唯一一个被证实没有地方性麻疹的地区。然而，2017 年在委内瑞拉爆发的麻疹疫情仍在进行中，这表明麻疹地方性传播已在美洲重新建立。¹²

策略和证据

临床表现

麻疹是一种急性病毒性疾病，从持续 2 至 4 天的前驱期开始，出现发热和“三个 C”中的至少一个（咳嗽、鼻炎和结膜炎），类似于任何上呼吸道感染。¹³特征性麻疹皮疹 — 一种红斑状斑丘疹 — 在发热后 2 至 4 天出现，首先出现在面部和头部，然后出现在躯干和四肢；它可能在面部和上半身汇合（图2）。在接下来的 3 到 5 天内，身体不同部位的皮疹按照出现的顺序消退，在无并发症的情况下，皮疹发作后 7 天内完全恢复。Koplik 斑点，即颊黏膜上的蓝白色小斑块，存在于高达 70% 的病例中，被认为是麻疹的特异性病因；它们可能在皮疹发作前 1 至 2 天出现，并可能在皮疹发作后再出现 1 至 2 天（图2）。¹⁵

图 2

在工业化国家，与麻疹感染相关的并发症包括中耳炎（7% 至 9% 的患者）、肺炎（1% 至 6%）、腹泻（8%）、感染后脑炎（约 1/1000）、亚急性硬化性全脑炎（一种进行性退行性疾病，通常在急性麻疹后 5 至 10 年发病；约 1/10,000）和死亡（约 1/1000）。婴儿、20 岁以上的成人、孕妇、营养不良的儿童（尤其是维生素 A 缺乏症）和免疫抑制者（例如癌症或人类免疫缺陷病毒 [HIV] 感染）患者发生并发症的风险增加。急性进行性脑炎（麻疹包涵体脑炎¹⁶）和特征性巨细胞肺炎（Hecht 肺炎¹⁷）是免疫抑制患者在极少数情况下可能发生的两种特别严重的并发症。

麻疹在发展中国家的儿童中具有更具破坏性的病程，这种现象与营养不良、过度拥挤和缺乏护理机会有关，死亡率高达 1% 至 15%。¹⁸妊娠期麻疹感染与并发症风险增加有关，包括流产、早产、新生儿低出生体重和孕产妇死亡。¹⁹

诊断

虽然典型的麻疹病例在疫情暴发期间很容易识别，但对于许多未见过麻疹的临床医生以及在皮疹发作前就诊或皮疹不太明显的患者（例如，婴儿有残留的母体获得性抗体、既往接受过免疫球蛋白治疗或暴露后接种疫苗）来说，临床诊断具有挑战性。典型的麻疹皮疹在细胞介导免疫功能受损的人群中可能不存在。²⁰

鉴别诊断包括风疹、登革热、细小病毒 B19 感染、人类疱疹病毒 6 型感染和其他感染，以及对麻疹疫苗的反应。CDC 推荐的麻疹病例定义（即全身性斑丘疹、发热 [体温≥38.3°C] 和咳嗽、鼻炎或结膜炎 [或这些症状的组合]）具有高敏感性（75% 至 90%），但在低发病率环境中阳性预测值较低，表明需要实验室确认。²¹

确诊麻疹的最常见实验室方法是检测血液样本中的麻疹病毒特异性 IgM 抗体（敏感性为 83% 至 89%；特异性为 95% 至 99%）。²²在皮疹发作后的前 72 小时内，大约 25% 的人无法检测到这些抗体，但几乎总是在皮疹 4 天后出现。对尿液、血液、口腔液或鼻咽标本中的麻疹病毒 RNA 进行实时聚合酶链反应（PCR）检测可识别感染，灵敏度为 94%，特异性为 99%²³在麻疹之前，可以检测到 IgM 抗体，并且它允许对麻疹病毒进行基因分型，这有助于追踪病毒的输入和传播。²⁴ 所有疑似麻疹病例都应立即报告给地方或州卫生部门，而不必等待诊断检测结果，地方或州卫生部门可以协助进行检测并采取行动尽量减少病毒的传播。

管理

由于没有可用的特异性抗病毒药物，麻疹的治疗包括防止脱水的支持疗法，在某些情况下，治疗营养缺乏症，以及早期发现和治疗继发性细菌感染，如肺炎和中耳炎。在发展中国家，高剂量的维生素 A 已被证明可以降低因麻疹住院的幼儿的死亡率和并发症风险。²⁵在美国，已发现麻疹儿童的血清视黄醇水平较低，而病情较严重的儿童的血清视黄醇水平往往较低。²⁶美国儿科学会（AAP）建议所有患有严重麻疹（例如需要住院治疗）的儿童服用维生素 A，使用以下年龄特定剂量：12 个月或以上的儿童 200,000 IU；6 至 11 个月大的婴儿为 100,000 IU；6 个月以下的婴儿为 50,000 IU。²⁷对于有维生素 A 缺乏症临床体征和症状的儿童，应在 2 至 4 周后给予第三次年龄特异性剂量。此外，对于免疫抑制、有维生素 A 缺乏临床证据或最近从麻疹死亡率高地区移民的麻疹儿童，应给予维生素 A 治疗。在没有肺炎、脓毒症或继发性细菌并发症的其他体征的情况下，通常不推荐使用抗生素。²⁸为防止院内传播，疑似麻疹患者应在门诊进行分流，住院麻疹患者应采取预防措施进行隔离，以防止空气传播。²⁷麻疹患者在皮疹出现前 4 天至皮疹发作后 4 天具有传染性。

暴露后预防

在接触麻疹后 72 小时内接种麻疹疫苗，或在接触后 6 天内接种人类免疫球蛋白，可以预防或减轻易感人群的疾病。²⁹在可以确定首次暴露时间的家庭或课堂环境中，预防已被证明非常有效（接种疫苗后高达 90%）³⁰免疫球蛋白后 95%³¹).对于所有没有禁忌证且未接种疫苗或仅接种过一剂疫苗的暴露者，应考虑接种含麻疹疫苗。

免疫球蛋白的给药对于有重症风险的患者尤其重要，包括 12 个月以下的婴儿、没有麻疹免疫证据的孕妇和严重免疫功能低下的人。免疫接种实践咨询委员会建议，对于体重不超过 30 公斤的人，肌肉注射剂量为每公斤体重 0.5 毫升，对于体重超过 30 公斤的人，静脉注射剂量为每公斤 400 毫克。²⁹由于免疫球蛋白给药所赋予的麻疹免疫力是暂时的，因此接受免疫球蛋白的人应随后接种 MMR 疫苗，不早于肌肉注射免疫球蛋白后 6 个月或静脉注射免疫球蛋白后 8 个月。

暴露于麻疹的严重免疫功能低下患者（例如，骨髓移植受者，以及获得性免疫缺陷综合征或 HIV 感染伴严重免疫抑制的人，以及在接受有效抗逆转录病毒治疗后未接种 MMR 疫苗的患者）应接受静脉注射免疫球蛋白的预防性治疗，无论其免疫或疫苗接种状态如何，因为他们可能没有得到疫苗接种的保护。²⁹

疫苗有效性

对麻疹疫苗有效性的现场研究发现，在 12 个月或更晚时接种一剂后效果高（中位有效性为 93%；范围为 39 至 100），接种两剂后的有效性甚至更高（中位数为 97%；范围为 67 至 100）。²⁹WHO 建议将两剂含麻疹疫苗作为所有国家预防麻疹的护理标准。²需要接种两剂疫苗才能达到群体免疫阈值并终止传播。疫苗诱导的免疫力在绝大多数疫苗接种者中可能是终生的。³²

疫苗安全性

经过 50 年的许可，自 2000 年以来每年在全球范围内接种超过 1 亿剂疫苗，含麻疹的疫苗拥有良好的安全记录。MMR 疫苗具有可接受的副作用。不良事件包括发热（<15% 的接受者）、接种疫苗后 7 至 12 天出现的短暂皮疹（5%）、短暂性淋巴结肿大（5% 的儿童和 20% 的成人）、腮腺炎（<1%）和无菌性脑膜炎（1 至 10 百万分之 1）。^33,34 严重的不良事件很少见，而且比自然麻疹感染相关的风险少得多；这些包括过敏反应（每百万剂 2 至 14 例）、热性惊厥（每 3000 剂 1 例）、血小板减少性紫癜（每 30,000 剂 1 例）和麻疹包涵体脑炎（表1）。^35,36MMR 的风疹成分可引起一过性关节痛或关节炎，主要见于易感的青春期后女性患者。

并发症或严重不良事件	自然病后的风险†	接种疫苗后的风险‡
中耳炎	每 100 人中 7 至 9 人	0
腹泻	每 100 人 8 人	0
肺炎	每 100 人中 1 至 6 人	0
亚急性硬化性全脑炎	每 100,000 人中有 4 至 11 人	0
脑炎	每 1000 人 0.5 至 1 个	每 1,000,000 <1
死亡	大约每 1000 人中有 1 人（发展中国家每 100 人中有 1 至 15 人）	0
热性惊厥	—§	每 3000 个 1 个
血小板减少性紫癜	—§	每 30,000 人 1 人
过敏反应	0	每 1,000,000 人中 2 至 14 人

*信息来自医学研究所³⁵和 Pless 等人。³⁶

†风险表示为每例麻疹病例的事件数。

‡风险表示为每接种一剂疫苗的事件数。

§麻疹病例报告中已描述了并发症，但风险没有得到很好的量化。

反疫苗团体继续假设 MMR 疫苗可能是炎症性肠病和自闭症的原因，基于 1998 年发表的病例系列，该病例系列后来因临床信息造假而被撤回。³⁷随后的实验室和流行病学研究不支持 MMR 疫苗与这些疾病之间存在关联。^38,39

麻疹疫苗接种的一般建议

世界各地的麻疹控制计划表明，如果国家免疫计划得到充分实施，实现并保持高疫苗接种覆盖率，麻疹就会被消除，而麻疹暴发发生在人群没有得到充分接种疫苗时。美国的建议²⁹如表 2 所示；其他国家/地区的时间表可在 http://apps.who.int/immunization_monitoring/globalsummary/schedules 上找到。

年龄组	疫苗接种建议
学龄前儿童
常规的童年时间表	12 至 15 个月时首次接种（MMR 疫苗）；4 至 6 岁时接种第二剂（MMR-V 疫苗）
爆发设置或国际旅行前	第一剂最早可在 6 个月时接种，在 12 个月时重复第一剂；第二剂最早在 13 个月时接种†
HIV 感染	12 个月时接种第一剂；最早在 13 个月时接种第二剂†‡
学龄儿童和青少年	幼儿园到 12 年级的所有儿童都应有两剂 MMR 的记录，除非他们有其他免疫力证据§
成人（≥18 周岁）	接受至少一剂 MMR 的文件，除非他们有其他免疫证据§
高风险设置	大学和其他高中后教育机构的学生和工作人员、在医疗保健机构工作的人员以及国际旅行者应持有接种两剂麻疹疫苗的文件，除非他们有其他免疫证据§

*信息来自 McLean 等人。²⁹所有建议均排除了禁忌接种麻疹疫苗的人。MMR 表示麻疹-腮腺炎-风疹，MMR-V 麻疹-腮腺炎-风疹-水痘。

†临床医生应在任何剂量后至少等待 28 天，然后再给予后续剂量。

‡建议在建立有效抗逆转录病毒治疗（ART）之前接种两剂适当间隔的 MMR 疫苗的围产期人类免疫缺陷病毒感染患者再次接种，并在建立有效的 ART 后接种两剂适当间隔的 MMR 疫苗。

§其他证据可能包括 1957 年之前出生或疾病的实验室确认或免疫力的实验室证据。

除了对新出生队列进行持续免疫接种外，预防麻疹疫情还需要根据暴露或接触频率识别和接种高危人群（例如，在学儿童、大学生、国际旅行者和医护人员）以及更有可能错过免疫接种和自然感染的其他人，例如来自服务不足或地理或社会孤立社区的人。

在美国，唯一含麻疹的疫苗是 MMR 疫苗和麻疹-腮腺炎-风疹-水痘联合（MMR-V）疫苗。CDC 建议 MMR 和水痘疫苗在第一剂中分开接种，但它们可以作为 MMR-V 在第二剂中接种。²⁹MMR 是预防青少年和成人以及 6 至 11 个月大婴儿麻疹的首选疫苗，这些婴儿的暴露风险较高（例如，在疫情暴发或国际旅行期间）（表 2）。关于可接受的免疫证据的建议可用于指导决定谁应该或不应该接种麻疹疫苗（表 3）。

表 3美国疾病控制和预防中心对美国麻疹免疫力的可接受证据的建议。

证据类型	年龄组	评论
接种含麻疹活疫苗的书面文件	学龄前儿童（一剂记录）学龄儿童，幼儿园至 12 年级（两剂疫苗记录）非高危成人（单剂记录）高危成人（两剂记录）	疫苗接种日期应显示在疫苗接种卡或医疗记录上。高危成年人包括高中后教育机构的所有学生、医护人员和国际旅行者。
免疫力的实验室证据	所有年龄段	麻疹 IgG 阳性表示免疫力。
既往麻疹的实验室证据	所有年龄段	既往麻疹病例应通过麻疹 IgM 阳性、IgG 血清转换或急性期和恢复期血清标本之间麻疹 IgG 的显著增加或 PCR 阳性结果来确认。
出生日期	1957 年之前出生	1957 年之前出生的人被认为在儿童时期感染了麻疹，因此具有免疫力。

信息来自 McLean 等人。²⁹和 Gastanaduy 等人。⁴⁰不具备至少一项所列标准的人应接种疫苗。PCR 表示聚合酶链反应。

不确定的领域

抗病毒药物（例如利巴韦林和干扰素）已被用于治疗受严重影响和免疫功能低下的麻疹患者，并已报告了积极结局。⁴¹然而，缺乏随机对照试验，并且利巴韦林未获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）的麻疹治疗许可。需要进一步的研究来确定抗病毒药物治疗严重麻疹病例的益处和风险。

尽管麻疹符合可根除疾病的标准，但需要制定策略来增加和维持推荐的疫苗接种计划。需要研究新的疫苗递送技术（例如微阵列贴片）或可以改进当前两剂策略的新疫苗。

指引

AAP 已经发布了指导方针²⁷和 WHO¹⁴关于麻疹管理和 CDC²⁹和 WHO²关于麻疹疫苗和免疫球蛋白的使用。本文中的建议与这些指南一致。

结论和建议

临床医生应怀疑患有发热性皮疹疾病的婴儿、儿童、青少年或成人患有麻疹，特别是如果该人缺乏麻疹疫苗接种记录、曾出国旅行（如小插图中描述的患者）或属于疫苗接受度低的社区。一旦怀疑麻疹，临床医生应立即联系州或地方卫生部门，他们可以提供有关实验室诊断的临床标本、家庭接触者的治疗以及接触者随访的建议，以确定是否需要疫苗或免疫球蛋白。如果患者的妻子怀孕了，但缺乏对麻疹免疫的证据，她应该接受静脉注射免疫球蛋白，因为怀孕期间麻疹的并发症和怀孕期间接种活疫苗的假设风险。⁴²如果患者的任何儿童未接种疫苗或仅接种了一剂疫苗，则应尽快接种 MMR 疫苗。为避免麻疹在社区进一步传播，患者出现皮疹后应在家中隔离 4 天。

为了最大限度地降低新病例和疫情暴发的风险，临床医生应告知计划国际旅行的患者麻疹疫苗接种的适应证。随着社交媒体上有关疫苗相关风险的不准确信息的日益传播，临床医生在回答患者关于 MMR 疫苗的基本原理和安全性的问题，以及在维护患者及其家人对疫苗接种的信任方面发挥着关键作用。最近的 AAP 出版物为临床医生提供了有关管理父母对疫苗接种的担忧的全面指导⁴³以及 CDC 的在线材料（www.cdc.gov/measles/index.html）。

笔记

本文发表于 2019 年 7 月 10 日，NEJM.org。

未报告与本文相关的潜在利益冲突。

作者提供的披露表可与本文全文一起在 NEJM.org 上获得。

补充材料

披露表格（nejmcp1905181_disclosures.pdf）

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引用

新泽西州盖伊。麻疹消除理论：对消除策略设计的影响。J Infect Dis 2004；189：增刊 1：S27-S35。

临床问题

麻疹

美国的麻疹

全球麻疹

策略和证据

临床表现

诊断

管理

暴露后预防

疫苗有效性

疫苗安全性

表 1 麻疹疫苗接种后麻疹相关并发症风险和严重不良事件风险的比较。*

麻疹疫苗接种的一般建议

表 2 美国麻疹疫苗接种建议摘要。*

不确定的领域

指引

结论和建议

笔记

补充材料

引用

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