癌症疫苗和免疫疗法

本文的背景可以在以下位置找到人体免疫系统与传染病和疫苗开发、测试和监管.

癌症疫苗不仅仅是未来的梦想：FDA批准的几种疫苗是癌症预防疫苗。这乙型肝炎疫苗和人瘤病毒（HPV）疫苗可预防致癌病毒感染。[1]通过防止病毒感染身体细胞，这些疫苗可以阻止最终可能导致癌细胞失控生长和对身体造成损害的过程。

然而，病毒不会引起大多数癌症。[2]研究人员面临的挑战是利用对细胞病毒感染的免疫反应模型来开发非病毒引起的癌症疫苗。

这个想法并不是那么牵强。正如免疫系统不断保护身体免受有害病毒和细菌的侵害一样，它在保护身体免受癌症侵害方面也起着至关重要的作用。许多癌细胞表达称为抗原的标记物，作为免疫系统的靶标。在许多情况下，免疫细胞会识别癌细胞并摧毁它们。然而，一些癌细胞可以躲避免疫系统或抑制免疫系统，或者大量的癌细胞只是压倒了免疫系统清除细胞的能力。[3]然后，癌细胞可以不受控制地分裂和扩散，从而损害组织和器官。

今天的研究人员正在设计疫苗，他们希望能够触发免疫系统可靠有效地攻击癌细胞。他们还在探索其他方法来增强免疫系统对癌细胞的反应。

治疗性疫苗

HPV和乙型肝炎疫苗是预防性疫苗。也就是说，它们通过预防可能导致癌症的感染来发挥作用。另一方面，治疗性癌症疫苗将在癌症出现后用于治疗癌症。这种治疗性疫苗主要有两种类型：自体疫苗和同种异体疫苗。

自体癌症疫苗

自体的意思是“源自自己”——因此自体疫苗是由个体自身细胞（癌细胞或免疫系统细胞）制成的个性化疫苗。

为了制造自体癌细胞癌症疫苗，从人体肿瘤中取出细胞，并以一种使它们成为免疫系统靶标的方式进行处理。然后将它们注射到体内，免疫细胞识别它们，禁用它们，然后对体内的其他癌细胞做同样的事情。理想情况下，记忆免疫细胞会在体内持续存在，并在癌细胞复发时做出反应。目标可能是治疗体内存在的癌症，或在更传统的癌症治疗（如手术、放疗或化疗）消除大部分或全部癌症后防止肿瘤复发。[4]

这种自体癌细胞疫苗的几项2期和3期试验正在进行中或已经完成，但尚未获得许可。[5]

自体癌症疫苗的另一种方法是使用个体自身的免疫细胞来制造疫苗。美国食品和药物管理局（FDA）已经批准了一种由免疫细胞制成的自体疫苗。Sipuleucel-t（Provenge®）是一种自体免疫细胞前列腺癌疫苗。临床试验显示，它可以延长患有难治性转移性前列腺癌的男性的寿命。[6],[7]

Sipuleucel-t 的生产和工作方式如下：

1. 患者去实验室抽血。
2. 实验室从患者的血液中分离出某种类型的免疫细胞。
3. 实验室技术人员将免疫细胞暴露于与免疫细胞刺激器融合的前列腺癌抗原中。
4. 经处理的免疫细胞被输回患者体内。
5. 经过治疗的免疫细胞向其他免疫细胞发出信号以攻击前列腺癌细胞。

其他自体癌细胞疫苗的几项 2 期和 3 期试验正在进行或已经完成。例如，宾夕法尼亚大学的研究人员开发了一种实验性乳腺癌疫苗。这种疫苗使用来自某种类型早期乳腺癌患者的免疫细胞：将免疫细胞提取并暴露于肿瘤抗原和免疫细胞刺激剂，然后注射回体内。然后，处理过的细胞将对表达靶抗原的细胞产生反应。这种特殊疫苗背后的策略是在某种类型的乳腺癌的早期阶段使用它，在身体成为大量癌细胞的宿主之前。该疫苗在 1 期试验中显示出一些希望：大多数接种疫苗的女性在疫苗治疗后表达肿瘤抗原的细胞比未接种疫苗的类似女性少[8].对这种疫苗的研究仍在继续。

同种异体癌症疫苗

“Allo-”的意思是其他。同种异体癌症疫苗由实验室中生长的非自身癌细胞制成。

几种同种异体癌细胞疫苗已经过测试并正在测试中，包括治疗胰腺癌、黑色素瘤（皮肤癌）、白血病、非小细胞肺癌和前列腺癌的疫苗。同种异体癌症疫苗很有吸引力，因为它们的开发和生产成本低于自体疫苗。[3]到目前为止，还没有一个被证明足够有效，可以获得许可。

几种同种异体免疫细胞疫苗已经在早期阶段进行了测试。[9],[10]

蛋白质或肽癌疫苗

上面讨论的自体和同种异体疫苗是全细胞疫苗：它们由整个癌细胞或免疫系统细胞制成。但一些正在开发的癌症疫苗是由癌细胞的一部分制成的。这些部分是来自细胞的蛋白质，甚至是称为肽的更小的成分，它们是蛋白质的一部分。这些蛋白质和肽可以单独作为疫苗递送，也可以与病毒等载体结合使用，也可以与免疫刺激分子结合使用。[2]与大多数其他治疗性癌症疫苗一样，这些用于癌症的蛋白质或肽疫苗仍处于临床试验阶段。

DNA疫苗

治疗性癌症疫苗的另一种方法是使用与肿瘤抗原相关的DNA对现有肿瘤产生免疫反应。通常，这涉及用含有称为质粒的 DNA 环的制剂为癌症患者接种疫苗。质粒虽然没有被患者自身的细胞DNA吸收，但会促使体细胞产生关键的肿瘤抗原。然后，这些抗原向免疫细胞发出信号，开始对体内现有癌细胞上的类似抗原做出反应。[11]针对许多癌症（包括乳腺癌、HPV 相关癌症、前列腺癌和黑色素瘤）的 DNA 疫苗的人体试验正在进行中。[12]

其他方法

以上述方式起作用的疫苗只是利用免疫系统对抗癌症的一种工具。其他疗法，其中一些用于癌症治疗多年，致力于增强免疫系统的不同部分，以对癌症相关抗原产生特异性反应。

卡介苗与膀胱癌

卡介苗是一种结核病疫苗。它由与引起结核病的细菌相关的活但弱化的细菌制成。几十年来，卡介苗一直被用作早期膀胱癌的治疗方法。将溶液中的卡介苗引入膀胱并在那里放置数小时。患者在一段时间后排空液体。一些细菌保留在膀胱组织中，并作为免疫系统兴奋剂发挥作用。它们将大量抗感染细胞吸引到膀胱，这些细胞也靶向癌细胞。[2],[4]

单克隆抗体

抗体是靶向抗原的蛋白质。它们由免疫系统细胞在体内产生。抗体可能会标记抗原以进行破坏，或者它们可能会阻止抗原附着在体细胞上的受体上。技术越来越多地被用于产生单克隆抗体 （MAb）——“单”意味着它们是针对特定抗原的单一类型的抗体，而“克隆”是因为它们是由单个亲本细胞产生的。

一些单克隆抗体通过将抗原附着在癌细胞上并标记它们以被其他免疫系统细胞破坏来发挥作用。其他单克隆抗体向免疫系统细胞发出攻击癌细胞的信号。其他人则中断告诉癌细胞分裂的信号。曲妥珠单抗（赫赛汀®）是使用最广泛的单克隆抗体之一，其工作原理是：这些单克隆抗体附着在某种类型的乳腺癌细胞上的生长因子上，并导致细胞停止分裂和死亡。[13]

mAB可能与放射性或化学试剂有关，这些试剂称为偶联mAB。偶联的mAB有助于将放射性或化学试剂输送到靶向癌细胞，以便将其破坏。[4]

细胞因子

细胞因子是免疫系统细胞分泌的蛋白质，在向其他免疫系统细胞传导信号方面起着重要作用。为了治疗某些癌症，实验室中会制造各种细胞因子。它们通过注射到皮肤或肌肉或静脉中给予患者。癌症治疗有三种类型的细胞因子疗法：[4]

• 白细胞介素促进免疫细胞的生长和分裂。
• 干扰素可以帮助免疫系统细胞中和癌细胞，并可以抑制癌细胞的生长。
• GMS（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）可促进体内免疫细胞的产生。GMS可单独使用或与其他化合物一起使用。

结论

研究人员必须仔细评估哪些癌症最适合治疗性疫苗方法。一般来说，最合适的癌症是那些治疗费用高昂、治疗效果较差的癌症，或者涉及患者严重副作用风险的治疗。[14]肺癌、胰腺癌和乳腺癌等癌症是疫苗治疗的候选者。开发这些疫苗需要大量的研究、洞察力和技能。

感谢 Caitlin E. Lentz、PharmD 和其他人对本文的审阅。

来源

1. 美国临床肿瘤学会。什么是癌症疫苗？2018年10月1日访问。
2. Berinstein， N.L.， Spaner， D. 治疗性癌症疫苗。在：Plotkin SA，Orenstein WA，Offit PA。疫苗，第 5 版，费城：桑德斯，2008 年。
3. 霍斯金，R.（2012 年）。癌症与免疫系统.细胞。149(1):5-6.2018年10月1日访问。
4. 美国癌症协会。癌症免疫疗法.2018年10月1日访问。
5. 戈德曼，B.，德弗朗西斯科，L.癌症疫苗过山车。自然生物技术。2009:27(2):129-140.
6. 美国食品和药物管理局。(2010).处方信息的亮点。普罗旺斯.（205 KB）。2018年10月1日访问。
7. Dana-Farber 癌症研究所。Provenge 常见问题.2018年10月1日访问。
8. Sharma， A.， Koldovsky， U.， Xu， S.， Mick， R.， Roses， R.， Fitzpatrick， E.， Weinstein， S.， Nisenbaum， H.， Levine， B.L.， Fox， K.， Zhang， P.， Koski， G.， Czerniecki， B.J.HER2脉冲树突状细胞疫苗可消除HER-2表达并影响DCIS.癌症。2012;118(17):4354-4362.2018年10月1日访问。
9. Avigan， D.E.， Vasir， B.， George， D.J.， Oh， W.K.， Atkins， M.B.， McDermott， D.F.， Kantoff， P.W.， Figlin， R.A.， Vasconcelles， M.J.， Xu， Y.， Kufe， D.， Bukowski， R.M. IV 期肾细胞癌患者电熔同种异体树突状细胞/自体肿瘤衍生细胞疫苗接种的 I/II 期研究。J 免疫剂。2007;30(7):749-61.
10. de Gruijl， T.D.， van den Eertwegh， A.J.M.， Pinedo， H.M.， Scheper， RJ 全细胞癌症疫苗接种：从自体到同种异体肿瘤和树突状细胞疫苗。癌症免疫学，免疫疗法。2008;57(10):1569-1577.
11. Morrow， M.P.， Weiner， D.B. DNA药物成熟了。科学美国人。2010 年 7 月：48-53.
12. 参见试验NCT00807781、NCT01493154、NCT00849121和NCT01138410 clinicaltrials.gov
13. 英国癌症研究中心。(2014).曲妥珠单抗（赫赛汀）.2018年10月1日访问。
14. 戴维斯，MM，达尤布，EJ21世纪治疗性癌症疫苗的战略方法。贾马。2011;305(22):2343-2344