‘Butterfly effect’ may explain some genetic causes of autism
By 艾米丽·库克 发表于 2024 年 1 月 27 日
一项新的研究表明，有助于控制基因活性的基因组区域的突变可能会影响自闭症的发展。
一项新的研究表明，DNA 序列某些部分调节区域的突变会影响基因组中其他部位自闭症相关基因的表达。 （图片来源：Evgenii Kovalev via Getty Images）
“蝴蝶效应”可能有助于解释 DNA 中与自闭症相关的基因是如何打开的。一项新的研究表明，通过这种复杂的连锁反应，与自闭症无关的基因突变最终会影响与该疾病相关的基因的活性。
这是如何工作的？DNA 含有称为启动子的遗传物质，它本质上可以打开和关闭基因。由于 DNA 以 3D 形状扭曲和盘绕，这些启动子可以控制 DNA 序列中远离它们的基因。换句话说，如果你拉长 DNA 中的所有扭结，启动子和基因就会相距很远，但在分子中引入褶皱会使它们靠得更近。启动子及其控制的基因形成一个调节“单元”，称为拓扑相关结构域 （TAD）。
由于这种复杂的机制，没有自闭症相关基因突变的人仍可能由于基因组中其他地方（启动子）的突变而患上这种疾病。这就是周五（1 月 26 日）发表在《细胞基因组学》杂志上的这项新研究中探讨的想法。
自闭症具有高度遗传性——据估计，40% 到 80% 的病例与家族遗传的基因有关。然而，自闭症也可能是由 DNA 中自发产生的突变引起的。
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最近在 DNA 的“非编码”区域中发现了此类突变，该区域约占基因组的 98.5%。这些区域包括启动子，被称为“非编码”，因为它们不像基因那样包含构建蛋白质的指令。
到目前为止，人们对非编码 DNA 突变如何影响某人患自闭症谱系障碍 （ASD） 的可能性知之甚少。这项新研究开始解决这个问题。
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研究作者分析了 5,000 多名自闭症患者的基因组，以及他们没有患有这种疾病的兄弟姐妹的基因组，并作为对照组。该团队专门寻找不可遗传突变的存在。他们使用专门的技术来捕获基因组的 3D 配置，并定义自闭症相关基因周围的 TAD 边界。
该团队发现自闭症与 TAD 相关基因调控机制之间存在直接关联，特别是含有已知与自闭症相关的基因的 TAD。
有时，仅改变 DNA 代码中的一个“字母”或碱基就与自闭症的可能性更高有关，高级研究作者、日本理化学研究所脑科学中心研究员 Atsushi Takata 博士在一封电子邮件中告诉 Live Science。
“结果表明，非蛋白质编码区域中仅仅一个碱基的 DNA 序列差异就会影响附近基因的表达，”他说，“这反过来又会改变基因组中远处基因的整体基因表达谱，导致自闭症谱系障碍的风险增加。
高田将此比作一种被称为“蝴蝶效应”的物理现象，在这种现象中，复杂系统初始状态的微小变化会在以后产生很大的影响——例如，一只蝴蝶拍打翅膀，几周后，数英里外，一场龙卷风席卷了一个城镇。同样，启动子的细微突变会对其他地方的基因表达产生重大影响。
在一项针对人类干细胞的单独实验中，研究人员使用 CRISPR 基因编辑技术诱导了特定 TAD 启动子的突变。他们发现，降低启动子活性的单个突变可以驱动同一 TAD 内自闭症相关基因活性的变化。这有助于验证他们早期在人类身上的发现。
“这是一篇有趣的论文，试图扩展我们对蛋白质编码基因组以外区域罕见的从头 [非遗传性] 变异对 ASD 风险的贡献的理解，”宾夕法尼亚大学分子医学教授丹尼尔·雷德博士没有参与这项研究，他在一封电子邮件中告诉 Live Science。
雷德说，这些发现可能具有潜在的治疗意义。例如，他建议，可能有一些方法可以调节特定启动子的活性，以便同时调节多个与自闭症相关的基因。他说，从理论上讲，这可能有助于缓解自闭症的症状。
高田说，研究人员现在希望确定可能影响某人患自闭症可能性的其他类型的非编码突变。
本文仅供参考，无意提供医疗建议。
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