B型脑膜炎疫苗 BEXSERO FDA 2015

B型脑膜炎疫苗 BEXSERO FDA 2015

BEXSERO (Meningococcal Group B Vaccine) suspension, for intramuscular injection

Initial U.S. Approval: 2015

处方信息要点

这些重点并不包括使用所需的所有信息

BEXSERO安全有效。请参阅BEXSERO的完整处方信息。

B群脑膜炎球菌疫苗混悬液 肌肉注射

美国首次批准日期:2015年

————近期主要变化————

警告和注意事项，乳胶（5.3）–2023年4月删除

————适应症和用法—————

BEXSERO是一种用于主动免疫的疫苗，可预防由以下原因引起的侵入性疾病脑膜炎奈瑟菌血清群B. BEXSERO被批准用于10至25岁的个体。(1)

BEXSERO的批准是基于免疫反应的证明，通过对代表美国流行菌株的三种血清组B菌株的血清杀菌活性进行测量。BEXSERO对多种B血清群菌株的有效性尚未得到证实。(1)

—————剂量和用法————

仅供肌肉注射使用。(2)

至少间隔1个月接种2剂BEXSERO（每次0.5 mL）。(2.1)

————剂型和强度————

用于肌肉注射的混悬剂，装在0.5 mL单剂量预填充注射器中。(3)

————禁忌症————

对疫苗的任何成分过敏，包括严重过敏反应，或在接种前一剂BEXSERO后过敏。(4)

————不良反应—————

临床试验中观察到的最常见不良反应为注射部位疼痛（≥83%）、肌痛（≥48%）、红斑（≥45%）、疲劳（≥35%）、头痛（≥33%）、硬结（≥28%）、恶心（≥18%）和关节痛（≥13%）。(6.1)

要报告疑似不良反应，请联系 葛兰素史克公司1-888-825-5249或VAERS公司1-800-822-7967或www.vaers.hhs.gov。

有关患者咨询信息，请参见第17节。

修订日期:2023年4月

完整的处方信息

1适应症和用法

BEXSERO是一种用于主动免疫的疫苗，可预防由脑膜炎奈瑟菌血清群B引起的侵入性疾病。BEXSERO被批准用于10至25岁的个体。

BEXSERO的批准是基于免疫反应的证明，通过对代表美国流行菌株的三种血清组B菌株的血清杀菌活性进行测量。BEXSERO对多种B血清群菌株的有效性尚未得到证实。

2剂量和用法

仅供肌肉注射使用。

2.1剂量和时间表

至少间隔1个月接种2剂BEXSERO（每次0.5 mL）。

2.2接种

使用前立即摇动注射器以形成均匀的悬浮液。如果疫苗无法重新悬浮，请勿使用。只要溶液和容器允许，注射用药品在接种前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果发现颗粒物质或变色，请勿使用。

将0.5 mLBEXSERO肌肉注射到上臂三角肌中。

2.3 BEXSERO与其他B群脑膜炎球菌疫苗一起使用

关于交替使用BEXSERO和其他B群脑膜炎球菌疫苗以完成疫苗接种系列的安全性和有效性，尚无足够的数据。

3剂型和强度

BEXSERO是一种用于肌肉注射的混悬剂，装在0.5 mL预灌装TIP-LOK注射器中。

4禁忌症

对疫苗的任何成分过敏，包括严重过敏反应，或在接种前一剂BEXSERO后过敏【参见说明（11）】.

5警告和注意事项

5.1预防和控制过敏反应

在接种疫苗后出现过敏反应的情况下，应随时提供适当的观察和医疗。

5.2晕厥

接种BEXSERO可能会出现晕厥。确保程序到位，以避免与晕厥相关的跌倒伤害。

5.3疫苗有效性的限制

BEXSERO可能无法保护所有疫苗接种者。BEXSERO可能无法针对所有B群脑膜炎球菌菌株提供保护【参见临床药理学（12.1）】.

5.4免疫活性改变

一些免疫能力改变的个体对BEXSERO的免疫反应可能降低。

补体缺乏症

患有某些补体缺陷的人和接受抑制末端补体激活的治疗的人（例如，埃库利珠单抗），患由脑膜炎奈瑟菌血清组B引起的侵袭性疾病的风险增加，即使他们在接种BEXSERO疫苗后产生了抗体。【参见临床药理学（12.1）。]

6不良反应

临床试验中观察到的最常见不良反应为注射部位疼痛（≥83%）、肌痛（≥48%）、红斑（≥45%）、疲劳（≥35%）、头痛（≥33%）、硬结（≥28%）、恶心（≥18%）和关节痛（≥13%）。

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能不能反映实际观察到的不良反应率。

在4项临床试验中，3058名10至25岁的个体接受了至少一剂BEXSERO，1436名参与者仅接受了BEXSERO，2089名参与者仅接受了安慰剂或对照疫苗，1622名参与者接受了混合方案（安慰剂或对照疫苗和BEXSERO）。

在美国和波兰进行的一项随机对照研究1中，120名10至25岁的参与者接受了至少1剂BEXSERO，其中112名参与者间隔2个月接受了2剂BEXSERO；97名参与者接受了生理盐水安慰剂，随后接受了MENVEO【脑膜炎球菌（A、C、Y和W- 135群）寡糖白喉CRM197结合疫苗】。在各组中，中位年龄为13岁，男性占49%，60%为白人，34%为西班牙裔，4%为黑人，<1%为亚裔，2%为其他族裔。

在智利进行的第二项随机对照研究2中，所有11至17岁的受试者（N= 1，622）均接受了至少1剂BEXSERO。这项研究包括一组810名受试者，他们间隔1或2个月接受2剂BEXSERO。由128名受试者组成的对照组接受了至少1剂含氢氧化铝的安慰剂。一个由128名受试者组成的亚组间隔6个月接受了2剂BEXSERO。在这项研究中，中位年龄为14岁，男性占44%，99%为西班牙裔。

在英国进行的第三项随机对照研究3中，974名18至24岁的大学生至少接种了1剂BEXSERO，其中932名受试者间隔1个月接种了2剂BEXSERO。对照组接受1剂MENVEO，然后接受1剂含氢氧化铝的安慰剂（N= 956）或2剂IXIARO（日本脑炎疫苗，灭活，吸附）（N= 947）。在各组中，中位年龄为20岁，男性占46%，其中88%为白人，5%为亚裔，2%为黑人，<1%为西班牙裔，4%为其他人种。

在加拿大和澳大利亚进行的一项非对照研究4中，342名11至17岁的参与者至少接种了1剂BEXSERO，其中338名参与者接种了2剂

相隔一个月。中位年龄为13岁，男性占55%，80%为白人，10%为亚洲人，4%为美洲原住民/阿拉斯加人，4%为其他人种。

从在智利、美国/波兰、加拿大/澳大利亚开展的研究的所有参与者以及英国研究的一部分参与者中收集了局部和全身反应原性数据。所有研究都收集了每次疫苗接种后前7天内发生的主动不良事件的报告。在美国/波兰的研究中，在第二次疫苗接种后1个月内收集了主动不良事件的报告。

针对在智利（12个月）、英国（12个月）、美国/波兰（8个月）和加拿大/澳大利亚（2个月）开展的研究，在整个研究期间收集了所有严重不良事件、接受医学治疗的不良事件和导致过早停药的不良事件的报告。

引发的不良反应

在美国/波兰研究1中，在10至25岁的参与者中报告的每剂BEXSERO间隔2个月接种或对照后的局部和全身反应率见表1。

表1.美国和波兰10-25岁的参与者在接种BEXSERO或对照药物后后7天内出现局部和全身不良反应的百分比

Clinicaltrials.gov标识符NCT01272180。

a红斑和硬结:任何（≥1 mm）。疼痛和全身反应:轻度（一过性，日常活动不受限制）；中度（正常日常活动受到一定限制）；重度（无法进行正常的日常活动）。

b在第1剂后2个月接种。

在另外3项临床研究2，3，4中，接受BEXSERO治疗的11至24岁参与者的不良反应率相似，但3%至7%的受试者报告了严重肌痛。据报道，英国有8%的大学生患有严重疼痛。3

非严重不良反应

在3项对照研究1，2，3（BEXSERO N= 2，221，对照N= 2，204）中，439名（20%）接受BEXSERO的参与者和197名（9%）对照接受者报告了任何剂量7天内发生的非严重主动不良事件。至少2%的受试者报告了主动不良反应，接受BEXSERO治疗的受试者比对照组受试者更经常报告这些不良反应，包括注射部位疼痛、头痛、注射部位硬结在7天内无法消除以及鼻咽炎。

严重不良事件

总体而言，在临床研究中，在3058名10至25岁至少接受1剂BEXSERO的参与者中，66名（2.1%）参与者在研究期间的任何时间报告了严重不良事件。在3项对照研究1，2，3（BEXSERO N= 2，716，对照N= 2，078）中，23名（0.8%）接受BEXSERO的参与者和10名（0.5%）对照接受者报告了任何剂量后30天内的严重不良事件。

6.2其他许可前安全经验

为应对美国两所大学爆发的血清群B脑膜炎球菌病，BEXSERO以两剂系列接种，间隔至少1个月。从15，351名年龄在16至65岁之间且至少接种了1剂疫苗的个体中收集了每剂疫苗接种后30天的严重不良事件信息。总体而言，50人（0.3%）报告了严重的不良事件，包括一起被认为与疫苗接种有关的反应，即一例接种疫苗后30分钟内发生的过敏反应。

6.3上市后体验

在BEXSERO的上市后使用过程中发现了以下不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此并不总是能够可靠地估计其频率或建立与疫苗的因果关系。

血液和淋巴系统疾病

淋巴结病。

全身疾病和接种部位反应

注射部位反应（包括疫苗接种肢体的广泛肿胀、注射部位或周围的水泡以及可能持续1个月以上的注射部位结节）。

免疫系统疾病

过敏反应（包括过敏反应）、皮疹、眼睛肿胀。

神经系统疾病

晕厥、注射后的血管迷走神经反应。

7药物相互作用

尚无足够的数据来确定与推荐的青少年疫苗同时使用BEXSERO的安全性和免疫原性。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险总结

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

在美国，尚无关于孕妇接种BEXSERO的充分且对照良好的研究。关于孕妇接种BEXSERO的现有人类数据不足以说明妊娠期间的疫苗相关风险。

对交配前和妊娠期接种BEXSERO的雌兔进行了发育毒性研究。每次剂量为0.5 mL（单次人体剂量为0.5 mL）。这项研究表明，BEXSERO对胎儿或断奶前发育没有不良影响（见数据）.

数据

动物数据:在一项发育毒性研究中，雌兔在交配前第29、15和1天以及妊娠第7和20天通过肌肉注射接种BEXSERO。每次总剂量为0.5 mL（单次人体剂量为0.5 mL）。未观察到对断奶前至出生后第29天发育的不利影响。没有观察到胎儿畸形或变异。

8.2哺乳

风险总结

尚不清楚BEXSERO的疫苗成分是否在人乳中排泄。现有数据不足以评估BEXSERO对母乳喂养婴儿或乳汁生产/排泄的影响。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对BEXSERO的临床需求以及BEXSERO或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗来说，潜在的母体状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿科使用

BEXSERO在10岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。

8.5老年用药

BEXSERO在65岁以上成人中的安全性和有效性尚未确定。

11描述

BEXSERO（B群脑膜炎球菌疫苗）是一种用于肌肉注射的无菌白色乳白色混悬液。每0.5 mL剂量的BEXSERO被配制成含有50微克重组蛋白奈瑟球菌粘附素A（NadA）、奈瑟球菌肝素结合抗原（NHBA）和H因子结合蛋白（fHbp）、25微克外膜囊泡（OMV）、1.5毫克氢氧化铝（0.519毫克Al3+）、3.125毫克氯化钠、0.776毫克组氨酸和10毫克蔗糖，pH值为6.4至6.7。

NadA成分是全长蛋白质的片段，脑膜炎菌株2996（肽8变体2/3）5。NHBA成分是一种重组融合蛋白，由NHBA（肽2）⁵和辅助蛋白953组成，来源于脑膜炎菌株NZ98/254和2996。fHbp组分是一种重组融合蛋白，由fHbp（变体1.1）⁵和脑膜炎菌株MC58和2996。这3种重组蛋白分别产生于大肠杆菌并通过一系列柱色谱步骤纯化。OMV抗原成分是通过发酵下列物质产生的脑膜炎菌株NZ98/254（表达外膜蛋白孔蛋白A【PorA】血清亚型p 1.4）⁶，随后通过脱氧胆酸盐灭活细菌，脱氧胆酸盐也介导囊泡形成。抗原被吸附在氢氧化铝上。

每剂含卡那霉素少于0.01微克（按计算）。

预充式注射器的顶端盖帽和橡胶柱塞塞不是由天然橡胶胶乳制成的。

12临床药理学

12.1作用机制

对侵袭性脑膜炎球菌病的保护主要是通过补体介导的抗体依赖性杀伤脑膜炎。通过使用人补体（hSBA）测量血清杀菌活性来评估BEXSERO的有效性。

NHBA、NadA、fHbp和PorA是在脑膜炎球菌表面发现的蛋白质，有助于该细菌致病。接种BEXSERO疫苗可产生针对NHBA、纳达、fHbp和PorA P1.4（存在于OMV）的抗体。B群脑膜炎球菌对补体介导的抗体依赖性的易感性

接种BEXSERO疫苗后的杀伤取决于细菌抗原和疫苗抗原的抗原相似性，以及入侵脑膜炎球菌表面表达的抗原量。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

尚未对BEXSERO的致癌或致突变潜力或对动物雄性生育能力的损害进行评估。母兔接种BEXSERO对生育能力没有影响。【参见特定人群的使用（8.1）。]

14临床研究

在11至24岁的个体中评估了2剂BEXSERO的免疫原性。血清杀菌抗体通过hSBA测定法进行测定，使用3种菌株来测定对3种疫苗抗原（fHbp、NadA或PorA P1.4）之一的反应，这3种疫苗抗原在美国的菌株中普遍存在。目前还没有用于评估NHBA特异性抗体杀菌活性的合适菌株。研究评估了3个毒株中每个毒株的hSBA滴度增加4倍或更多的受试者比例，以及所有3个毒株的滴度大于或等于定量下限（LLOQ）的受试者比例（复合反应）。LLOQ定义为样品中可以可靠定量的最低抗体量。现有数据显示，不同人群的基线抗体滴度不同。

14.1免疫原性

在加拿大和澳大利亚进行的一项临床试验中，11至17岁的青少年间隔1个月接受2剂BEXSERO。第二次接种后1个月的hSBA反应如表2所示。

表2. 加拿大和澳大利亚青少年间隔1个月接种接种2剂BEXSERO后的杀菌抗体应答率^a

NCT01423084。

hSBA =使用人补体测量的血清杀菌活性，CI =置信区间，fHbp =因子H结合蛋白，NadA =奈瑟球菌粘附素A，PorA =孔蛋白A蛋白，LLOQ =定量下限。

a 可评估的免疫原性人群（11至17岁）。

b ≥4倍hSBA反应定义为:对于接种前hSBA<1:4的参与者，接种后hSBA≥1:16；对于接种前hSBA ≥1:4但<LLOQ的参与者，接种后滴度至少为4倍theLLOQ对于接种前hSBA ≥LLOQ的参与者，接种后滴度升高4倍。

c 对于H44/76，c LLOQ = 1:16；5/99为1:16；1:8适用于NZ98/254。

d复合hSBA反应是指所有3种指示性B群脑膜炎球菌菌株的hSBA ≥LLOQ。

在英国对18至24岁的大学生进行的一项随机对照临床试验中，在接种第二剂后1个月和11个月测量了接受BEXSERO的参与者子集的hSBA反应（表3）。

表3.英国大学生间隔1个月接种接种2剂BEXSERO后的杀菌抗体应答率^a

NCT01214850。

hSBA =使用人补体测量的血清杀菌活性，CI =置信区间，fHbp =因子H结合蛋白，NadA =奈瑟球菌粘附素A，PorA =孔蛋白A蛋白，LLOQ =定量下限。

a可评估的免疫原性人群（18至24岁）。

b ≥4倍hSBA反应定义为:对于接种前hSBA<1:4的参与者，接种后hSBA≥1:16；对于接种前hSBA ≥1:4但<LLOQ的参与者，接种后滴度至少为4倍LLOQ,对于接种前hSBA ≥LLOQ的参与者，接种后滴度升高4倍。

c对于H44/76，c LLOQ = 1:16；5/99为1:8；1:16代表NZ98/254。

d复合hSBA反应是指所有3种指示性B群脑膜炎球菌菌株的hSBA ≥LLOQ。

15参考文献

1.NCT 01272180（v 102 _ 03）。

2.NCT 00661713（v72p 10）。

3.NCT 01214850（v 72 _ 29）。

4.NCT 01423084（v 72 _ 41）。

5.王，等。疫苗。2011; 29:4739-4744.

6.霍斯金等人。临床免疫疫苗。2007;14:1393- 1399.

16如何供应/储存和搬运

16.1供货方式

BEXSERO采用0.5 mL单剂量一次性预灌装TIP-LOK注射器（Luer Lock注射器）包装，不带针头。TIP-LOK注射器将与Luer Lock兼容针头一起使用。

预充式注射器的顶端盖帽和橡胶柱塞塞不是由天然橡胶胶乳制成的。

表4.BEXSERO产品展示

16.2储存和搬运

不要冻结。如果疫苗已被冷冻，请丢弃。

在36℉至46℉（2℃至8℃）的温度下冷藏储存。

避光。

过期后不要使用。

17患者咨询信息

向患者、父母或监护人提供疫苗信息声明，这是1986年国家儿童疫苗伤害法案要求在免疫接种前提供的。这些材料可在疾病控制和预防中心（CDC）网站上免费获得www.cdc.gov/vaccines.

告知患者、父母或监护人以下信息:

•完成免疫系列的重要性。

•向医务人员报告任何不良反应。

BEXSERO、MENVEO和TIP-LOK是GSK集团公司拥有或许可使用的商标。

列出的另一个品牌是其所有者拥有或许可使用的商标，不属于GSK公司集团所有或许可使用。该品牌的制造商不隶属于GSK集团，也不认可该集团的公司或其产品。

制造商葛兰素史克疫苗

意大利索维西尔贝拉里亚-罗西亚53018号

美国许可证号1617

分发人葛兰素史克公司

北卡罗来纳州达勒姆，邮编27701

2023 GSK集团公司或其许可方。

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