非典型溶血性尿毒症综合征

疾病概述

总结

非典型溶血性尿毒症综合征 （aHUS） 是一种极其罕见的疾病，其特征是由于循环红细胞的破坏而水平低（溶血性贫血），由于它们的消耗而导致的血小板计数低（血小板减少症）以及肾脏无法处理血液中的废物并将其排泄到尿液中（急性肾功能衰竭），这种情况称为尿毒症。这是一种与更常见的疾病截然不同的疾病，称为典型的溶血性尿毒症综合征，后者由产大肠杆菌的志贺毒素 （Stx HUS） 引起，通常是食源性的。大多数 aHUS 病例是遗传性的，尽管有些病例可能是由于自身抗体获得或由于未知原因（特发性）而发生的。aHUS 可能变成慢性，受影响的个体可能会反复发作。与典型的 HUS 患者不同，他们通常会从危及生命的初始发作中恢复过来，并且通常对支持性治疗反应良好，而 aHUS 患者更有可能发展为慢性严重并发症，例如严重的高血压 （hypertension） 和肾（肾）衰竭。aHUS 的体征和症状是由于身体各种小血管中形成微小血凝块（微血栓）引起的。这些凝块会减少或阻止正常血液流向身体的各个器官，尤其是肾脏。aHUS 是一种复杂的疾病，多种因素，包括某些遗传、环境和免疫因素，都在其发展中发挥作用。

介绍

围绕这种疾病的命名法和术语可能令人困惑。aHUS 被认为是血栓性微血管病 （TMA） 的一种形式。TMA 分为两种主要形式——血栓性血小板减少性紫癜和溶血性尿毒症综合征。一般来说，溶血性尿毒症综合征也分为两种主要形式——aHUS 和 Stx HUS。超过 90% 的溶血性尿毒症综合征患者患有 Stx HUS。aHUS 极为罕见，多年来一直被用来描述任何不是 Stx HUS 的形式。aHUS 现在专门用于与补体替代途径的过度激活或失调相关的疾病，补体是先天免疫系统的一部分。这不包括继发性 HUS 的病例，其中溶血性尿毒症综合征是不同疾病或病症的继发性发现。继发性 HUS 的原因包括恶性肿瘤、HIV 感染、实体器官移植、造血干细胞移植、自身免疫性疾病以及使用某些药物或药物。

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同义词

• aHUS
• 家族性溶血性尿毒症综合征
• 遗传性溶血性尿毒症综合征

体征和症状

非典型溶血性尿毒症综合征的发病范围从出生前（产前）到成年。在幼儿中，这种疾病通常是突然发生的，通常在感染后发生，尤其是上呼吸道感染或胃肠炎。当它在胃肠炎发作后更容易与 Stx HUS 混淆，后者几乎总是在腹泻之前出现。这种疾病有不同的原因，并且可能无法预测它在一个人身上的进展，而不是另一个人。

许多受影响的个体表现为模糊的疾病、疲劳、易怒和嗜睡的感觉，这可能导致住院治疗。早期阶段可能难以诊断，并且病情往往是进行性的。由于并发症和复发很常见，因此在这个阶段识别 aHUS 至关重要。

aHUS 的三个主要表现是溶血性贫血、血小板减少症和急性肾衰竭。尽管大多数受影响的个体会出现这三种情况，但有些人不会。溶血性贫血是红细胞过早破坏（溶血）的一种疾病。血小板减少症是一种血小板水平低的疾病，血小板是一种参与凝血的血细胞。

肾脏疾病可以是轻微的，也可以是严重的。肾脏损伤往往会随着每次后续发作而恶化。尿液中的血液和蛋白质（血尿和蛋白尿）是肾脏疾病的常见指标，很常见，尤其是在急性发作期间。肾脏疾病是进行性的，并可能发展为导致终末期肾功能衰竭，需要慢性透析或肾移植。

高血压很常见，可能是由肾脏疾病或由于形成小血凝块（微血栓）导致血流不足（缺血）引起的。高血压可能很严重，并可能与头痛和癫痫发作有关。

由于服务于身体其他器官的血管中可能会形成小血凝块，因此器官损伤和衰竭可能发生在肾脏（最常受影响的器官）以外的其他部位。大脑、胃肠道、肝脏、肺和心脏也会受到影响。具体症状可能因所涉及的特定器官系统而异。心血管并发症可能包括心肌疾病（心肌病）或心脏病发作（心肌梗塞）。神经系统并发症可能包括头痛、复视（复视）、易怒、嗜睡、面瘫、癫痫发作、短暂性脑缺血发作、中风和昏迷。也可能发生消化道出血。肺部可能受到影响，并可能发生出血或肺部积液（肺水肿）。

原因

大多数 aHUS 病例与产生（编码）蛋白质的多个基因之间的突变有关，这些基因参与补体的替代途径，补体是先天免疫系统补体系统的一部分。补体系统是一组复杂的蛋白质，它们共同作用以抵抗体内的感染。补体蛋白对体内的细菌、病毒或其他外来物质做出反应，最终产生一个大型多蛋白复合物，直接攻击这些外来入侵者。其他补体蛋白调节这种攻击复合物的形成，以保护人体自身的细胞免受损害。大多数 aHUS 患者在编码这些调节蛋白的一个或多个基因中发生突变。

这些基因之一的突变不足以单独导致 aHUS。这些基因很可能传达了发展为 aHUS 的遗传倾向，而不是直接导致这种疾病。遗传易感性是指一个人携带某种疾病的基因（或多个基因），但除非在某些情况下（例如由于特定环境因素或由于其他疾病）被触发或“激活”，否则该基因可能不会表达。

在大多数人中，存在触发事件或事件，例如急性感染。其他诱因包括水痘（水痘）或 H1N1 流感。在女性中，怀孕是一个常见的诱因。除了环境触发因素外，受影响的个体可能需要第二个补体基因或第二个遗传变异的突变，例如单核苷酸多态性 （SNP） 才能发展出疾病。SNP 是人类最常见的遗传变异，经常出现在一个人的 DNA 中。大多数 SNP 对一个人的健康没有影响。

至少已确定 6 个不同的基因与 aHUS 相关。大约 30% 的时间，aHUS 与负责产生称为 H 因子的血液蛋白的基因 （CFH） 功能障碍有关。这是与 aHUS 相关的最常见基因突变。因子 H 是补体系统的调节蛋白之一，可保护血管免受损伤。当因子 H 缺乏或不活跃时，可能会损害肾脏中的小血管，从而对红细胞和血小板造成继发性损伤。

其他病例与编码其他补体调节蛋白、膜辅因子蛋白 （MCP） 和因子 I 的基因的功能丧失突变有关，或与编码关键补体蛋白补体因子 B 和 C3 的基因的功能获得性突变有关。最后，在 3-5% 的 aHUS 患者中发现了编码血栓调节蛋白 （THBD） 的基因突变，THBD 是一种具有补体调节特性的内皮抗凝糖蛋白。

第七个基因称为 DGKE，已被确定与 aHUS 相关。一些研究人员认为 DGKE 相关的 aHUS 是一种相似但不同的疾病。DGKE 基因产生的蛋白质与补体的替代途径无关，而是似乎参与凝血过程。

存在的特定基因突变可能更可能与疾病的特定症状或严重程度有关。这称为基因型-表型相关性。对治疗的反应也可能受到特定潜在基因突变的影响。例如，MCP 突变发生永久性肾衰竭的风险较低，肾移植后疾病复发的风险较低。CFH 或 THBD 基因突变的个体更有可能在儿童时期出现。

一些人发展为 aHUS 是因为靶向补体基因编码的蛋白质的自身抗体。抗体是与体内的外来物质发生反应并导致其破坏的特殊蛋白质。当抗体与健康组织发生反应时，它们被称为自身抗体。据报道，6-10% 的病例存在抗 H 自身抗体，主要是儿童。较少见的是，已鉴定出靶向其他补体蛋白的自身抗体。这些自身抗体产生的原因尚不清楚。

在大约 30%-50% 的 aHUS 个体中，无法检测到补体基因突变和自身抗体。这些人可能被称为患有特发性 aHUS。然而，许多研究人员认为，这些个体很可能在补体基因中具有尚未确定的突变。

使个体易患 aHUS 的补体基因突变通常偶发发生，这意味着既往没有该疾病的家族史。这种疾病仅在家庭中遗传了大约 20%。在这种情况下，这些突变作为常染色体显性性状传递（遗传），或者较少见地作为常染色体隐性性状传播。显性形式对成人的影响比对儿童的影响更大。

大多数遗传疾病是由基因的两个拷贝的状态决定的，一个来自父亲，一个来自母亲。当只需要一个异常基因的单个拷贝即可引起特定疾病时，就会发生显性遗传病。异常基因可能是从父母任何一方遗传的，也可能是受影响个体新突变（基因变化）的结果。每次怀孕将异常基因从受影响的父母传递给后代的风险为 50%。男性和女性的风险相同。

当一个人遗传了同一性状的异常基因的两个拷贝时，就会发生隐性遗传病，一个来自父母。如果一个人遗传了一个正常基因和一个疾病基因，那么这个人将成为该疾病的携带者，但通常不会表现出症状。父母双方都传递了改变的基因并生下了每次怀孕的患病孩子的风险为 25%。每次怀孕时，生下像父母一样的携带者的孩子的风险为 50%。孩子从父母双方获得正常基因的几率是 25%。男性和女性的风险相同。

受影响的人群

在儿童时期，aHUS 影响男性和女性的数量相等。在成年期，女性比男性更容易受到影响，这很可能是因为怀孕是一个触发事件。确切的总体发病率和患病率尚不清楚。一项研究将美国普通人群的发病率定为每 100 万人中有 2 人。在欧洲，据估计，每 100 万名 0-18 岁的人中约有 11 人患有这种疾病。aHUS 约占所有溶血性尿毒症综合征病例的 5-10%。

具有相似症状的疾病

以下疾病的症状可能与 aHUS 的症状相似。比较可能有助于鉴别诊断。

志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征 （Stx HUS） 是一种罕见的疾病，主要影响 1 至 10 岁的幼儿，发病高峰在 3 岁左右。疾病发作之前通常伴有胃肠炎，其特征是呕吐、腹痛、发烧和腹泻，然后变成血性。症状通常在胃肠炎发展后 3 至 10 天变得明显，包括突然苍白（苍白）、易怒、虚弱、精力不足（嗜睡）和/或排泄量减少（少尿）。该疾病通常进展为包括肾脏无法处理血液中的废物并将其排泄到尿液中（急性肾衰竭）、循环红细胞减少（微血管病性溶血性贫血）、循环血小板减少（血小板减少症）;以及血小板在某些血管内的异常积累（微血栓），减少流向多个器官（肾脏、胰腺、脑）的血流量。这可能导致多器官功能障碍或衰竭。在某些情况下，神经系统问题可能在 Stx HUS 发作时出现，也可能在疾病期间的任何时间发生。神经系统症状不常见，可能包括头晕、癫痫发作（部分或全身）、定向障碍或意识模糊和/或意识丧失（昏迷）。Stx HUS 最常见的原因是感染了大肠杆菌 （E. coli） 细菌的特定菌株 （0157：H7）。有时，成人可能会受到 Stx HUS 的影响。（有关这种疾病的更多信息，请在罕见病数据库中选择“典型溶血性尿毒症综合征”作为您的搜索词。

血栓性血小板减少性紫癜 （TTP） 是一种罕见的血液病，其特征是在小血管中形成血栓（血栓性微血管病）。TTP 最常见于生命的第三或第四十年的女性。检查结果可能包括血液中血小板水平低（血小板减少症）、循环红细胞数量减少（微血管病性溶血性贫血）和/或神经系统异常。血小板减少症与多种症状有关，包括皮肤上出现紫色瘀伤、血尿和/或皮肤和/或粘膜上出现红色或紫色小斑点（瘀点）。神经系统异常可能包括定向障碍、头痛、视觉异常、癫痫发作、瘫痪（麻痹）和/或严重情况下的昏迷。此外，受影响的个体还可能会出现发烧、疲劳、虚弱、腹痛和/或腹泻。一些 TTP 患者可能患有急性肾损伤，这可能导致尿液排泄减少;尿液中出现血液（血尿）;高血压（高血压）;以及皮下组织层之间的液体异常积聚（水肿）。在某些情况下，急性肾衰竭可能导致危及生命的并发症。TTP 是由于血液中形成形成血栓形成支架的大蛋白质未能分解而引起的。这种失败是由于负责分解该结构的酶的缺失或功能性失活。（有关这种疾病的更多信息，请选择“血栓性血小板减少性紫癜”作为您在罕见病数据库中的搜索词。

链球菌肺炎相关 HUS [SpHUS] 是指在链球菌肺炎链球菌感染的情况下发生急性溶血性贫血、血小板减少症和急性肾损伤。SpHUS 占所有 HUS 病例的 5-15%。大多数病例患有肺炎，死亡率较低，而脑膜炎患者的临床病程更严重，死亡率为 2-12%。SpHUS 通常未被诊断，因为 SpHUS 与弥散性血管内凝血 （DIC） 重叠，DIC 可由任何严重的细菌感染引起，并且缺乏严格的诊断标准。随着新疫苗的引入，随着不同肺炎球菌血清型的出现，SpHUS 的流行病学发生了变化。

诊断

aHUS 的诊断很复杂，因为如果没有 aHUS 的家族史，则更难确定。与 aHUS 相关的诊断标准是溶血性贫血（存在破损红细胞的贫血）、血小板计数低（血小板减少症）和肾功能障碍。当同一家族的两个或多个成员至少相隔六个月受到疾病影响并且已排除暴露于常见的触发感染因子时，或者当在已知与 aHUS 相关的基因之一中发现致病突变时，无论家族史如何，都被认为是遗传性的。

aHUS 患者不会出现 Stx HUS 发作的侵袭性和血性腹泻，尽管 30-50% 的 aHUS 儿童可能会出现腹泻。无血性腹泻，粪便培养阴性志贺毒素产生-E。与 HUS 相关的大肠杆菌（最常见的是大肠杆菌 0157：H7）、进行性病程和肾病综合征的既往表现，例如积液引起的肿胀（水肿）、尿中带血（血尿）、尿中蛋白质过多（蛋白尿）和血清中白蛋白减少（低白蛋白血症），伴有血压显著升高，这些特征提醒儿科医生和肾脏专家（肾脏科医生）可能诊断为 aHUS。

标准疗法

治疗

建议由熟悉 aHUS 独特挑战的医疗团队进行治疗，包括儿科医生或普通内科医生、肾脏专家（肾脏科医生）、重症监护医生、护士、营养师和社会工作者。

最初，受影响的个体可能会接受支持性护理，包括在必要时通过静脉喂养（肠外）维持适当的营养、电解质和液体平衡。当血红蛋白水平低于 7 g/dl 时进行输血。如果可能，应避免输注血小板。扩张血管的药物（血管扩张剂）用于控制血压（高血压）。在某些情况下，个体在已经有肾脏损伤时被诊断出患有 aHUS，并且最初可能需要支持性措施，例如腹膜透析或血液透析。

2011 年，美国食品药品监督管理局 （FDA） 批准使用人源化抗 C5 单克隆抗体依库珠单抗治疗急性溶血性尿毒症综合征。这种药物用于阻断 aHUS 患者的过度补体激活。依库珠单抗已改善血液异常（溶血减少和血小板计数稳定）并逆转急性肾损伤。依库珠单抗现在被推荐作为确诊或高度疑似 aHUS 的儿童和成人的一线治疗。

2019 年，FDA 批准了长效 C5 补体抑制剂 Ultomiris （ravulizumab-cwvz），用于治疗成人和 1 个月及以上的 aHUS 儿童患者，以抑制 TMA。

2024 年，FDA 批准 eculizumab-aeeb （Bkemv） 作为第一个与 eculizumab 互换的生物仿制药，用于治疗 aHUS。与依库珠单抗 （Soliris） 一样，这种药物会增加脑膜炎球菌感染的风险，因此患者必须在接受第一剂前至少两周接种脑膜炎球菌疫苗。

多年来，血浆疗法是 aHUS 患者的标准治疗方法。使用新鲜冰冻血浆输注 （血浆输注） 和血浆置换 （血浆置换）。新鲜冰冻血浆是从捐献者那里获得的血液衍生物。血浆置换是一种从血液中去除潜在有害物质（例如毒素、代谢物质和血浆部分）的方法。从受影响的个体中去除血液，并从血浆中分离血细胞。然后用其他人类血浆替换血浆，并将血液输注到受影响的个体中。血浆置换还可以去除突变因子和自身抗体。

血浆疗法已导致一部分个体的缓解。然而，如果他们不接受长期维持治疗，这些人中的许多人会出现复发。其他人虽然看到血液并发症有所改善（例如 溶血和血小板减少症），但仍会出现进行性肾损伤，最终发展为终末期肾病。血浆疗法尚未被研究为以受控方式治疗 aHUS。

治疗后肾功能未能恢复的个体可能需要肾（肾）移植。肾移植一直是 aHUS 的一个有争议的选择，因为估计 50% 接受该手术的受影响个体在新移植的器官中疾病复发。分子遗传学检测可能有助于确定移植物的预后;因此，所有患者在移植前都应接受此类检查。在与活体相关的捐献之前，应特别建议进行分子遗传学检测，以避免在捐献者中引发疾病的风险。依库珠单抗已被证明可有效预防和治疗移植后 aHUS 复发。

血浆置换与抑制免疫系统的药物（免疫抑制疗法）联合用于治疗因因子 H 自身抗体引起的 aHUS 个体。

由于 DGKE 基因突变导致 aHUS 个体的最佳治疗策略尚未确定。依库珠单抗对这些个体的有效性尚未确定，可能是因为潜在的缺陷不涉及补体蛋白。几名受影响的个体接受了肾移植，没有报告疾病复发。

临床试验和研究

有关当前临床试验的信息发布在互联网上，网址为 https://clinicaltrials.gov/ 所有接受美国政府资助的研究，以及一些由私营企业支持的研究，都发布在此政府网站上。
有关在马里兰州贝塞斯达的 NIH 临床中心进行的临床试验的信息，请联系 NIH 患者招募办公室：

免费电话：（800） 411-1222
TTY：（866） 411-1010
电子邮件：prpl@cc.nih.gov

一些当前的临床试验也发布在 NORD 网站的以下页面上：
https://rarediseases.org/living-with-a-rare-disease/find-clinical-trials/

有关私人来源赞助的临床试验的信息，请联系：
https://www.centerwatch.com/

有关在欧洲进行的临床试验的信息，请联系：
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

引用

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2016 年 9 月 28 日访问