An HIV Vaccine in the Era of Twice-Yearly Lenacapavir for PrEP — Essential or Irrelevant?
发布时间 2025 年 4 月 19 日
N Engl J Med 2025;392：1561-1563
DOI： 10.1056/NEJMp2415893
2024 年 11 月，PURPOSE 2 试验的结果公布——一项大型随机 3 期试验，评估每年两次注射 lenacapavir 对顺性别男性和性别多样化人群预防 HIV 的疗效——显示接受 lenacapavir 的人的 HIV 感染率比每天口服恩曲他滨-富马酸替诺福韦二吡呋酯的发生率低 89%，比背景 HIV 发病率低 96%。1这些发现遵循 PURPOSE 1 试验的结果，该试验显示，每年两次的 lenacapavir 为顺性别女性提供了对 HIV 感染的完全 （100%） 保护。2发现一种只需要每年两次给药的高效 HIV 暴露前预防 （PrEP） 方案，这引发了人们的疑问，即是否仍然需要疫苗来结束全球 HIV 流行。
每年两次的 lenacapavir 与理想的 HIV 疫苗具有重要特征：它对预防 HIV 安全且高效。在 PURPOSE 试验中观察到的功效与许多常规疫苗相似，如果不是大于的话。Lenacapavir 还具有热稳定性，可以在室温下运输和储存，这是与大多数 HIV 候选疫苗相比的重要优势。但 lenacapavir 用于 PrEP 最明显的优势是它不是假设的——它现在已经上市。尽管如此，仅依赖 lenacapavir 的 HIV 预防策略将有几个局限性。因此，我们认为，HIV 疫苗的开发仍然是结束 HIV 流行所需的全球多管齐下战略的重要组成部分。
Lenacapavir 提供的保护时间比大多数疫苗更短。人们必须每 6 个月注射一次以保持保护，并且必须不断自我认定为极有可能接触和感染 HIV;有许多报告称，那些因为行为改变并认为不再需要 PrEP 而停止使用 PrEP 的人感染了 HIV。相当短的保护持续时间还意味着人们必须具有高水平的医疗保健参与和治疗依从性。此外，他们必须能够稳定地使用医疗保健系统;如果他们由于经济困难、战争或环境灾难等因素而无法访问，他们将得不到保护。持久的免疫反应是疫苗的一个关键优势。
疫苗与每年两次的 PrEP 之间的另一个重要区别是，疫苗通常是普遍接种的，而 PrEP 服务则侧重于高血清发病率人群。完全依赖针对特定人群的干预措施有缺点。例如，在东部和南部非洲，据估计，大约 40% 的 HIV 感染者在感染前没有达到使用 PrEP 的标准。3由于偏见，符合标准的人可能会被临床医生忽视。与疫苗接种等普遍干预措施相比，针对人群的干预措施也更容易受到污名化的影响。
尽管理论上是可能的，但鉴于与成本、依从性和实施相关的重大障碍，尚未在任何国家/地区实现 PrEP 的普遍给药。在一些人群中，对 PrEP 使用的污名化对开始和继续使用产生了影响。选择 HIV 预防方法很重要;不是每个人都会选择皮下注射 PrEP，因为有时会留下明显的结节。无论自我感知的风险如何，都可以推出的干预措施对于预防所有新的 HIV 病例至关重要（尽管不一定足够）——而不仅仅是其中的一些病例。
此外，许多低收入和中等收入地区缺乏注射 PrEP 所需的强大公共卫生基础设施。有效地大规模实施注射 PrEP 计划需要大量投资，包括皮下注射管理培训，如果不按照方案进行注射，可能会很痛苦。相比之下，每个国家都有常规免疫接种的经验。尽管不完善，但几十年来，常规免疫系统已经引入了疫苗并为边缘化人群提供服务。
由于 lenacapavir 是一种小分子药物，其疗效可能受到药物间相互作用的限制。Lenacapavir 与强效 CYP3A 诱导剂一起使用是禁忌的，因为同时使用会导致 lenacapavir 的血浆浓度降低和疗效降低。在 PURPOSE 试验中，禁止同时使用某些药物，包括抗惊厥药、抗分枝杆菌药物和全身性糖皮质激素。
耐药性是另一个令人担忧的领域。在 PURPOSE 2 试验中，lenacapavir 组有 2 例 HIV 感染;两名参与者在诊断时均存在 N74D 衣壳抑制剂耐药突变，这表明试验期间的 lenacapavir 单药治疗导致衣壳耐药的出现。1两名参与者的 Lenacapavir 浓度均在试验的预期治疗范围内。目前还尚不清楚停药后低水平接触 lenacapavir（该药物半衰期长的结果）是否会导致一些停止注射的人出现耐药性。对 lenacapavir 耐药的 HIV 菌株的出现将使完全依赖 lenacapavir 进行 PrEP 的 HIV 预防计划无效。
为了结束 HIV 流行，我们的预防工具必须在全球范围内负担得起、可接受且可及。每年两次注射 PrEP 的费用尚不清楚。其他用于 PrEP 的长效注射剂目前在大多数国家不可用或成本高昂。研究一致预测 HIV 疫苗将具有成本效益。4需要对每年两次注射 PrEP（一种假设的 HIV 疫苗）和两种产品的组合的成本效益进行分析。
在 PURPOSE 试验的 lenacapavir 组的 4300 多名参与者中，只有两例 HIV 病例。几乎消除新的 HIV 感染是一项巨大的成就。它还导致了对进行有足够动力的 3 期疫苗试验能力的合理担忧，因为许多临床试验者认为向任何将参加 HIV 疫苗试验的人提供 PrEP 是道德上的必要条件。
鉴于 HIV 疫苗的众多潜在益处以及最近在通过疫苗接种实现广泛中和抗体诱导方面取得的进展，5有前途的候选疫苗值得在大型疗效试验中进行测试。一种选择是只招募在与 HIV 预防服务相关联后拒绝 PrEP 的参与者。这种策略的可行性最近在 Mosaico 试验中得到了证明，该试验招募了 3800 名拒绝服用 PrEP 的人。除了在试验开始时接受咨询和获得 PrEP 服务外，参与者还可以在试验期间的任何时候开始使用 PrEP。（在一项独立审查发现没有证据表明接受研究疫苗的参与者感染 HIV 的风险降低后，该试验已停止。社区参与和伦理监督对于开发可接受的试验设计至关重要。
我们对长效注射 PrEP 有望大幅减少新的 HIV 感染数量充满普遍的热情。我们还认识到，开发一种能够产生持久免疫反应的负担得起且高效的 HIV 疫苗将充满挑战。尽管最近通过疫苗接种诱导广泛中和抗体的进展为这些努力带来了新的希望，但许多先前候选疫苗的失败清楚地提醒我们这项努力的难度。
一种只需每年注射两次的注射形式的 PrEP 提高了未来 HIV 疫苗的门槛：它必须产生持久的免疫反应，并且与现有的预防方案相比必须具有成本效益，并且将其用于广泛人群使用必须比采用广泛的 PrEP 给药更可行。鉴于每年两次注射 PrEP 和理想的 HIV 疫苗的互补性，我们相信只有将这些干预措施相结合的方法才能结束 HIV 流行。
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