疫苗中铝佐剂及其潜在健康影响：系统评价

自闭症谱系障碍

三项研究报告了关于自闭症谱系障碍（ASD）的数据 40,46,75 （ 表 2 ， 表 3 ）。两项生态学研究考察了当时儿童疫苗接种计划中铝的含量（即从出生到 18 个月或 3-6 岁接种的疫苗）与美国（1991-2010 年）及其他高收入国家 ASD 患病率之间的相关性 40,46。两项研究均报告了正相关性 40,46 ；然而，这两项研究均未测量 ASD 的发病率或严重程度。铝暴露量是根据疫苗接种计划的成分估算的，这代表了一种可用于人群水平分析的可行替代指标；然而，生态学研究设计无法调整个体层面的混杂因素，例如诊断变化、临床和公众对 ASD 认识的提高、遗传因素或环境暴露，这限制了其支持因果推断的能力。这两项研究均被判定为存在严重的偏倚风险，证据确定性被评为极低（ 表 4 和补充表 10）。

一项丹麦全国性大型队列研究（1997-2020 年，n=1,224,176）评估了生命最初两年接种疫苗所致的累积铝暴露量，结果发现总体神经发育障碍风险并未增加（调整后风险比 0.93，95% 置信区间 (CI) 0.90 至 0.97），自闭症谱系障碍 (ASD) 的风险也未增加（0.93，0.89 至 0.97；发病率为每 10 万人年 141 例），且未发现剂量反应关系。 75 偏倚风险和确定性被评为中等（ 表 4 和补充表 10）。

总体而言，来自两项方法学上有限的生态学研究和一项大型、控制良好的队列研究的证据不支持铝佐剂疫苗与自闭症谱系障碍之间存在因果关系。

哮喘

两项队列研究报告了哮喘数据 64,75 （ 表 3 ）。一项大型美国回顾性队列研究（疫苗安全数据链，2008-2014，n=326,991）评估了 24 个月龄前累积铝暴露量与 24 至 59 个月龄持续性哮喘发病率之间的关系 64 。调整后的分析显示，在患有湿疹的儿童（调整后风险比 1.26，95% CI 1.07 至 1.49）和未患湿疹的儿童（1.19，1.14 至 1.25）中，均存在中等程度的关联 64 。然而，当将分析范围限制在完全接种疫苗的婴儿或母乳喂养的婴儿时，统计学意义并未始终存在。该研究未评估哮喘严重程度（例如，住院或病情加重）。研究作者认为，部分关联性是由未测量的混杂因素和暴露分类错误造成的，并鼓励开展进一步的研究。一项近期丹麦全国性队列研究（1997-2020 年；n=1,224,176）也评估了生命最初两年疫苗接种导致的铝暴露与后续哮喘风险之间的关系。 75 在调整后的模型中，累积铝暴露与哮喘发病率增加无关（调整后风险比 0.96，95% 置信区间 0.94 至 0.98；发病率为每 10 万人年 1395 例）。 75 这两项队列研究的偏倚风险均为中等，证据确定性也被评为中等（ 表 4 和补充表 10）。

总体而言，现有证据不支持铝佐剂疫苗与哮喘之间存在因果关系；在美国的一个队列中观察到的轻微且不一致的关联，并未在更大的丹麦人群队列中得到重复验证。

其他慢性疾病

一项随机对照试验 45 、三项队列研究 59,75,76 和一项病例系列研究 51 探讨了铝佐剂疫苗与慢性疾病之间的潜在关联（ 表 2 、 表 3 ）。一项日本随机对照试验（n=1040）对接种人乳头瘤病毒（HPV）-16/18 AS04 佐剂疫苗和不含铝佐剂的甲型肝炎（HAV）疫苗的女性进行了为期四年的随访，发现两组新发慢性疾病的发生率相似（1.2%，n=6/519 vs 1.5%，n=8/521），表明与铝暴露无关 45 。该试验设计良好，但存在一些偏倚风险，结果确定性中等（ 表 4 和补充表 10）。

一项大型美国队列研究（n=584171）调查了 2-14 岁儿童的 1 型糖尿病，发现累积铝暴露并未增加患病风险（调整后风险比 0.77，95% CI 0.60 至 0.99）。 59 另一项大型美国队列研究（n=69625）发现，在 13 个月的随访期内，接种铝佐剂乙型肝炎（HBV）疫苗的成年人与接种非铝佐剂乙型肝炎疫苗的成年人相比，新发免疫介导疾病的风险并未增加。 76 近期一项丹麦全国性队列研究（n=1,224,176）发现，生命最初两年接种疫苗累积铝暴露并未增加罹患慢性疾病的风险，包括自身免疫性疾病（调整后风险比 0.98，95% CI 0.94 至 1.02；发病率 0.8-50.5/100,000 人年）和特应性或过敏性疾病（0.99，0.98 至 1.01；发病率 1.0-849.9/100,000 人年） 。75 该研究的偏倚风险为中等（n=3），证据确定性为中等，且存在混杂偏倚的担忧（ 表 4 和补充表 10）。

一项针对 16 名接种 HPV 疫苗后出现躯体形式障碍和神经认知症状的女孩的小型病例系列研究发现，在接种疫苗约两年后进行的检测中，未检测到铝特异性淋巴细胞反应；作者得出结论，细胞介导的铝免疫激活不太可能是导致观察到的神经功能症状的机制。 51 由于研究设计和样本量的限制，该研究的确定性较低，且存在严重的偏倚风险（ 表 4 和补充表 10）。

总体而言，没有证据表明含铝疫苗与慢性疾病之间存在关联。证据有限，原因在于某些结局的发生率较低、方法学上的异质性以及证据的确定性较低至中等。

巨噬细胞肌筋膜炎

共有 13 项研究（12 项病例系列研究和 1 项队列研究） 26 28 29 30 31 34 37 38 43 48 49 57 71 报告了 MMF，其中约一半在法国进行 26 28 29 31 43 49 71 （ 表 1 、 表 2 、 表 3 ）。在 12 项病例系列研究中 26 28 29 30 31 34 37 38 43 48 49 57 71 ，共描述了 210 份报告，其中包括 28 名儿童，其中三项大型法国系列研究占报告总数的 74%（n=156/210） 28 31 49 。

所有 MMF 病例均通过三角肌活检确诊，其中 97.6%（n=205/210）的患者接受了弥漫性肌痛、关节痛或肌无力的检查。组织学检查一致显示过碘酸雪夫染色阳性的巨噬细胞浸润，其中 39.0%（n=82/210）的患者存在铝包涵体 28303437384857 ，9.0%（n=19/210）的患者同时存在局灶性慢性炎症反应 34485771 ，23.8%（n=50/210）的患者同时存在自身免疫性疾病 26282937485771 。大多数患者（93.3%，n=196/210）在活检前曾接种过含铝疫苗；不同研究中，疫苗接种与症状出现之间的时间间隔以及症状持续时间差异很大，一些研究报告的症状出现和持续时间从数月到数年不等。 3148

在一项法国队列研究中，130 名患有至少 6 个月慢性肌肉骨骼疼痛且在过去 10 年内接种过铝佐剂疫苗的患者中，三角肌活检显示 32.3%（n=42/130）的患者存在肌筋膜撕裂（MMF）病变。有病变组和无病变组接受含铝疫苗注射的次数相似（3.2±1.5 vs 2.7±1.2），表明大多数暴露于类似疫苗且症状相似的人群（67.7%，n=88/130）未出现 MMF 病变。 43

所有研究均缺乏对照组，且受限于选择性活检、暴露特征描述不完整以及组织学报告不一致等因素。偏倚风险为中度至重度，证据确定性极低（ 表 1 、 表 2 、 表 3 、 表 4 和补充表 10）。在部分接种疫苗手臂三角肌活检者中，可通过组织学检测到 MMF 病变；然而，现有证据不支持 MMF 病变与全身临床症状之间存在因果关系。

头痛

共有 11 项研究评估了头痛情况，通常在接种铝佐剂疫苗后一个月内进行：9 项随机对照试验 36,39,44,50,52,62,63,70,77 、 1 项单臂队列研究 24 和 1 项病例系列研究 51 （ 表 1 、 表 2 、 表 3 ）。在 4 项乙型肝炎病毒（HBV）随机对照试验中，铝佐剂制剂和非铝佐剂制剂的头痛发生率相似 39,50,52,77 。2 项甲型肝炎病毒（HAV）随机对照试验发现，铝吸附制剂和病毒体制剂在头痛发生率方面无显著差异，但其中一项研究报告铝佐剂制剂的头痛发生率略高（2.7%，n=2/75 vs 0.9%，n=3/338；P=0.49）。 两项 RSVpreF（呼吸道合胞病毒融合前 F 蛋白疫苗）随机对照试验报告称 ， 佐剂配方组的头痛发生率略高（16.5% (n=19/115) 至 33.3% (n=4/12) 对比 8.3 % (n=1/12) 至 18.4% (n=21/114)），且头痛事件主要为轻度或中度。一项 H1N1 流感随机对照试验发现，铝佐剂配方组头痛发生率并未增加。 七项随机对照试验的偏倚风险较低，一项存在一些问题，一项由于数据缺失和结局测量问题而存在较高偏倚风险（ 表 1 、 表 2 、 表 3 、 表 4 ）。总体而言，证据确定性较高（补充表 10）。

一项单组队列研究发现，无论接种者接受的是含磷酸铝佐剂的白喉-破伤风疫苗还是不含佐剂的白喉-破伤风-百日咳联合疫苗（DTP），其头痛风险均无差异。 24 一项小型 HPV 病例系列研究报告称，16 名患者中仅有 2 人出现头痛。 51 两项研究均存在严重至极严重的偏倚风险，证据确定性为中等（ 表 4 和补充表 10）。

总体而言，高确定性的随机对照试验证据表明，铝佐剂疫苗并未持续增加头痛风险。即使观察到差异，这些差异也较小，且在不同研究中结果不一致，并且主要表现为轻度至中度头痛。

肌痛

六项研究（五项随机对照试验 47, 50,52,62,77 和一项病例系列研究 51 ）评估了接种疫苗后一个月内的肌痛情况（ 表 2 ， 表 3 ）。在三项比较铝佐剂和非铝佐剂乙肝疫苗的随机对照试验中，两项报告铝佐剂组的肌痛事件较少，一项发现两组的发生率相似 50,52,77 。两项随机对照试验报告铝佐剂制剂的肌痛发生率略高：呼吸道合胞病毒预防性疫苗（RSVpreF）（50.0%，n=6/12 vs 33.3%，n=4/12，主要为轻度至中度）和 15 价肺炎球菌结合疫苗（30.3%，n=10/33 vs 28.6%，n=8/28，未报告严重程度）。 4762 四项随机对照试验的偏倚风险较低 47526277 一项存在一些问题 50 ；证据确定性高（ 表 4 和补充表 10）。一项小型 HPV 病例系列研究报告称，16 人中有 4 人以肌痛为主要症状，该研究被评为存在严重偏倚风险，证据确定性低 51 （ 表 4 和补充表 10）。

总体而言，随机对照试验证据并未显示铝佐剂与肌痛之间存在一致的关联。当观察到肌痛发生率较高时，差异较小，且严重程度主要为轻度至中度；而一些研究发现，使用铝制剂的肌痛发生率较低。

过敏反应：对铝的全身性过敏反应

韦尔斯综合征 ——一项病例系列研究描述了两例儿童患者在接种乙肝疫苗或人乳头瘤病毒疫苗（HPV）疫苗（或两者均接种）后 12-14 天出现韦尔斯综合征 54 （ 表 3 ）。两例患者均出现瘙痒性红斑或紫红色环状斑块，伴有水疱；斑贴试验显示对铝过敏（一例对氢氧化铝过敏，另一例对六水氯化铝过敏）。两例患者经 2-6 周的短期糖皮质激素治疗后症状均缓解。该研究存在严重的偏倚风险，因为存在选择偏倚，且证据确定性较低（ 表 4 和补充表 10）。这些发现不足以确定铝佐剂与韦尔斯综合征之间的因果关系。

过敏反应：对铝的局部迟发型过敏反应

持续性结节和肉芽肿分别列出，以反映主要研究中使用的术语和分类，并指出肉芽肿通常被认为是持续性结节的一种可能的组织病理学亚类，需要通过组织病理学进行确诊。

持续性结节 ——13 项病例系列报告了 885 例铝佐剂疫苗接种后出现的不重叠的持续性结节事件，其中一些是对先前已描述事件的纵向随访 21,25,32,33,41,42,58,61,65,66,68,74,78 （ 表 1 、 表 2 、 表 3 ） 。大多数研究在斯堪的纳维亚半岛进行（瑞典，n=5 32,41,42,61,78 ；丹麦，n=2 66,74 ） ，其他研究在意大利（n=1） 58 和英国（n=1） 21 进行 。

在有可用数据的报告中（86.6%；n=766/885），结节几乎全部发生在接种百白破疫苗或相关联合疫苗后（98.0%，n=751/766），且多发生于第三剂疫苗接种后（75.8%，n=581/766）；较少发生于第二剂（17.9%，n=137/766）或第一剂（5.0%，n=38/766）接种后。 25 33 41 58 65 68 74 78 发病时间从接种疫苗后数天到数年不等，在样本量较大的研究中，中位数为约三个月。 33 41 78 症状持续时间不一，通常持续数月至数年。瘙痒常见，有时较为严重，且症状常（33.0%，n=292/885）在并发感染（如上呼吸道感染或胃肠炎）期间加重。 41 74 78

在进行的 582 例斑贴试验中，80.6%（n=469/582）的试验结果显示铝过敏，支持迟发型超敏反应是其潜在机制。一项瑞典大型研究（约 76000 名儿童）发现铝过敏发生率为 0.98%（n=745/76000），其中大多数发生在接种第三剂疫苗后。症状通常持续数年（中位数为 4 年），随访时仍有 75.4%（n=473/627）的儿童出现症状。38.9%的儿童在并发感染期间出现症状加重 。在有症状的儿童中，77.4%（n=352/455）出现铝过敏，而接种相同疫苗的无症状兄弟姐妹中，铝过敏发生率为 8.1%（n=17/211）（P<0.0001）。 78 长期随访显示致敏程度下降：77.2% (n=186/241) 的患者在 5-9 年后不再致敏 42 ，85.5% (n=637/745) 的患者在平均 6.6 年后症状完全缓解，加强免疫后复发率低 61 。北欧系列研究的结果一致，显示出相似的发病时间、持续时间和超敏反应模式 32,41 。

大多数研究存在严重（n=7）或极严重（n=3）的偏倚风险，仅有三项研究存在中等偏倚风险（ 表 1 、 表 2 、 表 3 ）。常见问题包括选择性转诊、干预措施分类错误和选择性结果报告。约三分之一的病例系列（n=5）来自同一研究组；报告总数据此计算得出，但不能排除残余重叠。证据确定性被评为低（ 表 4 和补充表 10）。

总体而言，现有证据表明，含铝佐剂疫苗与持续性结节之间存在可重复的关联，这可能由迟发型超敏反应介导。现有随访数据显示，这些反应是局部性的且不会进展，加强免疫后致敏程度会降低，复发率也很低。

肉芽肿 ——13 项研究（10 个病例系列，3 项队列研究）报告了肉芽肿，主要来自欧洲（n=7）和澳大利亚（n=1），发表于 1971 年至 2022 年 20222327355355566067697273 （ 表 1 、 表 2 、 表 3 ）。

在 10 个病例系列中报告的 59 例肉芽肿病例中，大多数（91.5%，n=54/59）发生在接种 DTP 联合疫苗后，少数发生在接种 HBV 35 或其他未指明的铝佐剂疫苗后。 3556 组织学检查（n=25/59，42.4%得到证实）显示肉芽肿性炎症，常伴有坏死或纤维化，以及淋巴细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞的混合浸润。 2022273556676972 在 60.0%（n=15/25）经组织学证实的病例中检测到铝。 202227676972 大多数肉芽肿出现在第三剂疫苗接种后（有剂量数据的病例占 88.9%，n=32/36），这与致敏反应一致。几乎所有斑贴试验结果均为阳性（n=32/33）。发病时间从数周到数年不等，皮损通常持续两到五年以上。

队列研究估计发病率范围为 0.34% (n=1901/553932) 60 至 0.83% (n=38/4558) 73 。肉芽肿通常伴有瘙痒，并发感染或接触铝（例如防晒霜、罐头食品）会加重症状 55,73 。已报道的危险因素包括较高的铝剂量（≥1.0 mg）、氢氧化铝佐剂、再次接种疫苗以及女性 60 。有患病兄弟姐妹是最强的预测因素（风险比 46.15，95% CI 33.67 至 63.26）。联合佐剂（氢氧化铝加磷酸盐）、早产和母亲年龄较小（≥20 岁）与较低的风险相关。大多数肉芽肿发生在 2 岁之前，并在接种第三剂疫苗后达到高峰 60 。

病例系列研究的偏倚风险较高（严重病例 4 例，危重病例 6 例），队列研究的偏倚风险则不一（1 例为中等偏倚，2 例为危重偏倚； 表 1 、 表 2 、 表 3 ）。研究局限性包括混杂因素、选择偏倚和分类错误偏倚、选择性报告，以及缺乏标准化的组织病理学和随访不完整（ 表 4 ）。证据确定性被评为中等（补充表 10）。

肉芽肿虽然不常见，但在接种铝佐剂百白破疫苗后仍有报道，通常发生在第三剂之后，且与铝过敏有关。队列研究数据提供了发病率估计值，并识别出潜在的危险因素，包括可能的剂量反应关系，但由于方法学上的局限性，尚无法得出明确的因果推断。