特邀评论：预防呼吸道病毒感染的新方法

目前，新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的预防策略包括疫苗以及专门针对严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 型（SARS-CoV-2）刺突蛋白的单克隆抗体。另一种或可能具有互补作用的策略是使用针对鼻黏膜的广谱抗病毒药物，其优势在于可能同时针对多种呼吸道病毒。在《美国医学会杂志・内科学》（JAMA Internal Medicine）中，Lehr 等人报告了一项 2 期临床试验的良好数据，该试验探讨了用于治疗过敏性鼻炎的第二代抗组胺药氮卓斯汀（azelastine）在健康成人人群中预防 SARS-CoV-2 感染的效果。

此前研究已报道，氮卓斯汀在体外对包括 SARS-CoV-2 在内的多种呼吸道病毒具有广谱抗病毒活性，且在早期临床研究中，使用氮卓斯汀后 SARS-CoV-2 病毒载量有所降低。Lehr 等人目前报告了一项随机、双盲、安慰剂对照 2 期研究的结果：该研究纳入 450 名健康成人，将其随机分为两组，一组每日三次使用 0.1% 氮卓斯汀鼻喷雾剂，另一组使用安慰剂，随访 56 天，期间每周两次进行 SARS-CoV-2 快速抗原检测（RAT），阳性结果通过逆转录聚合酶链反应（PCR）确认。对于出现呼吸道症状但 SARS-CoV-2 快速抗原检测阴性的患者，采用多重 PCR 检测评估是否存在其他呼吸道病毒病原体。该研究的主要终点是 SARS-CoV-2 感染，次要终点包括症状性 SARS-CoV-2 感染、SARS-CoV-2 感染发生时间、SARS-CoV-2 快速抗原检测阳性持续时间以及其他呼吸道病毒感染情况。

研究人群为健康成人，平均（标准差）年龄 33.5（13.3）岁，女性占 66.4%，白人占 92.7%，99.1% 的参与者此前至少接种过一剂 SARS-CoV-2 疫苗。在意向治疗人群中，氮卓斯汀组经 PCR 确认的 SARS-CoV-2 感染发生率（2.2%；227 名参与者中 5 人感染）显著低于安慰剂组（6.7%；223 名参与者中 15 人感染），比值比为 0.31（95% 置信区间：0.11-0.87；P=0.02）。研究还达到了多项关键次要终点：氮卓斯汀组症状性 SARS-CoV-2 感染发生率低于安慰剂组（1.8% vs 6.3%）；氮卓斯汀组 SARS-CoV-2 感染平均发生时间长于安慰剂组（31.2 天 vs 19.5 天）；氮卓斯汀组经快速抗原检测确认的 SARS-CoV-2 阳性平均持续时间短于安慰剂组（3.4 天 vs 5.1 天）。最常见的非 SARS-CoV-2 呼吸道病原体是鼻病毒，氮卓斯汀组鼻病毒感染发生率也低于安慰剂组（1.8% vs 6.3%）。此外，氮卓斯汀组经 PCR 检测发现的呼吸道感染总数少于安慰剂组（21 例 vs 49 例），自我报告的患病天数均值也低于安慰剂组（1.73 天 vs 2.75 天）。

在安全性方面，两组的不良事件总数相当。但有多项不良事件被判定为与治疗方案相关或可能相关，其中最常见的包括：氮卓斯汀组与安慰剂组相比，味觉异常发生率分别为 9.3%（21/227）和 1.3%（3/223），鼻出血发生率分别为 6.6%（15/227）和 4.0%（9/223），疲劳发生率分别为 3.1%（7/227）和 0.0%（0/223）。严重不良事件在氮卓斯汀组有 2 例（0.9%），安慰剂组有 1 例（0.5%），且均被判定与治疗无关。

该 2 期临床试验表明，与安慰剂对照组相比，每日三次鼻内使用氮卓斯汀使 SARS-CoV-2 总体感染率降低了 67%，同时还降低了症状性 SARS-CoV-2 感染率、缩短了 SARS-CoV-2 感染发生时间、减少了症状性鼻病毒感染以及自我报告的呼吸道疾病患病天数。氮卓斯汀组中可能与治疗相关的不良事件数量较多，但研究药物的停药率非常低。该研究的主要优势在于其随机、安慰剂对照、双盲设计；主要局限性在于两组的感染事件数量均相对较少，因此需要更大规模的研究来获得确凿数据。此外，该研究仅纳入健康成人，因此鼻内使用氮卓斯汀在合并症患者（如老年、代谢性疾病、心血管疾病、肺部疾病、免疫功能低下等 COVID-19 重症高风险人群）中预防 SARS-CoV-2 感染的有效性尚不清楚。

尽管存在这些局限性，该研究表明鼻内使用氮卓斯汀可能对预防成人 SARS-CoV-2 和鼻病毒感染非常有效。这些数据还提示，氮卓斯汀可能实现对多种呼吸道病毒的广谱保护 —— 因为氮卓斯汀在体外对流感病毒、呼吸道合胞病毒和冠状病毒均有活性，但其临床保护的广度仍有待确定。这种针对鼻黏膜的干预措施在多种呼吸道病毒共循环或病原体不明的情况下可能特别有益。如果目前的数据在更大规模的 3 期疗效试验中得到证实，鉴于鼻内氮卓斯汀使用方便、成本低且可非处方获取，其可能具有重要的临床应用价值。在疫情爆发时，广谱非特异性抗病毒药物还可与病毒特异性疫苗和单克隆抗体联合使用。

鼻内使用氮卓斯汀的抗病毒机制尚不清楚。其抗病毒特性是源于抗炎作用、调节细胞整合素和病毒受体的能力，还是涉及对鼻黏膜直接或非特异性作用的其他机制，仍有待确定。有必要进一步研究呼吸道病毒在黏膜入侵部位的早期发病机制以及黏膜表面的一线免疫防御机制。

总之，Lehr 等人开展的这项随机对照 2 期研究表明，鼻内使用氮卓斯汀可预防健康成人感染 SARS-CoV-2。这些数据为进一步研究鼻内氮卓斯汀对多种呼吸道病毒的预防效果提供了有力依据。未来的试验应纳入具有 COVID-19 重症风险因素的人群，因为这些人群将从新的安全有效的预防手段中获益最多。