Topic 1: Virology Applicable to Vaccine Development
本节讨论季节性流感病毒的持续进化（抗原转移）和大流行性流感病毒的潜在出现（抗原漂移）的问题，特别是在人与动物的界面上。它还研究了流感病毒的传播与人口动态的关系。
问题：流感病毒的持续进化（导致抗原漂移的遗传变化）
障碍
抗原漂移导致流感病毒变种不再被先前自然感染或毒株特异性疫苗接种产生的免疫反应中和，使人们处于持续的感染风险中（Bouvier 2018）。
流感病毒的抗原变异性需要频繁更换疫苗种子株，并限制季节性疫苗产生长期体液免疫的潜力（Estrada 2019）。
抗原漂移会导致季节性流感疫苗与主要流行病毒之间的不匹配（Gouma 2020a）。
随着对流感病毒流行亚型变化的了解不断加深，人们的需求从二价甲/乙型疫苗到三价甲型乙型疫苗，再到现在的四价甲型乙型疫苗，这表明随着毒株随时间的变化，提供疫苗覆盖率的复杂性。
差距
尽管世卫组织全球流感监测和应对系统（GISRS）和全球禽流感数据共享倡议（GISAID）多年来成功地促进了流感病毒分离株和基因序列的国际共享，但全球流感监测分布不均一，大量人群的数据有限，包括全球流感病毒多样性热点。扩大流感序列数据的地理范围，增加元数据收集和病毒样本共享以进行表型分析，可以提供有关全球病毒进化的重要信息，包括旅行和宿主遗传学的影响。额外的序列数据还可以提供有关新出现的大流行性病毒的关键早期信息。例如，2020 年 1 月 10 日，GISAID 的 EpiCov 平台上提供了第一批 SARS-CoV-2 基因序列，这使制造商能够开始 COVID-19 疫苗开发过程（Polack 2020）。
改进的计算方法，包括共享数据库和建模方法，可以更好地低估病毒变异的出现、获得性病毒受体突变与宿主细胞相互作用的相对能力，以及通过模拟推断疫苗有效性的可能性。
世卫组织合作中心和其他机构多年来一直在努力改进H3N2病毒的抗原表征方法。已经取得了进展（包括开发中等通量噬菌斑减少测定和基于高内涵成像的中和试验 [HINT]），但需要进一步改进正在进行的 H3N2 病毒抗原表征，以增强对这种病毒亚型不同抗原变体共循环的公共卫生影响的理解（Allen 2018、Harding 2018、Zost 2017）。
需要更多的研究来确定：
o病毒变化（例如，HA 头糖基化的变化、NA 修饰、内部蛋白质变化）如何影响疫苗功效和免疫原性（Allen 2018、Medina 2013、Wille 2020）。
o抗原漂移如何帮助预测选择性压力对疫苗靶向保守表位的影响（Saad-Roy，2019）。
o如何最好地预测流感病毒抗原漂移的方向和速度，以提高预测能力（Ali 2021，Dadonaite 2019）。
o新工具（如计算分析和系统生物学）在促进理解流感病毒进化方面的作用（Erbelding 2018，Viboud 2020）。
o疫苗株和流行株之间抗原不匹配的原因以及如何避免它们。
问题：具有大流行潜力的新型流感病毒的出现（抗原转移）
障碍
在自然界中发现的不同HA和NA甲型流感病毒亚型范围内，在大流行病毒中仅鉴定出三种HA（H1、H2、H3）和两种NA（N1、N2）。然而，其他 HA 和 NA 亚型的甲型流感病毒有可能通过抗原转移产生大流行性毒株，这种不确定性是预测大流行性病毒出现的重要障碍（Morens 2019）。
许多甲型流感病毒在动物宿主（例如野生和家禽、猪、马、狗）中具有地方性流行性，而人类对这些病毒的免疫力大多较幼稚。有些有可能在接触人与动物的界面后越过物种屏障并感染人类（Long 2019）。无法预测哪些毒株会蔓延到免疫学上未感染的人群是理解风险的一个重要挑战。
新的或意想不到的病毒株不是当前季节性疫苗技术的目标。尽管正在针对某些H5和H7病毒生产针对特定毒株的疫苗，但需要解决针对其他具有大流行潜力的亚型的疫苗。例如，以前流行（1957 年至 1968 年）的人类 H2N2 病毒可能会重新出现，或者新型甲型禽流感病毒可能会蔓延到人类体内，并更容易在人与人之间传播（Reneer 2019，Trucchi 2019）。
差距
重要需求包括：
o再次承诺对生活在人类附近的野生动物和家畜，特别是猪和家禽进行流感病毒监测计划（Erbelding 2018，Neumann 2019）。
o改进监测和快速表征，以识别和监测新出现的流感病毒在人际传播性和毒力增加方面的变化（Neumann 2019）。
o阐明流感病毒如何以及在何处跨越物种屏障的其他信息（Schrauwen 2014）。
o更多的研究是 （1） 识别病毒基因组中与人型受体结合的突变 （Neumann 2019），（2） 识别人类气道中存在的唾液酸受体，（3） 评估哪些对流感病毒有利，（4） 识别动物 HA 中的氨基酸变化，这些变化赋予与这些首选受体的有效结合（Neumann 2019）， （5）更好地了解促进人畜共患病毒跨物种传播和出现的表型。
问题：流感病毒的传播和传播，特别是关于人口动态和疫苗接种的影响
障碍
流感病毒的传播历来难以研究，疫苗接种对阻断人类传播的影响尚不清楚（Erbelding 2018，Leung 2021）。
在世界某些地区，特别是热带和亚热带国家，对流感进行监测的能力有限（世卫组织，2016a）。
在动物中进行全面的流感病毒传播研究的资源有限，需要进一步努力优化动物模型以研究传播动力学（Neumann 2019）。（另见主题5：动物模型和受控人类流感病毒感染模型。
差距
还需要在其他几个领域做出努力：
o持续评估突变病毒和重组病毒的传播性，以预测新型流感病毒的大流行潜力（Neumann 2019）。
o加强对与传播性相关因素的理解，以便更好地模拟人口动态和中断病毒传播周期的机制（Crank 2019，Erbelding 2018）。
o更好地定义特定人群中防止病毒传播所需的群体免疫水平和类型（Erbelding 2018）。
o澄清疫苗接种对流感传播的影响。
o进一步研究病毒干扰（即一种呼吸道病毒可以通过刺激气道粘膜中的抗病毒防御来阻止另一种呼吸道病毒感染）对传播动力学的作用（Anchi 2020）。
o包括空气生物学家、工程师和其他通常不参与流感研究的专家，以提高传播知识。
主题 1：适用于疫苗开发的病毒学的战略目标和一致的里程碑
| 战略目标1.1：增进对人类和动物流感病毒进化的了解（Wille 2020）。 | |
|---|---|
| 从 2022 年开始，此后每 2 年一次* | 里程碑1.1.a：评估和评估在地理上不同的地区获取流行流感病毒序列和分离株的采样策略，目的是开发一个资源充足、持久、全球全面和地理多样化的系统，并增加、完善和标准化收集的元数据类型。作为这项工作的一部分，公共卫生官员应考虑启动一个示范项目，在半球和热带地区获取数年的数据，以评估各地区之间随时间推移的差异。 |
| 到2023年 | 里程碑 1.1.b：召集一组利益相关者，确定如何最好地使用计算方法、机器学习和系统生物学等新工具，以增强对流感病毒进化的理解，并提高预测流行流感病毒株的能力，包括新型病毒的出现（Erbelding 2018、Neumann 2019、Viboud 2020）。 |
| 到2025年 | 里程碑 1.1.c：制定并实施一项计划，以使用深度测序技术、计算生物学和系统发育分析等技术（Agor 2018，Crank 2019）改善新出现和流行的流感病毒（包括 HA 和 NA 以外的表位，例如 T 细胞表位）的遗传和抗原表征。该计划应概述如何使用分析表征来预测抗原漂移的具体目标。使用标准化的、定期更新的单克隆抗体 （mAb） 结合关键表位组合对新出现的毒株进行持续筛选也可以被视为这项工作的一部分。 |
| 到2025年 | 里程碑 1.1.d：进行基于人群的研究（或分析目前正在进行的研究的数据），检查不同地理区域（例如北半球、南半球和热带地区）的年龄分层群体和高危人群，以确定对流感的免疫水平，这些流感会导致抗原漂移并介导人类多克隆抗体反应的逃逸中和（Yamayoshi 2019）。此类研究还应考虑病毒适应性特征，以改善预测建模（Morris 2018）。 |
| 战略目标1.2：提高预测下一季节可能传播的病毒的能力，以改善流行流感病毒与疫苗生产选择的病毒株之间的抗原匹配。 | |
| 到2024年* | 里程碑 1.2.a：确定如何使用基因序列数据、建模和预测来改善疫苗株和流行毒株之间的抗原匹配。 |
| 到2023年 | 里程碑 1.2.b：回顾用于预测和模拟漂移季节性毒株出现的当前和新技术（例如使用机器学习和系统生物学），并确定如何最好地应用它们来改进预测。（另请参阅本节的里程碑 1.1.b）。 |
| 到2025年 | 里程碑 1.2.c：基于里程碑 1.2.a 和 1.2.b 中的回顾，开发改进循环病毒预测的方法。 |
| 到2025年 | 里程碑1.2.d：如果里程碑1.2.a、1.2.b和1.2.c完成，请重新召集世卫组织改进流感疫苗病毒选择专家组，审查世卫组织在2015年概述的改善流行病毒与年度疫苗种子株之间抗原匹配的活动（世卫组织2016a），就改进预测的新战略达成共识， 并根据需要更新2015年共识报告，以反映新的发展和战略。 |
| 到2025年* | 里程碑 1.2.e（高优先级）：开发、标准化和实施方法（例如，使用预测性人工智能和其他新技术）以改善 H1N1 和 H3N2 病毒的抗原表征（Allen 2018、Harding 2018、Zost 2017）。 |
| 战略目标1.3：提高检测和了解具有大流行潜力的新型流感病毒出现的能力（Neumann 2019）。 | |
| 到 2023 年* | 里程碑1.3.a：制定一项计划，继续在人与动物交界处监测流感病毒，并扩大家禽和猪的全球流感监测，特别是在非洲、亚洲和南美洲。该计划应确定地理监测差距，强调国际团体之间协调的必要性，强调了解动物宿主中出现新型和潜在大流行性病毒的重要性，并促进不同监测系统之间的数据共享和整合。 |
| 到2023年 | 里程碑 1.3.b：确定资金并实施扩大的监测计划（至少资助 5 年）。一种选择是建立一个协调一致的全球中心网络，能够对家畜进行流感病毒采样。 |
| 到2024年 | 里程碑1.3.c：制定一项战略，提高检测动物流感病毒感染人类频率的能力。 |
| 战略目标1.4：加强对病毒传播相关因素的理解（Crank 2019）。 | |
| 到2024年 | 里程碑1.4.a：确定使用受控人类流感病毒感染模型（CHIVIM）进行传播研究的可行性。（另见主题5：动物模型和受控人类流感病毒感染模型。 |
| 到2024年 | 里程碑 1.4.b：在动物中进行至少两项全面的流感病毒传播研究（包括幼稚和感染或接种疫苗的动物）（Neumann 2019）。（另见主题5：动物模型和受控人类流感病毒感染模型。 |
| 到2025年 | 里程碑 1.4.c：至少进行一项建模研究，以预测流感病毒跨地理区域的传播（Erbelding 2018）。 |
*此里程碑已于 2022 年 9 月根据 IVR 指导小组和工作组的反馈进行了更新（例如，数据更改、语言编辑等）。
主题1的其他研发重点：适用于疫苗开发的病毒学
确定最大限度地利用现有工具（例如美国疾病预防控制中心的流感风险评估工具 [IRAT] 和世界卫生组织的流感大流行风险评估工具 [TIPRA]）来跟踪新型流感病毒并评估其对人类的风险的机制。这可能包括采取措施在两个系统之间标准化和共享风险评估和风险评估协议。
加强与环境科学专家（如空气生物学家、工程师、通风专家）的合作，开展流感病毒传播研究。
鼓励流感病毒学家、监测小组、免疫学家和流行病学数学建模者之间的合作，以深入了解免疫力的人群动态、传播动态、疾病负担（特别是在监测不足的中低收入国家）以及气候变化条件下疾病的季节性。
考虑扩大美国疾病预防控制中心的H5N1基因变化清单，以包括其他值得关注的流感病毒（例如H7N9、H5N6、H5N8、H3N2v）并捕获新的突变。
当新变异株出现时，通过生成针对 HA 和 NA 糖蛋白（可能还有其他表位）的 mAb 组合来表征新出现的病毒表位。
进一步研究病毒干扰对传播动力学的影响，这可能对新疫苗的临床研究很重要（Anchi 2020）。
研究疫苗接种对流感在不同社区传播的影响。
制定评估感染期间流感病毒脱落的机制，例如在感染过程中测量呼出空气中的病毒载量。
加强对与病毒传播相关的病毒和宿主因素的了解。
继续识别和监测新出现的流感病毒，以了解人与人之间的传播性和毒力增强的变化（Neumann 2019）。
继续确定流感病毒跨越物种屏障的机制（Schrauwen 2014）。
考虑开发H2N2疫苗和建立储备的效用，就像对H5和H7毒株所做的那样。
为流感监测或临床研究的新参与者提供国内培训，包括监管机构，以加快对方案的审查。这还应涉及关于东道国临床样本离开该国进行集中检测的协议。
