预防高危人群感染新冠病毒：迈向下一代 mRNA-1283 新冠疫苗，应对当前挑战

1. 引言

尽管自 2020 年末以来，安全有效的 COVID-19 疫苗已广泛应用，并显著降低了死亡率[1-3]，但 COVID-19 仍然是一个公共卫生问题[4]，某些人群仍然特别容易出现 COVID-19 重症，包括住院、需要重症监护和死亡[5]。例如，高龄会显著增加 COVID-19 相关住院和死亡的风险，尤其是在≥65 岁的人群中[6-8]，这主要是由于与衰老相关的因素，例如免疫反应失调（免疫衰老）[9]以及该年龄组人群中较高的多种合并健康因素发生率[10]。在美国，2025 年初，65 岁及以上成年人占所有与 COVID-19 相关的成人住院病例的三分之二以上；在 2023 年 10 月至 2024 年 5 月期间，所有因 COVID-19 住院并最终在医院死亡的成年人中，80%为 65 岁及以上[11]。这可能部分归因于疫苗免疫力随时间推移而下降，需要定期接种疫苗以恢复保护作用，尤其对于老年人或合并其他疾病的人群[12]。此外，SARS-CoV-2 的新变种不断出现，可能需要更新疫苗配方并作为额外剂量接种[12]。COVID-19 仍然对所有患有基础疾病的成年人构成重大风险，包括慢性阻塞性肺病、糖尿病、心脏病、肥胖症以及免疫功能低下者[5,11,13,14]。 2023 年，约 76%的美国成年人（超过 1.94 亿）患有至少一种慢性疾病（包括哮喘、糖尿病、肥胖症和心脏病），约 51%的成年人患有两种或两种以上慢性疾病[15]，这凸显了合并症在成年人群中的普遍性。在美国因 COVID-19 住院的成年人中，与没有基础疾病的患者相比，患有至少一种基础疾病的患者入住 ICU 和死亡的风险更高（入住 ICU 的风险比为 1.32 [95% CI，1.27–1.36]；死亡的风险比为 1.53 [95% CI，1.41–1.67]）[16]。预计 2015 年至 2050 年间，世界 60 岁及以上人口的比例将几乎翻一番 [17]，并且已知随着年龄的增长，潜在的疾病数量也会增加 [5,10]，因此，必须保护这些弱势群体免受严重的 COVID-19 感染及其长期影响 [18]。

最初的 COVID-19 疫苗通过靶向 SARS-CoV-2 全长刺突蛋白来提供保护，其采用不同的平台，包括信使 RNA（mRNA；mRNA-1273 [Spikevax；Moderna 公司] 和 BNT162b2 [Comirnaty；辉瑞公司]）和蛋白亚单位（NVX-CoV2373 [Nuvaxovid；Novavax 公司]）策略[19-21]。虽然这些疫苗继续为普通人群提供预防重症的保护，但高危人群可能从更新的疫苗配方和定期重复接种中获益最大，以应对免疫力减弱和不断出现的抗原性不同的 SARS-CoV-2 变异株[4,22]。因此，包括美国卫生与公众服务部在内的公共卫生机构呼吁开发更有效的下一代 COVID-19 疫苗，并旨在提供更持久、更广泛的保护[23,24]。目前正在研究的新型 COVID-19 疫苗包括多种方法，例如针对多种相关冠状病毒的嵌合疫苗，旨在扩大对未来 SARS-CoV-2 变种的保护范围；针对在变种之间差异较小的非刺突病毒蛋白；新的平台设计，例如自扩增 RNA 疫苗和纳米颗粒蛋白疫苗；以及设计用于鼻内给药的疫苗，旨在增强对初始感染或传播的保护[23,25]。

一种新一代疫苗策略专注于仅包含 SARS-CoV-2 刺突蛋白中含有免疫优势表位的结构域[26-33]，而不是靶向全长刺突蛋白。此前，由于 SARS-CoV-2 刺突蛋白在病毒表面含量丰富且在病毒入侵过程中发挥关键作用[28]，因此全长刺突蛋白一直是 COVID-19 疫苗的主要免疫原。刺突蛋白由两个亚基组成，即 S1 和 S2。S1 包含一个 N 端结构域（NTD），其后连接一个受体结合结构域（RBD），RBD 与宿主细胞上的血管紧张素转化酶 2 受体结合，从而介导病毒进入细胞[30,34]。针对 NTD 和 RBD 的免疫反应在抵御 SARS-CoV-2 感染中均发挥关键作用，因为这些结构域共同作为 T 细胞和 B 细胞表位[31,33-35]，并能诱导强效的中和抗体（nAb）反应[26,27,29,32]。将疫苗设计重点放在免疫优势表位上，可以避免重新激活针对非中和表位的免疫反应，从而增强中和免疫反应并提高疫苗效力（VE）[34,36,37]。这种方法对于反复接种疫苗、感染 SARS-CoV-2 或两者兼有的高危人群的持续有效保护尤为重要。已有报道显示，异源 mRNA 增强免疫后抗 RBD 抗体滴度升高，这支持了以 RBD 为靶点的强效体液免疫增强策略，与 mRNA-1283 基于结构域的设计理念相符[38]。

本综述总结了一种基于领域的下一代新冠疫苗——mRNA-1283 的研发历程及其在现实世界中的应用潜力。我们采用范围界定方法，识别并整合了相关文献，重点关注最新且适用的数据。根据美国食品药品监督管理局（FDA）新出台的新冠疫苗监管框架[39]，FDA 于 2025 年 5 月 30 日批准了 mRNA-1283 疫苗，并于 2025 年 8 月批准了其更新的 LP.8.1 配方，用于既往接种过任何新冠疫苗且年龄≥65 岁或 12-64 岁且患有至少一种基础疾病（使其感染新冠病毒后出现重症风险较高）的人群[40]。 2025 年 9 月 19 日，免疫实践咨询委员会建议，COVID-19 疫苗（包括 mRNA-1283 和所有其他获得 FDA 许可的 COVID-19 疫苗）的接种应基于共同的临床决策[41]。该建议于 2025 年 10 月 7 日正式纳入美国疾病控制与预防中心（CDC）的免疫接种计划[42]。mRNA-1283 利用了最初用于 mRNA-1273 COVID-19 疫苗的成熟 mRNA 技术。mRNA-1273（50 和 100 μg）已在包括高危成人在内的普通人群中证实了其临床疗效和安全性[43]以及真实世界有效性[44-46][19]。与 mRNA-1273 不同，mRNA-1283 疫苗仅编码 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 NTD 和 RBD，并通过柔性肽连接并锚定于一个 23 个氨基酸的跨膜结构域[28]。 mRNA-1283 的批准剂量为 0.2 mL 中含有 10 µg，低于 mRNA-1273 的批准剂量 0.5 mL 中含有 50 µg，并且两种产品含有大致相似的赋形剂 [19,40]。 mRNA-1283 疫苗由与已批准的 mRNA-1273 疫苗相同的四种脂质混合而成：聚乙二醇 2000 二肉豆蔻酰甘油、胆固醇和 1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱。

本综述总结了已发表的关于 mRNA-1283 COVID-19 疫苗临床前及 I、II、III 期临床试验的文献，包括其安全性、免疫原性以及与全长刺突蛋白 mRNA-1273 疫苗相比的相对疫苗效力（rVE），重点关注高危人群，特别是老年人和合并其他疾病的成年人。此外，本综述还探讨了 mRNA-1283 在降低高危人群 COVID-19 负担方面的潜在实际益处，并讨论了目前疫苗接种接受度和犹豫不决所面临的挑战。

2. mRNA-1283：一种用于预防 COVID-19 的下一代基于结构域的疫苗方法

新一代 mRNA-1283 新冠疫苗基于聚焦结构域的设计，采用与全长 mRNA-1273 疫苗相同的 mRNA 平台开发而成。其设计仅包含 SARS-CoV-2 刺突蛋白中的两个主要抗原结构域。NTD 和 RBD 结构域共同构成中和抗体（nAb）反应，已知这些反应能够提供针对感染的保护[26,27,29]。该疫苗设计的目的是使免疫反应集中于两个免疫优势结构域，从而增强针对 SARS-CoV-2 的保护性免疫反应，优于目前的疫苗策略。mRNA-1283 中较短的 mRNA 序列的其他潜在优势包括：疫苗稳定性更高、保质期更长、可在全球范围内更广泛地部署，以及更适合用于多组分疫苗[40]。本文将介绍已发表的 mRNA-1283 临床前和临床（I-III 期）研究结果，这些结果评估了其作为新一代疫苗的特性，旨在应对当前疾病负担。

3. 结论

COVID-19 持续构成严重的公共卫生负担 [4]，老年人和合并基础疾病的人群发生重症 COVID-19 的风险最高 [5]。包括用于开发 mRNA-1273 疫苗的 mRNA 疫苗平台在内的多种 mRNA 疫苗平台，已在临床和真实世界人群中展现出成功 [43–45,60]。新一代疫苗，包括 mRNA-1283，旨在特异性靶向 SARS-CoV-2 刺突蛋白的免疫优势表位，并且与 mRNA-1273 相比，已显示出更高的临床疗效 [26–29,31–33]。mRNA-1283 疫苗的 NTD-RBD 设计具有抗原聚焦特性，可能在一定程度上缓解老年人的免疫衰老，并有助于诱导持久保护 [51]。

mRNA-1283 已在 1-3 期临床试验中进行评估，包括针对 SARS-CoV-2 原始毒株以及含有更新变异株的单价和二价疫苗的试验 [49-51]。研究发现，mRNA-1283 疫苗制剂耐受性良好，其安全性和反应原性与 mRNA-1273 相当 [49-51]。尽管 3 期临床试验已证实 mRNA-1283 具有良好的安全性和耐受性，但目前长期安全性数据仍然有限。持续的上市后监测和纵向研究对于进一步明确 mRNA-1283 的长期安全性以及确保公众对 mRNA 疫苗的持续信心至关重要。

在一项纳入 11,000 名 ≥12 岁受试者的关键性 3 期临床试验中，mRNA-1283 针对疫苗匹配的 SARS-CoV-2 毒株表现出不劣于 mRNA-1273 的中和抗体 (nAb) 应答，并且针对 COVID-19 的相对疫苗效力 (rVE) 也不劣于 mRNA-1273。此外，mRNA-1283 的免疫原性增强和 rVE 点估计值提高也适用于老年人（≥65 岁）和患有基础疾病的人群 [50,51]。在日本开展的一项针对 ≥12 岁人群的 3 期临床试验中，mRNA-1283 的单价制剂（针对 Omicron XBB.1.5）进一步证实了其与 mRNA-1273 具有相似的安全性，且免疫原性不劣于 mRNA-1273 [54]。靶向 Omicron BA.4/BA.5 或 XBB.1.5 的 mRNA-1283 始终显示出不劣于 mRNA-1273 的免疫原性，这表明关键性 3 期试验的疗效结果应适用于当前和未来 SARS-CoV-2 的流行病学环境。目前正在进行一项 3b/4 期开放标签试验，以评估含 mRNA-1283 变体制剂的免疫原性和安全性，其中包括一项针对 2025-2026 配方在年龄 ≥65 岁和年龄 ≥12%（≥65 岁）且患有至少一种基础疾病（使其面临 COVID-19 重症高风险）的个体中的单臂研究（NCT07089706 [61]）。

尽管 mRNA-1283 的实际有效性尚未得到评估，但一项基于 2024/2025 年美国成年人群的建模研究预测，接种 mRNA-1283 疫苗将显著降低住院率，尤其是在高危人群和老年人群中。这些模型预测结果需要通过实际有效性评估来验证。此外，还需要开展更多健康和经济学研究，以确定该疫苗的潜在益处，并进行上市后安全性和有效性研究。总体而言，这些发现表明，下一代新冠疫苗，例如 mRNA-1283，有望进一步减轻新冠疫情对重症高危人群的持续影响。

4. 专家意见

新冠疫苗已得到广泛研究，证实其具有良好的安全性、可靠的疗效以及在多个呼吸道病毒流行季中持续的真实世界有效性[43-45,60]。新一代 mRNA-1283 疫苗已与一种标准疫苗 mRNA-1273 进行了疗效比较[51]。3 期临床试验结果表明，mRNA-1283 疫苗的相对疫苗有效性(rVE)总体上优于 mRNA-1273 疫苗，且在高危老年人和患有基础疾病的人群中 rVE 点估计值更高[51]。间接治疗比较和静态卫生经济学模型研究也支持了这些发现[55-57]。这些发现共同表明，与目前的 mRNA 疫苗相比，mRNA-1283 疫苗可能为高危人群带来额外的公共卫生和个体健康益处。此外，临床前研究表明，与前一季的 mRNA-1273 疫苗相比，mRNA-1283 疫苗在多种 SARS-CoV-2 变异株中诱导了更高的平均中和抗体滴度[63]。由于其针对性抗原设计和观察到的免疫原性，mRNA-1283 可能对新出现的变异株提供更广泛或更持久的保护。

鉴于疫苗诱导的免疫力会随时间推移而减弱，且 SARS-CoV-2 病毒株不断变异，持续接种更新的疫苗仍然是一项重要的公共卫生策略，尤其对于老年人和患有基础疾病的人群而言[12]。更新的疫苗配方，例如 mRNA-1283，有望帮助维持保护性免疫力，并降低这些高危人群发生重症和住院的风险。持续评估季节性疫苗的有效性和最佳接种间隔对于指导未来的免疫策略至关重要。

未来围绕 mRNA-1283 疫苗的政策和研究应侧重于上市后的持续监测，包括加强安全性监测以发现罕见不良事件，并优先在≥65 岁成人和其他高危人群中开展早期评估。此外，鼓励开展 mRNA-1283 与现有疫苗的真实世界证据研究和比较有效性分析，以评估其保护效力的持久性、对流行变异株的覆盖范围以及预防住院、死亡和长期 COVID-19 的有效性。其他研究应旨在验证该特定领域疫苗的免疫学保护相关性，确定最佳剂量和季节性疫苗接种间隔，并评估其在特殊人群（例如免疫功能低下者或孕妇）中的表现。

鉴于新冠病毒感染造成的持续发病率和死亡率与流感或呼吸道合胞病毒相当[64]，开发更有效的 COVID-19 疫苗并确保最有可能受益人群接种仍然是当务之急。疫苗犹豫导致接种率低，是实现 COVID-19 疫苗最佳接种率的障碍。疫苗犹豫的原因多种多样，对政府和疫苗生产商的不信任、成本、对疫苗有效性的认知以及对安全性的担忧是一些常见因素[65-68]。值得注意的是，在 mRNA-1283 的建模研究中，即使 65 岁及以上成年人的疫苗接种率仅提高 10%，预计也能在 2024/2025 年美国预防约 15,000 例 COVID-19 住院病例[56]，这表明即使是适度的改进也能带来公共卫生效益。来自医疗服务提供者的强力推荐仍然是疫苗接种接受度的最重要驱动因素，凸显了对不同医疗专业人员群体进行持续教育的价值[69-73]。此外，在真实世界环境中验证临床试验观察结果，以及识别影响疫苗接种接受度（尤其是对新冠疫苗的态度或接受度）的其他因素至关重要[74,75]。基于沟通的干预策略，例如信息干预和社会规范框架构建，已显示出提高疫苗接种率的潜力[67,76]。此外，mRNA-1283 的序列较短，使其能够被纳入多组分疫苗中。 针对季节性病毒的多组分疫苗可以简化接种计划，减少错过接种机会，并最终提高针对特定年龄和风险群体的接种计划的普及率[77]。

总体而言，这些研究结果支持采用新一代新冠疫苗策略，以进一步减轻疾病负担，尤其是在高危人群中。目前正在研究多种新型策略，包括靶向多种 SARS-CoV-2 蛋白的疫苗、纳米颗粒上的自扩增 RNA 或蛋白疫苗以及鼻内制剂[25]。其他制造商也在探索不同的平台，例如自扩增 mRNA 疫苗（Arcturus Therapeutics）[78]和 mRNA-VLP 疫苗（阿斯利康）[79]。鉴于对更持久、更具广谱保护的新冠疫苗的持续需求，对这些平台的持续评估对于识别最有希望的候选疫苗至关重要。随着新疫苗的推出，监测其针对不断变异的 SARS-CoV-2 病毒的保护效力和广度至关重要。除了预防重症之外，评估疫苗对长期预后（例如合并症加重、感染后遗症和新冠长期症状）的影响仍然是一项关键优先事项[58]。如果能与提高疫苗接种率的努力相结合，下一代新冠疫苗将有很大潜力减轻持续的疾病负担并保护弱势群体。

文章亮点

• 新型 mRNA-1283 疫苗旨在将免疫反应集中于 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 N 端结构域和受体结合结构域，这两个区域是免疫优势区域。

• 免疫优势表位靶向可通过增强中和免疫反应来提高疫苗效力，这一特性对于保护罹患重症风险较高的人群尤为重要。

• mRNA-1283 耐受性良好，在 1-3 期临床试验中未显示任何安全问题。

• 在 3 期试验中，与 mRNA-1273 相比，mRNA-1283 与更强的免疫反应和对 COVID-19 更强的保护作用相关。

• 在高危人群中使用 mRNA-1283 可显著减少住院治疗，并有助于减轻对公众健康的影响。

利益声明

JBD 声明其所在机构曾获得 Moderna 公司、葛兰素史克公司、盐野义制药公司、辉瑞公司和赛诺菲公司支付的临床试验经费。他同时也是 Moderna 公司、盐野义制药公司和赛诺菲公司的付费顾问。WPH 声明其曾因担任盐野义制药公司、辉瑞疫苗公司和默克疫苗公司的顾问委员会成员而获得报酬。他还声明其曾收取盐野义制药公司的演讲费，并担任 Biobot Analytics 公司的顾问。GDZ 曾担任辉瑞公司、赛诺菲公司和 Moderna 公司的外部顾问委员会成员，以及默克公司和辉瑞公司的顾问；曾获得默克公司通过印第安纳大学管理的由研究者发起的科研经费；并担任 Unity Consortium（一家通过疫苗接种支持青少年和青年健康的非营利组织）董事会的无偿成员。 NV、PS、RW 和 EB 是 Moderna 公司的员工，可能持有该公司股票/股票期权。除已披露的信息外，作者与任何对本文讨论的主题或材料具有经济利益或存在经济冲突的组织或实体均无其他相关隶属关系或经济往来。

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