COVID-19 后 4.5 年内儿童多系统炎症综合征的长期结局

儿童多系统炎症综合征（MIS-C）是 SARS-CoV-2 感染的一种罕见但严重的感染后并发症，常需住院重症监护室。美国疾病控制与预防中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）均将 MIS-C 定义为一种高炎症状态，其特征为发烧、显著升高的炎症标志物以及多系统器官受累，且缺乏其他合理诊断。 ^1 2 自 2020 年首次被认可以来，MIS-C 已在全球范围内报告，死亡率在 1%至 2%之间，高达 67%的患者需要血管加压剂或呼吸支持。仅 ^3–6 在美国，截至 2025 年 9 月，国家监测已识别出超过 9783 例 MIS-C 病例及 80 多例相关死亡，其中黑人和西班牙裔儿童的发病率尤为高。 ⁷ 尽管发病率下降，MIS-C 仍是一种具有潜在长期后遗症的临床相关疾病，需要更深入的理解以指导有效的治疗和发病预防策略。

目前证据描述 MIS-C 急性和早期康复的特征性模式。急性疾病的特征是显著的心血管发作，包括心室功能障碍、心肌炎、冠状动脉异常和心律失常。 ^3 5 8 心脏磁共振成像结果通常显示心肌水肿，但晚期钆增强，暗示可逆性炎症损伤而非纤维化。 ⁹ 短期随访研究报告显示，几乎所有患者在数周至数月内心室功能和炎症标志物恢复正常。 ^9 10 在纽约的一组队列中，卡彭注意到尽管部分患者心脏功能有轻微残余下降，出院时临床完全康复。 ⁸ 到 6 个月时，Penner 发现全身性炎症、超声心动异常以及大多数胃肠、肾脏和血液系统表现基本已缓解，尽管部分患者仍有轻微神经异常。 ¹⁰ 较新的队列，持续时间为 12 至 24 个月，报告了异质性中期结局，包括持续免疫异常、 ¹¹ 心理社会和适应功能障碍、 ¹² 亚临床心脏和躯体疾病， ¹³ 以及短暂性疲劳或运动耐受性降低，通常在前 6 个月内有所改善。 ¹⁴  

目前关于 COVID-19 MIS-C 患者长期后遗症的了解仅限于少数研究，样本量小，随访时间短，且 MIS-C 相关临床疾病较少。本研究中，我们在一个多元化的城市卫生系统中进行了大型回顾性队列研究，全面评估感染后随访时间最长可达 4.5 年的 MIS-C 患者长期心血管、神经、呼吸、胃肠、肾脏及高血压后遗症。我们通过严格的倾向评分匹配和多变量分析来描述这些长期后遗症的发生率、风险因素和时间模式，以考虑混杂因素。本研究旨在广泛界定 COVID-19 MIS-C 患者的长期后遗症，并为受影响的儿童和青少年制定临床监测策略提供参考。

该回顾性队列研究已获得爱因斯坦-蒙特菲奥雷机构审查委员会（IRB）批准，并获得了知情同意的放弃（IRB #2021–13658）。数据来源于蒙特菲奥雷健康系统的电子健康记录。^15–24 该系统包括多家医院和门诊诊所，服务于布朗克斯及周边地区。

2020 年 3 月 1 日至 2024 年 8 月 1 日期间接受 SARS-CoV-2 聚合酶链式反应（PCR）检测的患者被分为有 MIS-C 和无 MIS-C 的队列。由于 MIS-C 的国际疾病分类 （ICD）代码直到疫情后期才被制定，MIS-C 患者通过三种不同的分类方法被识别。首先，识别出 ICD-10 代码 M35.81（多系统炎症综合征）且 COVID-19 PCR 检测呈阳性的患者。其次，在 0 至 19 岁的新冠阳性患者中，识别出符合世卫组织 MIS-C 诊断标准的患者。 ¹ 世卫组织标准要求发热超过 3 天，且需满足以下 2 项：皮疹、双侧非脓性结膜炎或黏膜皮肤炎症;低血压或休克;心肌功能障碍、心包炎、瓣膜炎或冠状动脉异常;凝血功能障碍;或急性胃肠道问题，伴有升高的炎症标志物（C 反应蛋白[CRP]≥ 3 mg/L，红细胞沉降速率≥20 mm/h，或前钙化素≥0.5 ng/mL），无其他明显的微生物炎症原因，且有 COVID-19 证据。第三，在 21 岁以下的新冠阳性患者中，已识别出符合 CDCMIS-C 诊断标准的患者。 ²⁵ CDC 标准要求有记录的发热高于或等于 38.0°C，临床严重程度需住院或导致死亡，CRP 值大于或等于 3.0 mg/dL，且新发表现至少出现在以下两类：心脏受累、黏膜皮肤受累、休克、胃肠受累或血液受累。符合上述三项分类标准（ICD-10、世界卫生组织或疾病控制与预防中心 CDC）中任一的患者被认定为 MIS-C 阳性，重复记录被删除，以保留独特患者。 25 根据 ICD-10 编码分类的患者无需满足 CDC 或 WHO 标准。

未检测 MIS-C 的对照组定义为所有 21 岁以下且未符合 MIS-C 标准且未接受 COVID-19 阳性 PCR 检测的患者。他们的索引日期是首次新冠病毒检测阳性日期。如果患者在指数日期后至少 30 天内未返回医疗系统，则被排除在外。

自我报告的人口统计数据包括索引日期的年龄、性别、种族和族裔。截至索引日期，既往合并症包括高血压（HTN）、糖尿病、哮喘、肥胖、自身免疫疾病和 ICD-10 代码定义的贫血。电子健康记录中未记录合并症或结局诊断的患者被假定不存在该病。还记录了死亡率，并根据患者指数日期按 COVID-19 波次分层：原始波（2020 年 4 月 2 日至 2020 年 5 月 25 日）、阿尔法波（2020 年 12 月 6 日至 2021 年 4 月 5 日）、Delta 波（2021 年 7 月 6 日至 2021 年 12 月 14 日）、Omicron 波（2021 年 12 月 15 日至 2022 年 1 月 24 日）和 Omicron 后期（3 月 1 日， 2022 年以后）。 ^15 26 指数日期超出这些预定主导波段的患者被归类为其他/波间。

种族和族裔信息主要通过电子健康记录获取，并在临床注册时自行报告。种族被记录为白人、黑人或非裔美国人、亚裔或其他，族裔则分为西班牙裔与非西班牙裔。其他种族类别包括美洲印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、多种族，或未另行说明的其他种族。纳入种族和族裔以描述队列人口统计学，并将结果与医疗不平等相关背景置于背景中。它们被视为社会建构，而非生物变量。

主要结局为指标日后新发慢性病，且患者无既往病史。结局分类为心血管疾病（CVD）（脑梗死、心肌梗死、心力衰竭、心脏骤停和冠心病）、神经系统疾病（抑郁、焦虑和中风）、呼吸系统疾病（结节病、肺炎/感染性肺病、支气管炎、哮喘和慢性阻塞性肺病[COPD]）、胃肠道疾病（克罗恩病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征、憩室/憩室炎和胆道炎）疾病）、休克（全身性休克、败血性休克、心源性休克和低血容量性休克）、慢性肾病（CKD）和高血压。所有结局均以索引日期后至少出现 1 个诊断代码为定义。患者根据每个结局类别的首次事件诊断进行分类。随访时间以从指标日期到结局诊断、死亡或行政审查（2024 年 8 月 1 日）的月份计算，以先发生者为准。

为解决因依赖 ICD-10 编码 MIS-C 相关的潜在误分类，我们进行了敏感性分析，将 MIS-C 队列限制为其病历显示出符合 CDC 和 WHO 已发表诊断定义的临床特征的患者。该有限队列被用于重复主要分析，以评估结果是否符合更严格的 MIS-C 病例定义。

进行了 1：2 倾向评分匹配分析，比较 MIS-C 患者（n=173）与未组 MIS-C 患者（n=346）。采用最近邻匹配（无替换）进行年龄、性别、种族、族裔及既往合并病（高血压、糖尿病、肥胖、自身免疫疾病和贫血）匹配。鉴于有 MIS-C 与否队列间无显著基线差异，既往哮喘未被纳入匹配变量。匹配后的协变量平衡采用标准化均数差（SMD）评估，SMD 低于 0.10 的指标被认为平衡良好。使用 Cox 比例风险模型计算调整后风险比（aHRs）。类别变量的组比较中使用χ ² 检验，连续变量的组比较使用独立 t 检验。年龄（以年为单位）被建模为连续变量，反映每增加 1 年年龄所带来的风险变化。数据处理和统计分析使用了 Python（v3.8.19）和 R（v4.4.0）。P 值低于 0.05 的被认为具有统计学显著性。

图 1 展示了患者选择流程图。在 1,828,356 名患者中，68,483 人 SARS-CoV-2 PCR 检测呈阳性，14,363 人年龄在 21 岁以下。这三种定义共计 173 名独特的 MIS-C 患者，其中 173 人返回我们的医疗系统，14,190 名未感染 MIS-C 的患者，其中 13,183 人返回。

表 1 总结了无 MIS-C 且无既往结局史的患者在索引日期后返回医疗系统的特征。面板 A 显示了未匹配的队列。MIS-C 患者年龄大于无 MIS-C 患者（10.19±11.11 vs 7.01±6.24;SMD = 0.35），且高血压、肥胖、自身免疫疾病和贫血的患病率较高（SMD > 0.1）。MIS-C 患者的死亡率也更高（3.47%对 0.13%;SMD = 0.25），所有结局类别（包括心血管疾病）的发病率显著更高（15.61% 对 0.72%;SMD = 0.56），神经系统疾病（25.43% 对 10.04%;SMD = 0.41），呼吸系统疾病（41.62% 对 14.28%;SMD = 0.64）、胃肠道疾病（8.09% 对 1.04%;SMD = 0.34）、休克（20.81% 对 0.30%;SMD = 0.70）、慢性肾病（6.36% 对 0.38%;SMD = 0.33），以及高血压（19.08% 对 2.14%;SMD = 0.57）。MIS-C 病例分布在大流行变异株期间，大多数发生在原始（12.14%）、Alpha（10.40%）和 Delta（8.09%）波期间。未使用 MIS-C 的对照组在疫情期间分布更为均匀，奥密克戎后期比例更高（未匹配组为 21.03%）。 表 1 显示了 1：2 倾向分数匹配的队列。匹配后，陪变量在各组间平衡良好，除年龄外所有基线特征的绝对标准化差异均小于 0.1（SMD = 0.14）。

表 2 展示了倾向评分匹配的 Cox 模型中评估 MIS-C 与发作慢性病关联的 aHRs。在匹配并调整年龄、性别、种族、族裔及既往共病后，MIS-C 患者心血管疾病（aHR = 13.88 [4.69–41.07]，P < .001）、神经系统疾病（aHR = 2.02 [1.22–3.34]，P = 0.007）、呼吸系统疾病（aHR = 3.46 [2.21–5.42]，P < .001）、胃肠疾病（aHR = 9.48 [2.66–33.71]，P < .001）和高血压（aHR = 8.86 [4.12–19.06]， P < .001）。由于匹配队列中携带这些结局的 MIS-C 患者数量较少，休克和慢性肾病的 aHRs 是无限大的。

表 3 展示了多变量 Cox 回归模型中 1：2 倾向评分匹配队列中结果的调整后风险因素。对于心血管疾病，既往高血压与风险增加相关（aHR = 7.62 [1.67–34.79]，P = 0.009），男性与风险降低相关（HR = 0.37 [0.14–0.98]，P = 0.045）。对于神经系统疾病，肥胖（aHR = 2.53 [1.22–5.27]，P = 0.01）和既往高血压（aHR = 3.09 [1.09–8.79]，P = 0.03）与风险增加相关，男性具有保护性（aHR = 0.47 [0.27–0.82]，P = 0.007）。对于呼吸系统疾病，既往高血压与风险增加相关（aHR = 3.14 [1.16–8.47]，P = 0.02）。对于胃肠道疾病，既往高血压是显著风险因素（aHR = 9.88 [1.76–55.37]，P = 0.009）。对于休克，年龄较大（aHR = 1.06 [1.02–1.11]，P = 0.008）和自身免疫性疾病（aHR = 4.56 [1.34–88.29]，P = 0.033）与风险增加相关。对于慢性肾病，年龄较大（aHR = 1.06 [1.01–1.12]，P = 0.03）和既往糖尿病（aHR = 49.43 [3.04–803.21]，P < .001）为显著风险因素。补充图 1 展示了显示每个结果调整后风险因素的森林图。

结果的倾向评分匹配 Kaplan-Meier 曲线如图 2 所示。在所有结局中，MIS-C 患者的累计结局发生率高于无结局者。除心血管疾病和休克外，所有结局中 MIS-C+和 MIS-C-曲线早期相似，但很快出现分离。

急性感染性呼吸系统疾病如支气管炎和肺炎，发生在 MIS-C 多年后，可能只是偶发感染，而非慢性后遗症。因此，我们进行了敏感性分析，将支气管炎和肺炎/感染性肺病排除在呼吸系统疾病之外。MIS-C 与呼吸系统疾病的关联依然显著（aHR = 2.37 [95% CI 1.46–3.83]，P < .001）。

在一项仅限于 MIS-C 患者且有符合 CDC/WHO 诊断要素的系统性炎症和多系统参与证据的敏感性分析中，结果支持主要发现（ 补充表 1）。

在这一庞大且多样化的队列中，MIS-C 与严重且持续的多系统发病率相关，且在急性 COVID-19 消退后仍持续存在。与无 MIS-C 对照组相比，MIS-C 患者在慢性心血管、神经、呼吸、胃肠、高血压、肾脏及休克相关结局的风险显著升高。心血管疾病（aHR = 13.88）和高血压（aHR = 8.86）的关联最为显著。这些发现也挑战了此前关于 MIS-C 是一种短暂性炎症性疾病且长期后遗症极少的报告，反而强调 MIS-C 是一种具有显著长期慢性健康影响的疾病。

我们队列的长期结局模式显示，MIS-C 幸存者中多系统疾病发病率明显且持续积累，与无 MIS-C 的匹配对照组相比，差异在 4.5 年间持续扩大。反向 Kaplan-Meier 曲线显示心血管疾病和休克的早期且明显的差异，表明急性心肌或内皮损伤可能直接发展为慢性后遗症。相比之下，神经系统、慢性肾病、高血压和胃肠道结局显示出延迟但逐渐加剧的差异，符合炎症后或免疫介导机制。²⁷ 这些模式不同于早期报告的心脏快速恢复和残余功能^8–10障碍极小，以及 12 至 24 个月观察到的持续免疫激活和神经精神症状的中期表现。^12–14 我们的研究结果表明，这些长期趋势表明 MIS-C 对多系统影响比此前认知的更为持久。

与无 MIS-C 患者相比，COVID 阳性患者患心血管疾病的风险高出近 14 倍，这一发现具有临床意义。心力衰竭是最常见的个人心血管结局，MIS-C 幸存者中发生率为 9.25%，对照组为 0.58%。先前研究显示，在晚期钆增强 ^4 5 9 下，心肌水肿、弥散性炎症变化和短暂收缩功能障碍， 提供了急性炎症性心肌损伤的证据。 ²⁸ Ramcharan 报告称，93%的 MIS-C 儿童在超声心动图上出现冠状动脉异常，进一步凸显心血管受累的严重性。 ⁶ 急性发作多年后心力衰竭持续存在，表明该炎症损伤可能在部分患者中演变为慢性或复发性心室损伤。

尽管 MIS-C 与川崎病有若干临床特征，但 ^3 6 它们的心脏表型有所不同。在川崎病中，长期并发症通常以冠状动脉异常为主，而 MIS-C 则更常见于心肌炎症和心室功能障碍。这表明存在明显的炎症过程，解释了我们队列中慢性心力衰竭发病率较高的原因。

患有 MIS-C 的儿童和青少年也表现出显著增加的高血压风险。多种机制可能导致这种风险升高。除了 SARS-CoV-2 感染、内皮损伤和慢性低度炎症后肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活外，急性治疗期间的高剂量皮质类固醇暴露也可能促进该人群的高血压发展。 ^11 29 30 风险因子分析显示，既往高血压持续预测心血管、神经系统、呼吸系统和胃肠道结局。这也提出了高血压可能作为连接 MIS-C 与长期多系统发病的中介通路的可能性。

MIS-C 幸存者患神经和心理疾病的风险超过两倍，包括中风、抑郁和焦虑。早期神经异常通常较轻且短暂， ¹⁰ 但长期研究已开始记录持续的神经精神后遗症。 ^12 31 MIS-C 可能诱发微血管损伤、血脑屏障破坏以及细胞因子驱动的神经炎症，进而促成后续的精神病理。此外，与 COVID-19 相关的心理社会压力、疫情环境或住院也可能影响神经和心理结果。肥胖与神经系统风险增加相关，尽管其背后的机制尚需进一步研究。

呼吸系统和胃肠道疾病风险升高与 MIS-C 影响黏膜和全身炎症通路的证据一致。¹³ 尽管 6 个月大时多达 13%的儿童 报告出现持续性胃肠症状，但¹⁰我们的长期研究显示这些风险将持续超过 4 年。这一发现表明 MIS-C 可能导致慢性或反复的黏膜和胃肠道失调。

慢性肾病和休克几乎完全发生在我们队列中 MIS-C 幸存者中，导致风险比无限大。虽然不常见，但这些事件在临床上具有显著意义，表明 MIS-C 可能在初次疾病发生多年后，部分儿童仍持续易感肾功能障碍或血流动动力学不稳定。这一模式与急性 MIS-C 发作期间频繁急性肾损伤和休克的报告一致，同时该人群中出现潜在长期肾脏后遗症的证据也日益明显。我们的³²分析显示，年龄较大会增加发生休克和慢性肾病的可能性，且已有的自身免疫疾病与休克相关，这些发现可能反映了易感儿童潜在的免疫脆弱性或炎症反应性增强。糖尿病显著使慢性肾病发生风险增加 49 倍，这与糖尿病与肾脏疾病之间已建立的良好关系相符，并可能反映了 MIS-C 环境下既有肾脏脆弱性的放大。

值得注意的是，我们队列中 MIS-C 患者的死亡率为 3.47%，高于大型多中心 MUSIC 研究报告的 0.3%， ²⁸ 也略高于早期多中心 MIS-C 队列中约 1.7%至 2.0%的死亡率。 ^3 4 然而，不同研究的死亡率估计存在差异，一些国际队列和重症人群的死亡率接近 5%。 ^33 34 观察到的 3.47%死亡率可能反映了队列特异性和时间因素的综合作用，包括患者群体差异、医疗环境差异以及 MIS-C 识别和管理随时间演变。我们的队列来自一个大型城市医疗系统，服务于医疗复杂且社会经济服务不足的人群，这可能与更高的基线病情及院前医疗服务的差异相关。因此，这些发现可能最能推广到类似城市环境中高发 MIS-C 人群。

广泛的多系统风险凸显了对 MIS-C 患者进行结构化随访的必要性。鉴于突发高血压的风险显著增加，常规血压监测至关重要。即使是在没有初期神经系统参与的儿童中，也需要进行神经和心理健康监测，因为观察到神经精神病发病延迟。我们的发现也支持延长心血管和肾脏随访，尤其是针对糖尿病、自身免疫疾病或年龄较大的患者。涵盖初级保健、心脏病学、神经学、心理健康、肺病学和胃肠病学的协调多学科护理，有望改善新兴多系统并发症的早期发现和管理。最后，我们的人口构成凸显了可能存在的健康公平问题。

解读这些发现时应考虑若干局限性。随访范围限定于在我们医疗体系内再出现的患者，这些系统可能优先捕捉病情严重度较高或医疗利用率较高的个体。依赖电子健康记录可能导致诊断误分类、编码不准确以及网络外事件的不完整捕捉;然而，这些限制很可能同样影响 MIS-C 和非 MIS-C 群体。MIS-C 可能被 ³⁵ 误分类，尽管针对符合 CDC/WHO 临床标准的患者进行的敏感性分析结果一致。此外，由于 MIS-C 与其他儿童疾病诊断重叠，仅因携带 ICD-10 编码 MIS-C 而被纳入儿童，也存在分类偏差的潜在风险。此外，任何错误分类都会使估计值偏向零。疫苗接种状态、社区检测和系统外接触数据均未完全记录，且由于治疗实践异质且时间变化，未评估特定 COVID-19 治疗的影响。样本量有限，无法通过 SARS-CoV-2 变异株进行稳健分层。我们的队列种族多样，因此对多样性较少人群的推广性可能有限。最后，尽管进行了严格的倾向匹配和多变量调整，回顾性观察性研究仍固有地存在残余混杂和选择偏倚。

本研究表明，COVID-19 MIS-C 患者此前未被发现的长期后遗症伴随持续多系统发病，在急性感染后可能持续多年。这挑战了此前 MIS-C 患者不会出现严重长期后遗症的发现。这些发现支持结构化、长期监测、早期风险分层以及协调多学科护理的必要性，以识别和管理新出现的并发症，特别是在高风险患者和服务不足人群中。