产前与产后接种破伤风、白喉和无细胞百日咳疫苗在预防婴儿百日咳方面的有效性

（参见 Winter、Cherry 和 Harriman 在第 9-14 页发表的主要文章。）

未接种疫苗的婴儿感染百日咳后发生重症甚至死亡的风险最高，他们主要依靠被动获得的母体抗体获得保护[ 1 , 2 ]。美国建议所有孕妇在每次妊娠期间（孕 27 至 36 周）接种破伤风、白喉和无细胞百日咳联合疫苗（Tdap 疫苗），无论其既往是否有 Tdap 接种史[ 3 , 4 ]。接种疫苗的时机对于最大限度地将抗体传递给婴儿至关重要[ 1 , 5 , 6 ]。

近期观察性研究表明，在英国[ 7 ]和澳大利亚[ 8 ]，母亲在孕期或产后接种 Tdap 疫苗的婴儿患百日咳的风险降低。英国一项病例对照研究也发现，产前接种 Tdap 疫苗对预防 3-2 个月龄婴儿百日咳的有效率达 91%[ 9 ]，但该研究仅纳入了 10 例病例母亲和 39 例对照母亲，她们均接种了产前 Tdap 疫苗。这些研究结果表明，该策略可在婴儿出生后的最初几周内保护许多婴儿免受百日咳感染，但仍需更多数据来充分证实产前接种 Tdap 疫苗的有效性，尤其是在美国婴儿中的有效性。

我们评估了加州免疫登记处 (CAIR) 中一组有记录的 Tdap 疫苗接种情况的女性，以确定母亲在妊娠 27-36 周接种 Tdap 疫苗的婴儿，在出生后的头几周内患百日咳的风险是否低于母亲在产后接种 Tdap 疫苗的婴儿。

方法

我们采用回顾性队列研究评估孕期接种百白破疫苗对婴幼儿百日咳风险的影响。加州免疫登记联盟 (CAIR) 由加州 10 个区域免疫登记处组成；其中 7 个登记处覆盖加州 87% 的人口，并由加州公共卫生部 (CDPH) 免疫接种处维护。虽然参与登记并非强制性，但许多大型医疗系统和连锁药店通过直接录入或从健康记录中电子交换的方式向 CAIR 报告疫苗接种剂量，加州生命统计局的出生记录数据每月也会上传至 CAIR 登记处。截至 2016 年第一季度，由 CDPH 管理的 7 个 CAIR 登记处共包含约 2050 万条患者记录。

为了构建队列，研究人员将 2013 年至 2014 年加州出生证明记录与加州出生信息登记处（CAIR）记录进行匹配，以识别 14 至 44 岁在孕期或产后 14 天内接种过百白破疫苗（Tdap）的女性。匹配算法结合了以下变量：姓名、出生日期、地址和居住城市。随后，研究人员将该出生队列中的相应婴儿与加州公共卫生部（CDPH）百日咳监测数据进行匹配，以识别报告患有百日咳的 12 个月以下婴儿。匹配算法结合了以下变量：婴儿姓名、性别、出生日期、居住城市和县以及父母姓名。

如果 Tdap 疫苗接种时间早于婴儿出生日期，且晚于末次月经日期（以出生证明上记录的日期为准），则判定为妊娠期接种。Tdap 疫苗的妊娠周数计算方法为：接种疫苗日期至末次月经日期之间的周数，或根据接种疫苗日期至婴儿出生时的产科估计孕周进行估算。如果 Tdap 疫苗接种时间为婴儿出生后 0-14 天，则视为产后接种。

如果母亲在孕期（27 至 36 周）接种了 Tdap 疫苗，则视为已接种；如果在产后 0 至 14 天内接种，则视为未接种。由于产后接种 Tdap 疫苗的母亲不太可能在孕期接种过 Tdap 疫苗，因此将产后接种 Tdap 疫苗的母亲所生的婴儿作为对照组。母亲在孕期接种 Tdap 疫苗但时间早于 27 周或晚于 36 周的婴儿被排除在主要分析之外。对产前 Tdap 疫苗接种情况的二次分析限制较少；如果母亲在孕期（27 至 36 周）的任何时间接种过 Tdap 疫苗，则视为已接种；如果在产后 0 至 14 天内接种，则视为未接种。

本研究的主要终点是 3-8 周龄婴儿的百日咳，以加州公共卫生部（CDPH）监测数据库中是否存在百日咳病例报告为依据。根据加州法律，实验室和临床医生需向当地公共卫生部门报告疑似百日咳病例，由公共卫生部门填写病例报告表，其中包含通过患者和医护人员访谈以及病历审查收集的人口统计学、临床、实验室和流行病学数据；所有符合州和地区流行病学家委员会（CSTE）百日咳临床病例定义的急性咳嗽病例，或通过培养或聚合酶链反应（PCR）检测到百日咳杆菌的病例，均需随后报告给 CDPH。CDPH 工作人员会调取并审查住院百日咳患儿的病历，以确保监测数据的准确性。次要终点是 12 周龄及以下婴儿的百日咳。

若婴儿在12周龄后被报告患有百日咳，则将其视为非病例患者；该年龄组的百日咳感染可能归因于白喉、破伤风和无细胞百日咳疫苗接种缺失，而本队列缺乏相关信息。此外，12周龄后患百日咳的婴儿预后较好，所需医疗干预较少，住院时间也较短（如有）。

采用卡^方检验对产前和产后接种百白破疫苗的母婴配对特征进行双变量比较，并计算分类变量的相对风险度（RR）和 95%置信区间（CI）。根据情况，采用方差分析、Wilcoxon-Mann-Whitney 检验和 Cochran-Armitage 检验计算双侧 P 值，以评估趋势。

采用多因素 logistic 回归分析计算母亲产前接种 Tdap 疫苗与产后接种 Tdap 疫苗的婴儿发生百日咳的优势比（OR）及其 95%置信区间（CI），并控制潜在的混杂因素。在双变量分析中， P 值<0.05的协变量被纳入多变量模型。构建了四个模型来评估主要和次要治疗方案及结局：妊娠27-36周接种Tdap疫苗，婴儿在≥8周（模型1a）或≤12周（模型1b）时发生百日咳；妊娠期间任何时间接种Tdap疫苗，婴儿在≥8周（模型2a）或≤12周（模型2b）时发生百日咳。

疫苗有效性 (VE) 计算公式为 (1 – OR) × 100% [ 10 ]。根据种族/民族、产前检查次数、母亲出生国家、产前保健支付方、既往生育次数、婴儿性别、胎龄和出生体重调整后的 VE 估计值，针对百日咳的两个终点（<8 和 ≤12 周龄）进行计算。

对于孕期接种过百白破疫苗且在分娩前≥14 天接种过百白破疫苗的女性，我们还评估了百白破疫苗的接种时间。我们采用多因素 logistic 回归模型，计算了母亲在孕 13-26 周接种百白破疫苗与孕 27-36 周接种百白破疫苗的婴儿发生百日咳的风险比（OR）及其 95%置信区间（CI），以及母亲仅在孕晚期（孕 27-31 周与孕 32-36 周）接种百白破疫苗的婴儿发生百日咳的风险比。所有模型均控制了早产、既往活产次数和母亲年龄等因素。

结果

2013 年或 2014 年，加利福尼亚州共有 74791 名妇女分娩，并在加州免疫登记处（CAIR）记录了她们在孕期或产后 14 天内接种的百白破疫苗剂量；其中 287 对母婴因孕周<27周或出生体重<500克而被排除。在剩余的74504名母亲中，42941名（58%）在孕期接种了疫苗，31563名（42%）在产后接种了疫苗。

2013-2014 年间，加州公共卫生部（CDPH）报告了 1562 例在出生后第一年内被诊断为百日咳的婴儿，这些婴儿均出生于加州，且胎龄≥27 周，出生体重≥500 克；其中 562 例（36%）胎龄≤12 周，321 例（21%）胎龄<8周。2013-2014年间，加州共有994971例活产婴儿出生，这些婴儿的胎龄≥27周，出生体重≥500克。12个月以下婴儿的百日咳总发病率为每千例活产1.6例。我们纳入的74504对母婴队列占加州符合条件的出生队列总数的7.5%。

研究发现，孕期接种百白破疫苗的母婴与产后接种百白破疫苗的母婴存在差异。孕期接种疫苗的女性更可能是西班牙裔、白人或黑人，而不太可能是亚裔/太平洋岛民（ P < .001）。孕期接种疫苗的女性在美国出生或享受医疗补助的可能性也较低，且之前生育过的可能性较高（所有P < .001）。孕期接种疫苗的女性所生的婴儿更可能是女婴（ P = .03），且早产或低出生体重的可能性较低（ P < .001）（表1 ）。

在该队列中，119 名婴儿在 1 岁前被报告患有百日咳，发病率为每千例新生儿 1.6 例。其中，35 例（29%）≤12 周龄，25 例（21%）≤8 周龄。母亲在产前接种过 Tdap 疫苗的婴儿在 8 周龄或≤12 周龄时患百日咳的风险较低（均为 P = .01），但与产后接种疫苗的母亲所生的婴儿相比，所有 1 岁前婴儿患百日咳的风险无差异（ P = .11）（表 1 ）。

在已知数据的 42218 名孕期接种疫苗的女性中，77%在推荐的妊娠 27-36 周窗口期内接种了 Tdap 疫苗，14%在妊娠早期或中期接种，9%在妊娠 36 周后、分娩前接种（表 2 ）。母亲在妊娠 27-36 周接种 Tdap 疫苗的婴儿，在 12 周龄时患百日咳的风险低于母亲在妊娠 27-36 周窗口期外接种 Tdap 疫苗的婴儿（OR=0.22；95% CI：0.08-0.63）。在 31563 名产后接种疫苗的女性中，大多数在产后 2 天内接种了 Tdap 疫苗，表明她们是在住院期间接种的。

在多变量回归模型中，妊娠 27 至 36 周或妊娠期间任何时间接种 Tdap 疫苗，在控制其他协变量后，仍能有效预防婴儿在 3-8 周龄（模型 1a 和 2a）和≤12 周龄（模型 1b 和 2b）时发生百日咳（表 3 和表 4 ）。为了使模型收敛，种族因素已从多变量模型中剔除；除西班牙裔和既往生育次数外，所有其他协变量均与百日咳无关，而西班牙裔和既往生育次数在所有 4 个模型中均与 3-8 周龄和≤12 周龄时百日咳风险显著相关（表 3 和表 4 ）。

在妊娠 27-36 周接种 Tdap 疫苗的总体疫苗效力（VE）为 85%（95% CI，33%-98%），可预防 3-8 周龄婴儿的百日咳；为 72%（30%-89%），可预防 12 周龄及以下婴儿的百日咳；以上数据均与产后接种 Tdap 疫苗相比，并已校正母婴相关协变量（表 5 ）。在妊娠任何阶段接种 Tdap 疫苗的疫苗效力为 64%（95% CI，11%-85%），可预防 3-8 周龄婴儿的百日咳；为 53%（8%-76%），可预防 12 周龄及以下婴儿的百日咳；以上数据均与产后接种 Tdap 疫苗相比，并已校正母婴相关协变量（表 5 ）。由于未校正的疫苗效力估计值与校正后的估计值相似，因此仅列出校正后的估计值。

在 15 例年龄≤12 周的病例患者中，其母亲在孕期接种过疫苗，但仅有 6 例（40%）是在孕 27-36 周接种的。在对孕期接种过 Tdap 疫苗且分娩前≥14 天接种过疫苗的母婴配对进行亚组分析时，在控制了母亲年龄、既往生育次数和早产等因素后，母亲在孕中期接种过疫苗的婴儿在≥8 周龄（OR，8.1；95% CI，1.3-49.0）或≤12 周龄（4.6；1.39-15.25）时患百日咳的风险显著更高（表 6 ）。母亲在妊娠第三阶段早期（妊娠 27-31 周）接种 Tdap 疫苗的婴儿，在 3C8 周或 ≤12 周龄时患百日咳的几率低于母亲在妊娠 32-36 周接种 Tdap 疫苗的婴儿，尽管置信区间较宽，且包含无效值（表 7 ）。

讨论

这项研究意义重大，它表明产前接种 Tdap 疫苗比产后接种 Tdap 疫苗更能有效预防婴幼儿百日咳。更重要的是，我们的研究还发现，在推荐的妊娠 27-36 周窗口期内接种疫苗比在妊娠早期接种疫苗更具保护作用。尽管差异不显著，但我们的研究结果也提示，在妊娠晚期早期（妊娠 27-31 周）接种 Tdap 疫苗可能比在妊娠 3-31 周接种 Tdap 疫苗更能有效降低婴儿百日咳的风险。百日咳毒素（PT）可导致白细胞增多和淋巴细胞增多，进而引起肺动脉高压，甚至导致患有百日咳的婴幼儿死亡[ 11 ]；抗 PT 抗体（抗 PT）可预防重症百日咳[ 12 , 13 ]。最近，在母亲于妊娠 26-33 周接种疫苗的婴儿中观察到抗 PT 的几何平均浓度最高 [ 14 ]，这表明抗体转移和保护的最佳时间是在妊娠晚期早期；然而，还需要更多的数据。

本研究的优势在于比较了两种现有的疫苗接种策略，并明确表明孕期接种疫苗而非产后接种是预防婴儿百日咳的更优策略。本研究的局限性在于缺乏未接种疫苗的对照组。此处呈现的疫苗有效率估计值可能低估了孕期接种百白破疫苗对婴儿百日咳的总体影响，因为对照组并非未接种疫苗的母亲，而是接受了产后疫苗接种的母亲。据认为，接受产后百白破疫苗接种的母亲所生的婴儿患百日咳的风险已经低于完全未接种疫苗的母亲所生的婴儿[ 15 , 16 ]。与未接种百白破疫苗相比，孕期接种百白破疫苗在预防 8 周龄婴儿百日咳方面的有效率可能达到 86%。

使用监测数据来识别结局是另一个潜在的局限性，但由于就诊的婴儿百日咳病例比例很高，这种局限性可能会有所减轻。此外，常规监测活动包括审查医院出院数据库和死亡记录，以识别未报告的病例。在加利福尼亚州未被诊断或治疗的百日咳婴儿会被错误地归类为非病例。由于本研究使用了来自加州传染病研究所 (CAIR) 的由医务人员报告的 Tdap 疫苗接种数据，因此不太可能存在暴露因素的错误分类偏倚；这些数据也是在婴儿出现百日咳结局之前收集的，因此任何暴露因素的错误分类都将是非差异性的。

产前接种百白破疫苗与产后接种百白破疫苗的母婴对之间存在显著差异。考虑到孕期接种疫苗可能是产前保健可及性和质量的标志，这一结果符合预期。重要的是，在多变量模型中，除既往生育史外，这些因素均与百日咳风险无关。母亲每生育一次，婴儿在 3-8 周龄时患百日咳的风险就会增加 1.5 倍，这表明年长的兄弟姐妹会增加百日咳的风险，与最近的一项研究结果一致[ 17 ]。

最后，我们的队列可能无法代表加州所有孕妇的情况。然而，我们队列中12个月以下婴儿的百日咳发病率为每千例新生儿1.6例，与来源人群的发病率无显著差异，这表明该队列在百日咳风险方面具有代表性。

总之，与产后接种 Tdap 疫苗相比，孕 27-36 周接种 Tdap 疫苗可使 8 周龄以下婴儿百日咳感染的预防效果提高 85%。孕 27-36 周接种疫苗比在此时间窗口之前或之后接种疫苗更具保护作用。产前保健机构应尽早为孕妇在孕 27-36 周的常规产检中提供 Tdap 疫苗接种服务。

笔记