产前接种破伤风、白喉和无细胞百日咳疫苗对婴儿百日咳严重程度的影响

（参见 Winter 等人撰写的主要文章，第 3-8 页。）

婴幼儿患百日咳重症和死亡的风险最高[ 1-8 ]。1994 年至 2004 年，美国 58%的婴儿百日咳死亡病例发生在 3-2 个月大的婴儿中[ 9 ]，2010 年加利福尼亚州有 10 例百日咳死亡病例发生在 3-8 周大的婴儿中[ 10 ]。

被动获得的母体抗体可保护婴儿免受多种传染病的侵害，尤其是在出生后的最初几个月[ 11 ]。在美国，建议孕妇在每次妊娠期间于孕 27-36 周接种破伤风、白喉和无细胞百日咳（Tdap）疫苗，以通过胎盘传递抗体来保护婴儿[ 12 ]。英国的数据显示，该策略可降低 3-2 个月龄婴儿患百日咳的风险[ 13 , 14 ]。然而，据我们所知，目前尚无研究评估该策略对感染婴儿预后的影响。研究表明，接种第一剂白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳（DTaP）疫苗后发生百日咳的婴儿，其住院和死亡风险低于未接种疫苗的婴儿[ 8 , 15 ]。虽然这些婴儿仍然感染了百日咳毒素，但他们有可能获得了足够的抗体，从而防止出现严重的白细胞增多症，而严重的白细胞增多症会导致不可逆的肺动脉高压和死亡[ 16,17 ]。

在狒狒模型中，妊娠晚期接种百日咳疫苗的母狒狒所生的幼狒狒在直接感染百日咳杆菌后，能够免受白细胞增多症的侵袭[ 18 ]。同样，妊娠期接种 Tdap 疫苗的孕妇所生的婴儿，即使感染了百日咳杆菌， 也可能获得足够的抗体来对抗百日咳毒素和其他抗原，从而预防重症和死亡[ 19 , 20 ]。在本研究中，我们回顾性地评估了一组百日咳患儿，以确定母亲在妊娠期接种 Tdap 疫苗的患儿是否比母亲在妊娠期未接种疫苗的患儿病情更轻。

方法

根据加州法律，实验室和临床医生必须向当地公共卫生部门报告疑似百日咳病例；所有符合州和地区流行病学家委员会临床病例定义[ 21 ]的急性咳嗽病例，或通过培养或聚合酶链式反应（PCR）实验室检测出百日咳杆菌的病例，均需随后报告给加州公共卫生部（CDPH）。当地卫生部门调查人员通过访谈患者和医护人员以及查阅病历，填写包含人口统计学、临床、实验室和流行病学数据的病例报告表。此外，CDPH 工作人员还会索取并审查病历，以确保监测数据对于婴幼儿住院病例的准确性。我们评估了加利福尼亚州报告的百日咳发病年龄在 63 天以内、出生于 2011 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日的婴儿队列。我们采用 63 天的年龄截止点，因为大多数婴儿在大约 2 个月大时接种第一剂 DTaP 疫苗，我们试图最大限度地减少常规主动免疫保护可能造成的混杂效应。

加州公共卫生部 (CDPH) 百日咳监测报告与加州公共卫生部健康统计中心提供的母亲和婴儿的出生证明记录以及加州免疫登记处 (CAIR) 提供的母亲的 Tdap 免疫记录相关联，使用的匹配算法由以下变量的组合构成：婴儿的姓氏、婴儿的名字、婴儿的出生日期、婴儿的性别、母亲的姓氏、母亲的名字、母亲的出生日期、父亲的姓氏和居住城市。

症状、临床病程、百白破疫苗接种情况和结局均记录在监测报告中，并通过查阅病历进行核实。住院时长计算为入院日期至出院日期之间的天数，多次入院或转院的住院时长则累加。婴儿的胎龄和出生体重，以及母亲的年龄、出生国家、末次月经日期和产前检查次数均记录在出生证明上。母亲的百白破疫苗接种史由公共卫生病例调查报告中的母亲自行报告，或由医疗服务提供者通过母亲或婴儿的病历记录或 CAIR 系统中的记录进行核实。

如果母亲在孕期任何阶段（包括感染婴儿的孕期）自述或在其医疗记录或 CAIR 数据库中有接种 Tdap 疫苗的记录，则认为母亲在孕期接种过 Tdap 疫苗。如有记录，则记录接种 Tdap 疫苗的孕期和日期；接种疫苗时的孕周计算方法为：从出生证明上记录的末次月经日期到接种 Tdap 疫苗的日期之间的周数。

如果母亲自述或医疗记录中有文件证明其在孕期未接种百白破疫苗（例如，拒绝接种疫苗），则视为未接种疫苗。此外，如果母亲的医疗记录或产后健康信息记录（CAIR）中有文件证明其在分娩后 2 周内接种了百白破疫苗，则假定其在孕期未接种疫苗，因为产后百白破疫苗仅推荐给未接种疫苗的母亲。如果在监测报告、医疗记录或产后健康信息记录中均未记录百白破疫苗接种情况，且母亲不记得在孕期或产后立即接种过百白破疫苗，则视为孕期百白破疫苗接种情况未知。

采用卡^方检验和 Fisher 精确检验对接种疫苗母亲和未接种疫苗母亲所生婴儿的人口统计学特征、症状、临床病程和结局进行双变量比较；并构建了相关的相对风险（RR）和 95%置信区间（CI）。对于连续变量，采用方差分析或 Wilcoxon-Mann-Whitney 检验计算双侧 P 值；对于趋势分析，则根据情况采用 Cochran-Armitage 检验。

为避免对 Tdap 疫苗接种情况进行错误分类，若婴儿的母亲疫苗接种情况未知，则将其排除在分析之外。为评估缺失数据可能导致的偏倚，我们对已知和未知暴露数据的婴儿百日咳病例的人口统计学特征、出生特征和临床特征进行了双变量比较，并计算了相关的比值比（OR）。此外，由于无法获得 2015 年出生或在加利福尼亚州以外出生的婴儿的出生证明记录，因此在需要母亲年龄、母亲出生国家/地区、产前检查次数、孕周和出生体重等数据的估计中，这些婴儿也被排除在外。

主要研究终点包括住院时间≥24 小时、住院时长、入住重症监护室（ICU）（无论入住时间长短）、气管插管以及百日咳死亡。我们采用多因素 logistic 回归分析，计算比值比（OR）和 95%置信区间（CI），以评估产前接种 Tdap 疫苗对（1）住院和（2）入住 ICU 风险的影响，同时校正婴儿的实际年龄、胎龄以及是否接种 DTaP 疫苗等重要协变量。

产前接种 Tdap 疫苗预防婴儿百日咳住院的疫苗有效性(VE)计算公式为(1 – OR) × 100% [ 22 ]。同时计算了根据婴儿的实际年龄、胎龄以及是否接种 DTaP 疫苗调整后的 VE 估计值。亚组分析仅纳入母亲在孕晚期接种 Tdap 疫苗的婴儿。

结果

2011 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日期间出生的婴儿中，共有 752 名在出生后 63 天内被诊断为百日咳。在信息完整的婴儿中，495 名（68%）住院治疗，其中 25%需要重症监护。44 名婴儿（7%）需要插管，6 名（1%）死亡。4 名（1%）婴儿在百日咳发病前至少 14 天接种了第一剂 DTaP 疫苗。3 名婴儿出生于加利福尼亚州以外，116 名婴儿出生于 2015 年，但没有可用的出生数据。在其余 633 名婴儿中，607 名（96%）成功与其出生证明记录关联。

共有 420 名（56%）婴儿的母亲疫苗接种情况已知。表 1 列出了数据完整和数据不完整的婴儿的比较。两组婴儿的特征相似，但暴露数据缺失的婴儿早产、呼吸暂停、入住重症监护室、癫痫发作或死亡的风险显著更高（表 1 ）。

在 420 名母亲疫苗接种数据完整的婴儿中，49 名（12%）的母亲在孕期接种了百白破疫苗（Tdap），其余母亲未接种疫苗或在产后接种。在孕期接种疫苗的母亲中，8 名（16%）在孕早期或孕中期接种了 Tdap 疫苗，37 名（76%）在孕晚期接种了 Tdap 疫苗，4 名（8%）在孕期某个未知时间接种了 Tdap 疫苗。在 18 名孕晚期接种疫苗且有记录接种日期的母亲中，14 名（78%）在推荐的孕 27-36 周窗口期内接种了 Tdap 疫苗，4 名（22%）在孕 36 周后接种了 Tdap 疫苗；≥5 名婴儿（10%），包括所有 4 名母亲在孕 36 周后接种疫苗的婴儿，在母亲接种疫苗后 14 天内出生。

接种疫苗的母亲拥有医疗补助保险的可能性较低（RR，0.6；95% CI，0.4–0.9）。接种疫苗的母亲和未接种疫苗的母亲在年龄、出生国家或产前检查次数方面没有差异（表 2 ）。接种疫苗的母亲所生的婴儿在患百日咳时的年龄较大（ P = 0.03），但在种族、民族、性别、胎龄、出生体重或白喉、破伤风、百日咳三联疫苗接种方面没有差异（表 2 ）。各组之间的临床症状有所不同，接种疫苗的母亲所生的婴儿出现百日咳典型症状（阵发性咳嗽（RR，0.41；95% CI，.25–.68）、呼吸暂停（0.66；.47–.91）、紫绀（0.53；.39–.73）或鸡鸣（0.78；.62–.99））的可能性较小，尽管各组之间咳嗽后呕吐的频率相似（表 2 ）。

母亲在产前接种过百白破疫苗的婴儿，其住院风险（RR，0.5；95% CI，0.4–0.6）或入住重症监护室（ICU）的风险（0.8；0.7–0.9）均显著降低。在住院婴儿中，母亲接种过疫苗的婴儿住院时间更短（中位数为 3 天 vs 6 天； P = 0.02）。接种过疫苗的母亲所生的婴儿均未出现癫痫发作、需要插管或死亡（表 2 ）。

在第一个多元回归模型（模型 1）中，母亲在孕期接种过 Tdap 疫苗的婴儿，在调整了婴儿的实际年龄、胎龄以及是否接种过 DTaP 疫苗后，其住院的可能性显著降低（OR，0.4；95% CI，0.2–0.9）（表 3 ）。在模型 2 中，没有接种过 DTaP 疫苗的婴儿被送入 ICU；为了使模型收敛，该因素被从模型中剔除。在调整了婴儿的实际年龄和胎龄后，孕期接种 Tdap 疫苗与较低的 ICU 入住率相关（OR，0.5；95% CI，0.2–1.2），但置信区间包含无效值（表 3 ）。

预防百日咳患儿住院的总体疫苗有效率（VE）为 72%（95% CI，49%–85%）；调整患儿的实际年龄、胎龄以及是否接种过白喉、破伤风、百日咳三联疫苗（DTaP）后，疫苗有效率降至 58%（15%–80%）（表 4 ）。当仅纳入已知母亲在孕晚期接种过白喉、破伤风、百日咳三联疫苗（Tdap）的患儿时，疫苗有效率估计值仍然相似。

讨论

这是首个证实孕期接种百白破疫苗可降低婴儿百日咳病情严重程度的研究。与未接种疫苗的母亲所生的婴儿相比，孕期接种过百白破疫苗的母亲所生的婴儿住院和入住重症监护室的风险更低，住院时间也更短。接种过疫苗的母亲所生的婴儿均无需插管或死亡。接种过疫苗的母亲所生的婴儿出现典型百日咳症状的频率较低，表明他们的病情较轻。

在孕期接种 Tdap 疫苗的妇女中，≥24%的人接种时间不在推荐的孕 27-36 周窗口期内，≥5 名（10%）婴儿在接种疫苗后 3-14 天出生；最佳接种时间可能完全预防了这些婴儿的百日咳感染。近期研究发现，在孕中期晚期或孕晚期早期接种疫苗的母亲所生的婴儿体内百日咳抗体滴度较高[ 23 ]，这强调了及时接种疫苗的重要性。所有孕妇都应在常规产前检查中尽早接种 Tdap 疫苗，最早可从孕 27 周开始。

本研究存在一些重要的局限性。首先，由于母亲的疫苗接种史并非完全由医务人员核实，因此可能存在 Tdap 疫苗接种分类错误的情况；此外，如果重症患儿的母亲与轻症患儿的母亲对 Tdap 疫苗接种情况的描述存在差异，则可能存在回忆偏差。然而，本研究使用了多个重叠的数据来源，包括经医务人员核实的母亲疫苗接种史数据，从而降低了回忆偏差和暴露分类错误的风险。

仅有 56%的百日咳患儿拥有完整的母亲 Tdap 疫苗接种数据，且在数据完整和数据不完整的患儿之间存在一些差异。已知母亲 Tdap 疫苗接种情况的患儿比数据缺失的患儿更容易入住重症监护室、出现癫痫发作或死亡。公共卫生调查人员可能对病情更严重的病例更积极地收集母亲的疫苗接种史。对于病情更严重的病例，患儿的住院记录可作为额外的数据来源。由于需要记录未接种疫苗的情况（例如，拒绝接种或产后接种），因此暴露数据的完整性可能存在差异。因此，可能更多母亲未接种疫苗且母亲 Tdap 疫苗接种情况未知的患儿是由未接种疫苗的母亲所生。大多数特征在有母亲 Tdap 疫苗接种数据和无母亲 Tdap 疫苗接种数据的患儿之间相似，因此尚不清楚数据不完整是否对我们的研究结果产生了显著影响。

本研究中的感染婴儿队列仅包括已报告百日咳病例的婴儿，因此可能遗漏了一些病例。然而，由于实验室和临床医生均强制要求报告百日咳病例，且该年龄段患病婴儿通常会被送往医院就诊，因此漏报情况，特别是住院婴儿的漏报情况，可能有所减少。此外，常规监测活动包括审查医院出院和死亡证明数据库，以识别可能最初未被报告的婴儿百日咳病例。

最后，我们的疫苗效力（VE）仅是对产前百白破疫苗真实效果的部分估计。我们队列中的所有婴儿都感染了百日咳；因此，我们无法评估产前百白破疫苗对预防婴儿百日咳疾病的效果。许多母亲在产后接种了百白破疫苗，但由于未收集母乳喂养状况的信息，我们无法评估产后接种百白破疫苗或通过母乳传递的抗体可能产生的保护作用，这可能降低了此处呈现的疫苗效力估计值。

加利福尼亚州是一个人口众多、多元化的州；因此，我们的研究结果应可推广至其他人群。百日咳高发国家应考虑建议孕妇常规接种 Tdap 疫苗。应将这些研究结果告知产前保健人员和孕妇，以鼓励她们在每次怀孕期间接种 Tdap 疫苗。

总之，孕期接种百白破疫苗对预防婴儿百日咳感染住院的有效率为58%。母亲孕期未接种百白破疫苗的感染婴儿住院和入住重症监护室的风险更高，住院时间也更长。接种过疫苗的母亲所生的婴儿均无需插管或死于百日咳。孕期为母亲接种百白破疫苗是降低百日咳相关发病率和死亡率的关键策略。