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精彩片段
- •孕妇接种百日咳疫苗能有效保护婴儿免受重症感染。
- •孕妇接种百日咳疫苗不足以预防感染和轻症。
- •这是首个证明能预防重症而非感染的研究。
- •澳大利亚百日咳监测的敏感性使其在开展这项研究方面具有得天独厚的优势。
摘要
背景
方法
发现
解释
关键词
1. 引言
尽管澳大利亚自 20 世纪 50 年代以来就实施了疫苗接种计划 [1][2] ，但百日咳的控制在澳大利亚仍然是一个持续的挑战，疫情大约每三到四年就会爆发一次 [3] 。百日咳疫情规模可能很大，并导致人群中出现严重的疾病和死亡，在澳大利亚和国际上，疫情爆发期间的住院人数和死亡人数都会增加 [2][4][5] 。婴儿 [6] 是重症风险最高的人群 ，但他们可能太小而无法接种第一剂疫苗；因此，保护婴儿是百日咳公共卫生干预措施的首要任务。
在澳大利亚，婴儿从出生 6 周龄开始接种第一剂百日咳疫苗 ，随后分别在 4 月龄和 6 月龄接种加强针 [7]。使用的是三联疫苗，即白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗（DTPa）。澳大利亚百日咳疫苗的接种率很高，基础免疫和加强针的接种率均稳定在 90%以上 [8] 。
除了及时进行基础免疫接种外，澳大利亚还尝试了其他保护婴儿的策略，包括“茧式保护”，即对与婴儿接触的人进行免疫接种；然而，这种策略的有效性证据有限 [9] ， [10] 。
2015 年 3 月，澳大利亚免疫技术咨询小组的建议由允许孕妇接种白喉-破伤风-无细胞百日咳疫苗（dTpa）转变为积极建议孕妇在每次妊娠的第三孕期接种疫苗 [7] 。这一建议的依据是越来越多的证据表明，孕妇接种百日咳疫苗既安全又有效，能够预防婴儿患病 [4] 、 [11] 、 [12] 、 [13] 、 [14] 。婴儿可能通过子宫内抗体转移直接获得保护，也可能通过降低母亲感染和传播疾病的可能性间接获得保护 [4] 、 [15] 。
2014 年末，澳大利亚新南威尔士州（澳大利亚人口最多的州）的百日咳病例报告呈上升趋势。这一趋势持续到 2015 年 11 月达到峰值。新南威尔士州所有年龄组和地区均观察到病例增加。
根据国家指南的更新以及日益增多的病例报告，澳大利亚所有州和领地均开始资助孕妇接种百日咳三联疫苗（dTpa） ，新南威尔士州于 2015 年 3 月 30 日率先实施。为了评估孕妇接种疫苗预防婴儿疾病的有效性，新南威尔士州公共卫生网络（NSW PHN）开展了一项病例对照研究。该研究的主要目的是在澳大利亚的背景下，评估孕妇在妊娠晚期接种疫苗预防 3-6 个月龄婴儿实验室确诊百日咳的有效性。
鉴于澳大利亚百日咳的历史和流行病学 ， 医护人员和公众对百日咳的高度认识，实施新政策所涉及的成本和承诺，灵敏的诊断工具的广泛可用性，以及优秀的通报系统，新南威尔士州完全有能力在澳大利亚的背景下重现最近的海外研究，并将干预措施更牢固地置于控制策略的层级中。
2. 方法
2.1. 病例和对照的选择
2015 年 8 月 16 日至 2016 年 8 月 17 日期间，在新南威尔士州开展了一项 1:1 配对的病例对照研究。各地方卫生区（LHD，即州卫生服务的行政部门）的公共卫生部门工作人员收集了病例和对照的数据。病例是通过向新南威尔士州公共卫生部门通报而前瞻性招募的。
病例定义为症状出现时年龄在 3-6 个月的婴儿，有实验室确诊的百日咳证据——分离出百日咳杆菌、检测到百日咳杆菌 DNA，或在近期未接种疫苗的情况下，配对血清中出现血清转化 （根据国家指南 [16] ）。
一旦接到 6 个月以下婴儿确诊百日咳病例的报告，当地公共卫生部门工作人员通常会在报告当日启动常规病例随访，联系患儿父母/监护人，并同时征求其同意将该病例纳入研究。疫苗接种史、基本临床表现和实验室检查结果等信息会常规录入新南威尔士州传染病信息管理系统（NCIMS）。如果患儿父母/监护人同意参与研究，则会使用一份更详细的问卷收集患儿母亲的疫苗接种情况、症状和人口统计学信息，并将这些信息录入 NCIMS 的病例记录中。
对照组均出生于病例居住地所在地方卫生区（LHD）的同一家公立医院。病例入组后，研究人员会生成病例出生日期前后三天内（范围 7 天）的出生记录列表，并使用 Microsoft Excel 中的随机数函数随机选择一条记录，以此匹配对照组。一旦选定对照组，研究人员会尽快联系该对照组，连续三天在不同时间尝试拨打三次电话，直至联系成功。如果对照组拒绝参与，则以同样的方式选择其他对照组。如果对照组在匹配病例发病后两周内出现咳嗽症状，则会被排除在外。
公共卫生部门工作人员使用标准问卷和问询指南，通过电话对病例组和对照组的父母进行了访谈。收集的信息包括母亲疫苗接种情况、婴儿疫苗接种情况、家庭规模和人口统计学特征、百日咳疾病的危险因素、病例的临床严重程度、母乳喂养状况以及家庭成员的吸烟状况。通过电子方式访问澳大利亚儿童免疫登记系统（针对婴儿）、医院记录（针对在公立医院接种疫苗的母亲）或联系母亲的家庭医生（针对在私人诊所接种疫苗的母亲）来核实母亲和婴儿的疫苗接种情况。如果无法核实疫苗接种记录，则将其归类为回忆性接种。
2.2 样本量计算
2.3 问卷变量和统计方法
每位受访家长都被问及母亲是否以及何时接种过百日咳疫苗。数据分析的主要变量是孕期疫苗接种情况，无论是否经过核实或回忆。如果母亲在本次孕期未接种疫苗，但在其他时间（包括孕前、产后、上次分娩或既往妊娠）接种过疫苗，则将其归类为孕期未接种疫苗。此外，还收集了婴儿接种疫苗的剂次以及接种日期。
为了考虑血清转化和母体抗体通过胎盘传递给胎儿的情况，如果分娩发生在接种疫苗后不到 2 周，则认为母亲在怀孕期间未接种疫苗；婴儿接种疫苗的情况只有在病例婴儿发病前至少 2 周接种疫苗才会被计入。
收集的其他变量包括母乳喂养状况（婴儿是否完全母乳喂养）、家庭规模（家庭人数）、出生时的孕龄（分为早产（ 不足 37 周）和足月 （其他情况））、家庭吸烟状况（分为父母双方均不吸烟和至少一方吸烟 ）以及家庭教育状况（父母双方中受教育程度最高的人）。
所有分析均采用 SAS Enterprise Guide 6.1 [18] 和 RStudio [19] 软件相结合的方式进行。所有分析均使用配对样本和条件逻辑回归。模型选择方法采用有目的的协变量选择。首先，使用上述变量构建单变量回归模型，并根据其统计学和临床意义评估是否应将其纳入多变量分析。在多变量分析中，结合 p 值和偏似然比检验的统计学意义来确定变量是否保留在最终模型中。纳入和保留标准分别设定为 0.25 和 0.20 [20] , [21] 。模型选择过程中也考虑了临床因素。
通过匹配的病例和对照（母亲在妊娠晚期接种疫苗的情况不一致）获得未经调整的 OR 值估计。采用条件 logistic 回归调整其他相关变量（例如婴儿接种疫苗情况、母乳喂养状况、性别和家庭规模）；响应变量为病例或对照状态，回归条件为匹配状态。疫苗有效性(VE)以百分比形式表示，计算公式为最终调整后的 OR 值[VE = (1– OR) × 100] [22] 。
我们采用相同的变量分类和模型选择方法进行了两项亚组分析。第一项分析针对发病时年龄在 3 个月以内（定义为≤92 天）的婴儿病例（及其匹配的对照组）亚组，第二项分析针对住院婴儿亚组（不包括急诊就诊）。
2.4 伦理审批
3. 结果
3.1. 参与者
本研究共纳入117例病例和117例对照。这占同期报告的6个月以下百日咳病例的69%。仅有22名家长拒绝参与。其余31例报告病例由于当时公共卫生部门的优先事项不同而未被纳入研究。
在 82%的病例中，首次或第二次联系的对照者即被招募成功，仅有不到 10%的病例需要三次以上的尝试才能招募到对照者。50%的对照者在与其匹配的病例进行访谈后的 13 天内接受了访谈，病例和对照者访谈之间的平均间隔时间为 23 天。 表 1 列出了所招募的病例和对照者的人口统计学特征。
表 1. 病例和对照的特征。
| 特征 | 所有婴儿（n = 234） | 3 个月以下婴儿（n = 96） | 重症病例（n = 74） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 案例 | 控制 | 案例 | 控制 | 案例 | 控制 | |
| 性别 | ||||||
| 女性 | 54 | 53 | 25 | 17 | 15 | 17 |
| 男性 | 63 | 64 | 23 | 31 | 22 | 20 |
| 母亲疫苗接种情况 | ||||||
| 不 | 65 | 45 | 29 | 15 | 25 | 9 |
| 是的 | 52 | 72 | 19 | 33 | 12 | 28 |
| 婴儿疫苗接种剂量 | ||||||
| 0 | 31 | 32 | 29 | 29 | 17 | 18 |
| 1 | 62 | 53 | 19 | 19 | 16 | 15 |
| 2 | 24 | 32 | 不适用 | 不适用 | 4 | 4 |
| 母乳喂养状况 | ||||||
| 非纯母乳喂养 | 75 | 64 | 31 | 23 | 27 | 21 |
| 纯母乳喂养 | 42 | 53 | 17 | 25 | 10 | 16 |
| 妊娠周数（分类） | ||||||
| ≥37周 | 104 | 112 | 43 | 46 | 29 | 35 |
| 37周 | 13 | 5 | 5 | 2 | 8 | 2 |
| 出生体重（分类） * | ||||||
| ≥2500克 | 106 | 117 | 46 | 48 | 31 | 37 |
| <2500 克 | 10 | 0 | 2 | 0 | 6 | 0 |
| 家庭吸烟状况 | ||||||
| 父母双方都不吸烟 | 75 | 90 | 30 | 39 | 24 | 31 |
| 至少有一位家长吸烟 | 42 | 27 | 18 | 9 | 13 | 6 |
| 家庭教育状况 | ||||||
| 未知 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 |
| 高中未毕业 | 14 | 8 | 8 | 1 | 7 | 2 |
| 高中毕业 | 25 | 19 | 10 | 11 | 12 | 6 |
| 技术学院 | 32 | 28 | 18 | 7 | 7 | 11 |
| 学士文凭 | 29 | 29 | 6 | 13 | 8 | 10 |
| 研究生学历 | 16 | 33 | 5 | 16 | 2 | 8 |
| 平均出生体重（克） | 3273 | 3495 | 3390 | 3384 | 3086 | 3375 |
| 平均妊娠周数 | 38.4 | 39.4 | 38.5 | 39.3 | 37.5 | 39.3 |
| 平均家庭规模 | 4.1 | 3.2 | 4.4 | 3.0 | 4.5 | 3.1 |
- *
- 其中一例病例的出生体重数据缺失。
接受访谈的家长中，女性在病例组（117 人中有 105 人）和对照组（117 人中有 113 人）中均占多数。通过医院或全科医生的医疗记录 ，可以核实 83.5%的母亲在孕期接种过疫苗，病例组和对照组的疫苗接种记录核实率分别为 88%和 82%。通过全科医生的医疗记录或澳大利亚儿童免疫登记册，可以核实 97.1%的婴儿的疫苗接种情况。
大部分病例出生于公立医院（82%），由于选择方法，所有对照组均出生于公立医院。
住院病例中，59% 的患儿在发病时年龄不足 3 个月，年龄范围在 2 周至 5 个月之间。
3.2. 疫苗对6个月以下婴儿的有效性
表 2. 调整后的疫苗对 3-6 个月龄婴儿的有效性，117 对匹配样本。
| 多变的 | 比值比/疫苗有效性 | 标准误差 | p 值 | 95% 置信区间 |
|---|---|---|---|---|
| 母亲疫苗接种状况（已接种疫苗 vs. 未接种疫苗） | 0.61 39% | 0.154 | 0.1124 | (0.34, 1.12) （-12%，66%） |
| 母乳喂养状况（纯母乳喂养 vs 非纯母乳喂养） | 0.60 | 0.159 | 0.1097 | (0.32, 1.12) |
| 家庭规模 | 1.38 | 0.100 | 0.0012 | (1.14, 1.68) |
| 妊娠周数（足月与早产） | 0.46 | 0.282 | 0.1716 | (0.15, 1.40) |
3.3. 疫苗对3个月以下婴儿的有效性
表 3. 调整后的疫苗对 3 个月龄婴儿的有效性，48 对匹配婴儿。
| 多变的 | 比值比/疫苗有效性 | 标准误差 | p 值 | 95% 置信区间 |
|---|---|---|---|---|
| 母亲疫苗接种状况（已接种疫苗 vs. 未接种疫苗） | 0.31 69% | 0.534 | 0.0263 | (0.11, 0.87) (13%, 89%) |
| 母乳喂养状况（纯母乳喂养 vs 非纯母乳喂养） | 0.22 | 0.320 | 0.0169 | (0.06, 0.76) |
| 家庭规模 | 2.07 | 0.269 | 0.0068 | (1.22, 3.51) |
3.4. 疫苗预防住院的有效性
表 4. 住院病例及其匹配对照的调整疫苗有效性，37 对匹配病例。
| 多变的 | 比值比/疫苗有效性 | 标准误差 | p 值 | 95% 置信区间 |
|---|---|---|---|---|
| 母亲疫苗接种状况（已接种疫苗 vs. 未接种疫苗） | 0.06 94% | 0.475 | 0.0038 | (0.01, 0.41) (59%, 91%) |
| 母乳喂养状况（纯母乳喂养 vs 非纯母乳喂养） | 0.11 | 0.507 | 0.0317 | (0.02, 0.83) |
| 家庭规模 | 1.94 | 0.285 | 0.0199 | (1.11, 3.39) |
4. 讨论
这项研究进一步证实了孕妇接种疫苗能有效保护婴幼儿免受百日咳感染 [4] 、 [14] 、 [23] 、 [24] 、 [25] 。然而，与其他研究不同的是，我们发现疫苗的保护作用更多地体现在减轻疾病严重程度上，而非预防疾病。3 个月以下婴儿（69%）和 6 个月以下婴儿（39%）的疫苗有效率估计值低于之前的估计值（3%~90%） [4] 、 [25]，但我们对重症病例的疫苗有效率估计值与之前的估计值相当，为 94%。虽然我们的研究表明无细胞百日咳疫苗可以预防重症，但其在预防轻症方面的有效性较低，这表明它可能不足以扰乱社区传播——正如其他使用非人灵长类动物和群体遗传学的研究以及其他最近的证据表明，孕妇接种疫苗可以减少住院和重症监护室入院 [26] 、 [27] 、 [28] 、 [29] 、 [30] 、 [31]。 总的来说，这表明孕妇接种疫苗虽然具有保护作用，但不太可能削弱传播，从而中断百日咳的传播，因此，这只是控制这种病原体所需的公共卫生行动的一个组成部分。
澳大利亚的百日咳监测系统比其他高收入国家的监测系统更为灵敏，这些国家的基层医疗机构能够获得核酸检测诊断，且患者的医疗费用大部分或全部由国家医疗保险计划报销 [2] 。因此，与其他监测系统相比，该系统更有可能发现轻症病例。英国疫情暴发期间住院病例和死亡病例的比例（2012 年为 14 例死亡，发病率为每 10 万人 18.9 例）高于澳大利亚（2011 年为 1 例死亡，发病率为每 10 万人 182.3 例） [32] ，也印证了这一点。较低的总体疫苗有效率可能至少部分归因于轻症病例检出率的提高。
在所有三个模型中，家庭规模均具有统计学意义的优势比（OR），除总体人群外，母乳喂养均与疾病发生率降低相关。既往研究表明，家庭规模对百日咳的发生发展具有显著影响 [33] ，尤其是有年幼兄弟姐妹的情况。虽然既往大多数研究并未证实母乳喂养的保护作用 [34] ，但西班牙一项近期病例对照研究发现，母乳喂养是一个显著的保护性协变量 [25]。母乳喂养可能传递母体抗体或其他免疫介质，而母亲近期接种疫苗会增加这些介质传递给婴儿的可能性。模型中未发现婴儿自身的疫苗接种情况具有显著性；然而，由于病例组和对照组按年龄匹配，因此只有少数婴儿的疫苗接种情况存在差异。
本研究考察的年龄范围较广，这也可能降低了测得的疫苗有效性。母亲在孕期接种疫苗所提供的保护作用可能会在分娩后短时间内减弱，正如孕期接种流感疫苗所观察到的那样 [35] 。
本研究的病例组来自新南威尔士州所有已报告的百日咳病例，对照组则选自公立医院出生的婴儿。在新南威尔士州，约 76%的婴儿出生于公立医院，其余大部分出生于私立医院 [36] 。如果对照组的社会经济地位低于病例组，则可能引入偏倚。然而，收集到的病例组和对照组的人口统计学特征表明并非如此，事实上，对照组的社会经济地位往往高于病例组。
本研究进一步证实了孕妇接种疫苗是保护婴儿免于因百日咳住院的有效方法。作为一项观察性研究，本研究无法像随机对照试验那样确定因果关系。然而，我们的研究结果与其他关于孕妇接种百日咳疫苗的类似研究结果一致 [4] 。我们的研究表明，孕妇接种疫苗不足以预防感染和轻症。需要采取其他控制策略来控制传播，特别是对于那些未通过孕妇接种百日咳疫苗获得充分保护的婴儿（例如早产儿），他们一旦感染仍可能出现重症和不良后果。
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