Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study
加亚特里·阿米塔林加姆、尼克·安德鲁斯、海伦·坎贝尔、索尼娅·里贝罗、埃德娜·卡拉、凯瑟琳·多尼根、诺曼·K·弗赖、伊丽莎白·米勒、玛丽·拉姆齐
《柳叶刀》2014年；384卷：1521-1528页
在线发表于2014年7月16日
作者单位：英国伦敦公共卫生英格兰局免疫、肝炎与血液安全部（加亚特里·阿米塔林加姆，公共卫生硕士；海伦·坎贝尔，理学硕士；索尼娅·里贝罗，文学学士；埃德娜·卡拉，内外全科医学士；伊丽莎白·米勒教授，皇家病理学家学院院士；玛丽·拉姆齐，公共卫生学院院士）、统计、建模与经济学部（尼克·安德鲁斯，哲学博士）、呼吸道与疫苗可预防细菌参考室（诺曼·K·弗赖，哲学博士）；英国伦敦药品和医疗产品管理局药品警戒与风险管理部（凯瑟琳·多尼根，哲学博士）
通信作者：海伦·坎贝尔女士，英国伦敦西北9区5EQ，公共卫生英格兰局免疫、肝炎与血液安全部
摘要
2012年10月，针对英格兰境内的百日咳疫情，英国推出了孕妇百日咳疫苗接种计划。本研究旨在评估该疫苗的有效性，以及接种计划在预防婴儿感染百日咳方面的整体效果。
本研究分析了2008年1月1日至2013年9月30日期间英格兰经实验室确诊的婴儿百日咳病例及住院数据，这些数据均提交至公共卫生英格兰局，作为英格兰百日咳强化监测体系的组成部分，以此探究疫苗接种计划的效果。研究通过对比确诊病例中母亲的疫苗接种状态，以及基于临床实践研究数据链得出的全国孕妇疫苗接种覆盖率估算值，计算疫苗有效性。
实验室确诊百日咳病例的月总数于2012年10月达到峰值（1565例），此后所有年龄组的病例数均呈下降趋势。2013年前9个月与2012年同期相比，3月龄以下婴儿的确诊病例数（2012年328例，2013年72例，降幅78%，95%置信区间：72%-83%）和住院数（2012年440例，2013年140例，降幅68%，95%置信区间：61%-74%）降幅最为显著，尽管该年龄段的发病率仍为各年龄组最高。同时，3月龄以下婴儿也是2013年病例数少于疫情复发前2011年的唯一群体（2011年118例，2013年72例）。
2012年10月1日至2013年9月3日期间，临床实践研究数据链中有26684名女性顺利分娩；该队列中产妇分娩前的平均疫苗接种覆盖率为64%。2012年10月1日后出生、发病时年龄不足3月龄的82例确诊婴儿病例数据显示，疫苗有效性为91%（95%置信区间：84%-95%）；若仅分析2月龄以下婴儿病例，疫苗有效性为90%（95%置信区间：82%-95%）。
本研究对英格兰孕妇百日咳疫苗接种计划的评估结果表明，该疫苗具有较高的有效性。这种有效性可能源于被动抗体为婴儿提供的保护，以及母亲感染风险降低后减少了对婴儿的暴露，相关研究结果将为国际政策制定者提供重要参考。
本研究由英国公共卫生英格兰局资助。
引言
在英国，含百日咳成分的疫苗自1957年起用于婴儿接种；1990年起采用加速接种程序（于婴儿2、3、4月龄时接种）；2004年起开始使用无细胞百日咳疫苗。过去20年间的高接种覆盖率，加之2001年推出的3岁4月龄儿童无细胞百日咳学前加强针，使英国在未开展大龄人群额外加强接种的情况下，实现了对百日咳的良好防控。
然而，2011年末，英国全国经实验室确诊的百日咳病例数开始上升，最初病例集中在青少年和成人群体，2012年则蔓延至低龄婴儿。近期多个国家均报告百日咳疫情复发，但其原因尚未完全明确。有研究认为，确诊手段的完善（如血清学检测和聚合酶链反应检测）、医疗人员对疾病的认知度提高、百日咳低流行期内自然免疫或疫苗免疫的保护力衰减，均可能是疫情复发的原因。此外，百日咳鲍特菌的菌株变异，以及与全细胞疫苗相比，无细胞百日咳疫苗的保护期缩短、传播阻断效果下降，也被证实与疫情复发相关。
3月龄以下婴儿的百日咳高发病率，以及随之增加的百日咳相关婴儿死亡病例，促使英国疫苗接种和免疫联合委员会紧急评估各类潜在防控策略。2012年9月，英国卫生部推出一项临时接种计划，为所有妊娠28至38周的孕妇接种五价无细胞百日咳疫苗（瑞普沃，法国赛诺菲巴斯德英国公司生产），该疫苗同时含白喉、破伤风、无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎成分（dTaP/IPV）。该疫苗可立即足量供应，满足英国接种计划的需求。
尽管世界卫生组织疫苗安全全球咨询委员会已证实，妊娠期接种灭活疫苗具有安全性，但母体百日咳疫苗接种计划的有效性尚未得到证实。本研究旨在首次估算英格兰母体百日咳疫苗接种计划在预防婴儿感染百日咳方面的有效性。
研究方法
研究对象与数据来源
疫苗有效性的计算采用临床实践研究数据链的信息，该数据库为初级医疗数据库，包含英格兰520家全科诊所注册患者的匿名信息，其地理分布可代表英格兰整体人群特征。数据库记录了每位患者的基本人口统计学信息、所有诊疗和诊断详情，以及疫苗接种史。
研究提取了2013年10月临床实践研究数据链中的数据，纳入2012年10月1日至2013年9月3日期间有活产记录的女性作为研究队列，以此估算母体疫苗接种覆盖率。该队列的关键变量包括：母亲出生年份、婴儿出生日期、妊娠期含百日咳成分疫苗的接种日期。
英国全国孕妇疫苗接种计划的覆盖率数据为月度收集，统计对象为估算分娩日期在指定月份内的所有女性。该数据未按母亲出生年份或疫苗接种周次划分，仅用于敏感性分析中的替代估算。
公共卫生英格兰局（2013年4月前名为健康保护局）负责协调英格兰所有经实验室确诊百日咳病例的监测工作。百日咳的实验室确诊方式包括：地方微生物实验室的细菌培养；国家参考实验室为住院婴儿开展的聚合酶链反应检测，以及通过抗百日咳毒素免疫球蛋白G进行的血清学检测。研究提取了2008年1月至2013年9月的实验室确诊病例数据进行分析。
由于婴儿体内的高浓度免疫球蛋白G可能来自母体抗体，因此血清学检测未用于6月龄以下婴儿的百日咳确诊；对于6月龄及以上、仅通过血清学检测确诊，且在过去12个月内接种过百日咳疫苗的患者，也被排除在分析之外，原因是近期接种疫苗产生的百日咳毒素抗体可能干扰血清学诊断结果。研究数据提取于2013年11月18日。
对于2012年10月1日及以后出生的所有百日咳确诊婴儿病例，公共卫生英格兰局均从其全科医生处获取了婴儿的疫苗接种史（如适用）、母亲的出生日期及疫苗接种史。
研究同时提取了2008年1月1日至2013年9月30日期间，英格兰医院住院统计数据集中以百日咳为主要或其他诊断的住院病例，对应的国际疾病分类第十版编码为A37.0、A37.1、A37.8和A37.9。
统计分析
为探究疫苗接种计划对婴儿患病的影响，研究计算了母体疫苗接种计划实施前后，各年龄组百日咳确诊病例和住院病例的比例变化，并给出95%置信区间。2013年1月起，所有3月龄以下婴儿的母亲均符合该接种计划的接种条件，因此研究将2013年1-9月的病例数与2012年和2011年同期进行对比，同时对大龄年龄组开展了相同的对比分析。
研究采用筛查法（亦称为病例覆盖率法）计算疫苗有效性，即疫苗有效性=1-（病例组母亲的疫苗接种比值/人群中母亲的疫苗接种比值）。该研究设计利用人群水平的接种覆盖率数据，结合潜在混杂因素为每个病例匹配对应数据。
研究为每个病例匹配了相同分娩周（2012年12月3日后为相同双周）、相同母亲出生年份组（≥1990年、1985-1989年、<1985年）的母亲疫苗接种覆盖率；若母亲年龄未知，则为病例匹配相同分娩周的母亲平均接种覆盖率。
研究采用逻辑回归进行分析，以病例中母亲的疫苗接种状态为因变量，并在模型中加入人群接种覆盖率对数比值的偏移项，以适配个体化的匹配覆盖率。研究根据疫苗接种时间评估疫苗有效性，主要分析针对分娩前至少7天接种疫苗的情况；同时开展额外的敏感性分析，包括仅分析2月龄以下婴儿病例，以及假设接种覆盖率更接近全国常规估算值，将覆盖率相对降低20%（如从70%降至56%）。
资助方的角色
本研究的设计、数据收集、数据分析、结果解读及报告撰写均由作者独立完成。所有作者均就职于本研究的资助方——英国公共卫生英格兰局（英国卫生部的执行机构）。通信作者可全面获取研究的所有数据，并最终决定本研究的投稿事宜。
研究结果
基于临床实践研究数据链中2012年10月1日（2012年第40周）至2013年9月3日（2013年第36周）期间26684名活产女性的信息，研究估算了英格兰的母体百日咳疫苗接种覆盖率。该数值约占2012年英格兰活产总数（694241名）的4%。
按分娩周次划分的母体疫苗接种覆盖率显示，2013年第2周的接种覆盖率达到峰值，638名分娩女性中有500人完成接种（78%），此后覆盖率逐渐下降，2013年第35周（8月末）241名分娩女性中有144人接种（60%）（见图1）。将该数据与全国数据对比发现，全国接种覆盖率于2013年2月达到峰值（59.6%），2013年9月降至56.4%。
临床实践研究数据链中，分娩前不足1周接种疫苗的女性比例在2013年1月降至接种人群的1%以下（506名接种女性中仅1人）。母亲的分娩年龄越大，疫苗接种覆盖率越高：1990年后出生的母亲接种覆盖率为59%，较1985年前出生的母亲（70%）低约10%；1985-1989年出生的母亲接种覆盖率为66%，较1985年前出生的母亲低约4%。
2012年英格兰实验室确诊百日咳病例数持续上升，10月达到峰值（1565例）；2012年全年确诊病例9353例，2011年为1052例，年发病率分别为每10万人17.6例和2.0例。3月龄以下婴儿的百日咳发病率始终高于其他所有年龄组，且每3-4年达到一次峰值；2012年该年龄段的发病率为每10万人240例，是近年峰值年份的两倍以上（见图2）。
2月龄以下婴儿的百日咳住院数始终高于实验室确诊病例数（见表1、表2），但两者的时间变化趋势一致，均在母体疫苗接种计划实施前达到峰值。
2013年前9个月，所有年龄组的百日咳确诊病例数均低于2012年同期（见表1）。3月龄以下婴儿在两个时间段均为实验室确诊病例发病率最高的群体，但在母体疫苗接种计划实施后，该年龄段的病例数降幅最为显著（2012年328例，2013年72例，降幅78%，95%置信区间：72%-83%）。同时，该年龄组也是2013年病例数少于2011年的唯一群体（2011年118例，2013年72例，降幅39%，95%置信区间：18%-55%）。
2013年前9个月，3月龄以下婴儿的百日咳住院数（140例）与2012年同期（440例，降幅68%，95%置信区间：61%-74%）和2011年同期（183例，降幅23%，95%置信区间：4%-29%）相比，也出现了相似的比例下降（见表2）。
2013年同期，3-11月龄婴儿的百日咳确诊病例数较2012年下降65%（2012年84例，2013年29例），该年龄段婴儿的母亲大多符合疫苗接种条件；且病例数与2011年相比仅小幅上升4%（2011年28例，2013年29例）。
非婴儿年龄组2013年同期的确诊病例数较2012年的降幅更小（29%-41%）（见表1），且较2011年呈上升趋势。同理，1-19岁儿童和青少年的住院数2013年同期低于2012年；尽管病例数基数较小，但20岁及以上成人的住院数约为2012年的两倍、2011年的三倍以上。2013年，3月龄及以上各年龄组的住院数与2011年相比均未出现下降。
2012年，共有14名确诊百日咳的婴儿死亡，其母亲均未参与该临时疫苗接种计划；2013年，有3名百日咳相关死亡婴儿的母亲在妊娠期未接种疫苗。2012-2013年的这17例死亡病例均为年龄过小、无法通过自身接种疫苗获得保护的婴儿（发病或采样时年龄为2-9周）。
2012年婴儿百日咳死亡率为每10万名活产儿2.02例，2013年降至0.43例，降幅79%；这与2012-2013年3月龄以下婴儿百日咳确诊病例数的降幅（79%，2012年全年407例，2013年全年85例）一致。2012年前9个月有10例婴儿死亡，2013年同期为2例；两个时间段的病死率相近（见表1）。
截至2013年11月18日，共确诊104例2012年10月1日及以后出生、发病/采样日期至2013年9月30日、年龄不足3月龄的百日咳婴儿病例，所有病例均经聚合酶链反应或细菌培养确诊。研究排除了5例母亲疫苗接种状态未知的病例，以及9例在症状出现前至少7天已完成第一剂婴儿基础疫苗接种的病例（其母亲均未接种疫苗），最终纳入90例病例进行疫苗有效性分析。
这90例病例中，12例婴儿的母亲在分娩前至少7天接种疫苗，1例在分娩前7天内接种，1例在分娩后接种（见表3）。66例婴儿有明确的胎龄记录，其中10例（15%）为早产儿。
表4为疫苗有效性的估算结果。针对分娩前至少7天接种疫苗的3月龄以下婴儿的主要分析显示，疫苗有效性为91%（95%置信区间：84%-95%）；排除不符合条件的病例后（1例母亲分娩前7天内接种的病例、匹配覆盖率为0的病例），共82例病例纳入该分析。
若仅分析2月龄以下婴儿病例，疫苗有效性相近（90%）；若将接种覆盖率调整至更接近常规监测数据的水平，疫苗有效性从91%小幅降至84%。按母体疫苗接种时间分层分析显示：分娩前至少28天接种与分娩前7-27天接种的疫苗有效性相同，均为91%；而分娩前6天至分娩后13天接种的疫苗有效性显著降低，为38%，且95%置信区间较宽（-95%-80%）。
在6名符合接种计划条件的母亲所生、年龄≥120天（已完成基础疫苗接种程序）的确诊婴儿病例中，仅2例在发病前完成了基础疫苗全程接种，且其母亲均未在妊娠期接种百日咳疫苗。
讨论
英国推出孕妇百日咳疫苗接种计划时，正值百日咳疫情高发、婴儿死亡病例大幅增加的阶段。该计划迅速实现了近60%的接种覆盖率。尽管已有研究证实，孕妇近期接种无细胞百日咳疫苗后，百日咳抗体可通过胎盘高效传递给胎儿，但本研究首次证实了妊娠期百日咳疫苗接种在预防婴儿感染百日咳方面的有效性。
英格兰的百日咳发病率每3-4年达到一次峰值，每年7-9月的第三季度病例数最多。受此季节性影响，2012年10月后所有年龄组的百日咳疫情均呈下降趋势。但与大龄年龄组相比，监测数据显示，作为母体疫苗接种计划重点保护对象的婴儿，其实验室确诊病例数和住院数的降幅远高于其他群体，且在疫情宣布后未实施其他防控干预措施，这一结果证实了该接种计划对婴儿的保护效果。
已知百日咳的监测数据会低估实际的疾病负担，在青少年和成人群体中尤为明显；而在英格兰，婴儿百日咳的监测（尤其是基于住院数据的监测）被认为是反映人群中百日咳传播情况最完整、最可靠的指标。因此，在公众和医疗人员对百日咳认知度显著提高的背景下，婴儿确诊病例数和住院数的下降可真实反映疫情的缓解。
2002年起，血清学检测在英国被广泛应用（该检测极少用于婴儿百日咳确诊），加之2012年医疗人员的百日咳认知度提升工作的开展，可能提高了大龄人群（尤其是青少年和成人）的病例检出率。
本研究对英格兰母体百日咳疫苗接种计划的评估显示，疫苗有效性的点估计值高达91%，且精确度良好（95%置信区间：84%-95%）。这一高有效性源于两方面：一是被动抗体为婴儿提供的直接保护，二是母亲感染风险降低后，减少了作为传染源对婴儿的暴露。按母体接种时间分层的疫苗有效性差异表明，这种保护作用主要来自抗体的胎盘传递。
对于接种时间过晚、无法通过宫内抗体传递为婴儿提供被动保护的情况，疫苗有效性较低（38%），但由于研究效力不足，无法精准评估这部分保护作用的大小。此类情况的保护作用主要来自母亲感染风险降低（母乳中的抗体提供保护的可能性较低），而这一效果与既往研究中估算的、由母亲接触导致的婴儿百日咳病例比例相符。
英格兰的该疫苗接种计划接受度良好，常规接种覆盖率峰值达到60%，高于孕妇季节性流感疫苗的报告接种率。媒体对百日咳疫情（包括婴儿死亡病例）的大量报道，以及对英国孕妇百日咳疫苗接种计划的正面宣传，可能是推动孕妇和医疗人员高接受度的重要因素。
基于临床实践研究数据链（初级医疗哨点数据源）的人群接种覆盖率峰值估算值，比公布的全国覆盖率高约20%。由于英格兰的该接种计划主要在全科诊所开展，因此研究选择初级医疗数据源作为接种覆盖率分析的最可靠数据；而全国月度常规覆盖率数据因上报不完整，可能存在低估。但敏感性分析显示，即使将估算覆盖率相对降低20%，疫苗有效性仍维持在较高水平（84%）。
研究已根据分娩时间和母亲年龄这两个最重要的混杂因素对覆盖率进行了匹配。母亲年龄与接种覆盖率相关，同时也是潜在的混杂因素——母亲年龄还与产次等因素相关，而这些因素可能影响母亲感染百日咳的风险。本研究中，产次、种族、社会经济因素等其他可能同时与疫苗接种概率和婴儿百日咳感染风险相关的因素，因数据记录不完整，未纳入分析进行控制。
研究背景
系统综述
研究检索了PubMed（1940年1月1日-2014年3月31日）和Scopus（1960年1月1日-2014年3月31日）数据库中以英文发表的文献，检索词为“百日咳、妊娠、疫苗”或“百日咳、妊娠、免疫接种”。研究纳入了所有在妊娠期任意阶段接种含百日咳成分疫苗的人体研究（无论实验设计或观察设计类型），并通过已检索到的系统综述进一步获取相关原始研究。
研究解读
多项研究已证实百日咳母源抗体可传递给婴儿，但尚未有研究检测该抗体对婴儿临床感染的保护作用。有个案报道显示，全细胞疫苗诱导母亲产生的高浓度抗体，可能在婴儿出生后前几个月为其提供保护；2012年一项狒狒研究也发现，被动传递的母源抗体可保护新生动物免受百日咳鲍特菌感染。本研究首次证实，孕妇接种无细胞百日咳疫苗可为婴儿提供约90%的保护，预防其感染百日咳。
疫苗安全性是评估的另一重要方面，同时还需探究母源抗体是否会干扰婴儿的基础免疫应答。英国药品和医疗产品管理局已利用临床实践研究数据链开展了疫苗安全性研究，北美地区也正在开展婴儿基础免疫应答相关试验，英国公共卫生英格兰局也在评估接种疫苗母亲的婴儿对基础免疫的抗体应答，以判断是否存在免疫应答减弱的情况。
这些研究将为明确高浓度被动传递母源抗体存在时，婴儿对百日咳及其他常规接种疫苗抗原的免疫应答情况提供重要数据。目前的全国监测数据尚未显示6-11月龄婴儿的百日咳病例数相对增加；且令人欣慰的是，在母亲妊娠期接种百日咳疫苗、自身已完成全程接种的婴儿中，尚未报告突破感染病例。研究团队正开展一项单独的病例对照研究，通过独立方法验证本研究的疫苗有效性估算结果。此外，英国疫苗接种和免疫联合委员会需进一步评估，在疫情过后继续实施该母体接种计划是否具有成本效益。
百日咳疫苗接种计划的核心目标是降低易感低龄婴儿的重症疾病负担和死亡率。尽管百日咳疫苗的接种覆盖率较高且有效性良好，但与其他疫苗可预防的传染病相比，低龄婴儿的百日咳疾病负担仍居高不下。因此，进一步降低婴儿百日咳死亡率的策略研究主要集中在“茧式保护”（为所有可能接触新生儿的人群接种疫苗）或新生儿疫苗接种等补充策略上。
但目前缺乏这些策略的有效性数据：茧式保护依赖于为所有新生儿接触者接种疫苗，实施难度大；而新生儿疫苗接种不可避免地使婴儿在完成第一剂或后续剂次接种并产生免疫应答前，处于感染风险中。近年来，妊娠期疫苗接种逐渐成为研究热点，目前美国、新西兰和比利时已建议所有孕妇在每次妊娠期间常规接种百日咳疫苗。
目前尚未有这些国家公布的全国接种覆盖率、接种计划或疫苗有效性相关数据，而本研究证实孕妇接种无细胞百日咳疫苗可为婴儿提供约90%的保护，这一结果可能会改变百日咳防控的优选策略（至少在可获得适用于妊娠期的无细胞百日咳疫苗的国家）。但将本研究结果推广至妊娠期接种全细胞百日咳疫苗的情况，还需更多关于疫苗免疫原性和安全性的补充数据。
图表说明
图1：按婴儿分娩周次划分的母体百日咳疫苗接种覆盖率估算值（2012年第40周至2013年第36周），数据来自临床实践研究数据链。
图2：2001-2013年英格兰各年龄组经实验室确诊百日咳病例的年发病率。
表1：2008-2013年英格兰1-9月各年龄组百日咳实验室确诊病例数（含病例数及占当年总病例数的比例、病死率）。
表2：2008-2013年英格兰1-9月各年龄组百日咳住院病例数（含病例数及占当年总住院数的比例）。
表3：按母亲疫苗接种状态划分的90例百日咳确诊婴儿病例的特征。
表4：按婴儿发病年龄和母体疫苗接种时间划分的百日咳疫苗有效性。
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