Pertussis vaccine in pregnancy–first dose for every infant
约 75 年前，研究首次证实，孕期接种全细胞百日咳疫苗有望降低婴儿早期百日咳的高死亡率 ¹。尽管 20 世纪 80 年代无细胞百日咳疫苗的问世重新引发了学界对该领域的关注 ²，但直至 2011 年，相关机构才首次提出孕期常规接种百日咳疫苗的建议 ³。在美国，该建议的落实推进缓慢，且目前仍缺乏实证证据证实孕期接种百日咳疫苗可预防婴儿早期百日咳发病⁴。
《柳叶刀》杂志刊发了加亚特里・阿米塔林甘姆团队的研究⁵，该研究分析了英国 2012 年 9 月推出所有孕晚期女性常规接种百日咳疫苗建议后的婴儿健康结局。该疫苗接种计划作为应急项目，接种覆盖率迅速达到 70%。研究通过对比疫苗接种计划实施前，疫情流行年（2012 年）和非流行年（2011 年）的婴儿住院数据，发现 3 月龄以下婴儿的百日咳住院率出现显著下降；同时采用改良筛查法评估了疫苗有效性⁶。结果显示，母亲在分娩前至少 7 天接种疫苗的，婴儿的疫苗保护效力预估为 91%（95% 置信区间：84%~95%）；而母亲在分娩前 6 天至分娩后 13 天内接种疫苗的，婴儿的疫苗保护效力则降至 38%（95% 置信区间：-95%~80%）。该研究从生物学角度具备高度合理性，且疫苗保护效力的评估结果数值显著、特异性强，敏感性分析也证实了结果的可靠性，因此其得出的孕期百日咳疫苗接种有效的结论具有充分的说服力 ¹³。
这一研究也引出了诸多关键问题。第一，孕期百日咳疫苗接种应成为常规方案（即成为每个婴儿接受的首剂百日咳疫苗），还是仅作为疫情暴发时的应急措施？实现孕妇的高接种覆盖率难度较大，即便对于长期推荐接种的流感疫苗，其孕妇接种覆盖率也始终未超过 50%，2009 年甲型 H1N1 流感大流行期间亦是如此⁴⁷。第二，是否无论两次妊娠间隔多久，每次孕期均需接种百日咳疫苗？尽管疫苗接种后 1 年内，体内抗体浓度会急剧下降，但再次妊娠时，抗体浓度仍高于基线水平⁸，且目前百日咳的保护性抗体阈值尚未明确。
除有效性外，用于孕期常规免疫的疫苗还需具备安全性，且不应对婴儿接种疫苗后的免疫应答产生具有临床意义的抑制作用⁹。美国近期开展了一项小型随机对照试验 ¹⁰，将孕妇随机分为两组，分别接种白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗（33 例）和生理盐水安慰剂（15 例），并采用盲法评估研究结果。安全性方面，疫苗接种组出现注射部位不良反应的比例显著高于安慰剂组（79% vs 20%），而全身性不良反应的发生率两组相近（36% vs 20%）¹⁰。但疫苗接种组中有 3% 的孕妇口腔温度超过 38℃，15% 的孕妇出现肌痛，而安慰剂组无此类情况；若在人群层面出现该现象，其临床意义不容忽视，尤其是反复接种后不良反应加重，或出现与接种相关的不良妊娠结局时。
英国这项研究⁵所提供的人群层面妊娠结局数据，将极大地补充目前美国稀缺的相关研究数据。婴儿免疫应答方面，美国上述试验发现，接种疫苗的母亲所生婴儿在 7 月龄时，体内部分百日咳抗原的抗体浓度有所降低，但在 12 月龄加强免疫后，抗体浓度与安慰剂组母亲所生婴儿持平 ¹⁰。免疫原性降低可能具有重要临床意义，英国曾使用 b 型流感嗜血杆菌 – 无细胞百日咳联合疫苗，该疫苗会降低婴儿对 b 型流感嗜血杆菌的抗体应答，且在未进行加强免疫的情况下，相关疾病的发病率有所上升，这一案例也印证了上述观点 ¹¹。该发现具有重要参考价值，因为在英国，4 月龄至 42 月龄的儿童疫苗接种计划中，未包含百日咳相关疫苗。截至目前，英国尚未发现百日咳或其他婴儿疫苗预防疾病的发病率上升⁵，但仍需开展持续的监测。
孕期疫苗接种计划的顺利实施，需要医疗服务提供者的支持、便捷的疫苗接种渠道以及完善的组织管理体系⁴⁷。在英国、澳大利亚等国家的医疗体系中，若疫苗符合成本效益标准，其接种费用将由政府全额承担，且基层医疗服务基本免费。而美国的医疗体系规模更大、体系更分散，实现高接种覆盖率的难度更高，但相关建议在落实时，对成本效益的要求相对宽松。值得关注的是，孕妇对接种百日咳疫苗的需求，主要源于对新生儿的保护意愿⁷。
孕期百日咳疫苗接种在哪些地区的实施具有最高的现实意义？在中低收入国家，全细胞百日咳疫苗具有显著的价格优势，同时学界对母源高浓度抗体存在时婴儿接种全细胞疫苗的免疫应答情况存在担忧 ²，且百日咳疾病负担的最新数据较为匮乏，因此这些国家的防控重点仍将是提高婴儿全细胞百日咳疫苗的接种覆盖率。在百日咳免疫接种开展时间长、接种覆盖率高的高收入国家，百日咳所致的严重疾病（尤其是死亡），主要集中在婴儿接受首剂疫苗接种前的短暂窗口期内 ¹³。此类国家可借鉴英国的研究成果 —— 该研究充分证实了孕期疫苗接种能为这一窗口期的婴儿提供有效保护⁵，这也为模型研究中得出的孕期接种百日咳疫苗优于产后接种的结论提供了有力佐证 ¹²，同时也为各国的相关决策提供了重要参考。
作者：彼得・B・麦金泰尔 *、托马斯・A・克拉克
单位：澳大利亚新南威尔士州悉尼市悉尼儿童医院网络儿童研究所、悉尼大学疫苗可预防疾病免疫研究与监测国家中心（彼得・B・麦金泰尔）；美国佐治亚州亚特兰大市美国疾病控制与预防中心免疫和呼吸道疾病国家中心（托马斯・A・克拉克）
邮箱：peter.mcintyre@health.nsw.gov.au
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