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High-Dose vs Standard-Dose Influenza Vaccine in Older Adults With Diabetes
介绍
流感感染在全球范围内造成严重的疾病负担和死亡，尤其对老年人和患有慢性疾病（例如糖尿病）的人群影响尤为显著，他们面临更高的流感相关严重并发症风险。 1-3 虽然季节性流感疫苗接种仍然是预防流感及其相关不良后果的主要措施，但标准剂量灭活流感疫苗（SD-IIV）可能无法诱导最佳免疫反应，提供足够的保护，尤其对于老年人和糖尿病患者等易感人群而言。 4-6 鉴于流感对这些弱势群体造成的沉重负担，优化疫苗接种策略至关重要。
高剂量灭活流感疫苗 (HD-IIV) 的抗原含量是标准剂量灭活流感疫苗 (SD-IIV) 的 4 倍，其研发目的是为了更好地保护老年人。 4 已有研究证实，HD-IIV 相对于 SD-IIV 在预防实验室确诊流感方面对老年人具有更高的相对效力， 7 目前在美国，HD-IIV 被推荐优先用于 65 岁及以上成年人，而非 SD-IIV。 8 然而，关于 HD-IIV 与 SD-IIV 相比，在糖尿病患者中预防严重临床结局的相对疫苗有效性 (rVE) 的个体随机试验证据有限。因此，本项预先设定的 DANFLU-2 随机临床试验二次分析旨在评估 HD-IIV 与 SD-IIV 在预防 65 岁及以上成年人严重呼吸系统和心血管结局方面的 rVE，并根据糖尿病状况和主要糖尿病亚组进行分析。
方法
试验设计
这是一项预先设定的二次分析，基于丹麦 2022/2023、2023/2024 和 2024/2025 流感季开展的 DANFLU-2 实用性、注册登记、开放标签、阳性对照、个体随机临床试验。该试验的设计和主要结果已发表 9,10 。试验利用丹麦全国行政健康登记系统获取基线、终点和安全性数据。受试者仅需一次访视即可完成随机分组和疫苗接种。
DANFLU-2 已获得丹麦医学研究伦理委员会和丹麦药品管理局的批准，作为一项低干预临床试验（欧盟临床试验注册号：2022-500657-17-00），并获得丹麦首都地区数据管理机构的批准。所有参与者均签署了知情同意书。试验方案和统计分析计划见补充材料 1。 本报告遵循临床试验报告规范（ CONSORT ）指南。
参与者
65 岁及以上的成年人符合纳入标准，无论是否合并其他疾病。未设定正式的排除标准。每个季度，最多有 100 万名 65 岁及以上的丹麦公民通过丹麦政府电子信函系统（Digital Post）收到电子邀请函。 11 安排好试验访视后，参与者可以在线或在试验访视时亲自提供知情同意书。
分组和干预措施
参与者按 1:1 的比例随机分配至 HD-IIV 组或 SD-IIV 组。随机化在试验访视期间通过平板电脑应用程序完成，该应用程序与中央随机化算法相连。在后续季度重新入组的参与者需再次随机化，并被视为独立的观察对象。 12 治疗分配对参与者和研究人员均采用开放标签模式。
在每个流感季，受试者接受单次肌注四价高剂量流感疫苗（HD-IIV，赛诺菲公司生产的 Fluzone 高剂量四价/Efluelda/Efluelda Tetra）或四价低剂量流感疫苗（SD-IIV，赛诺菲公司生产的 VaxigripTetra）。HD-IIV 每种毒株含有 60 μg 血凝素抗原，而 SD-IIV 每种毒株含有 15 μg 血凝素抗原。试验允许根据当地建议和指南与其他季节性流感疫苗联合接种。
数据收集和基线信息
试验访视时仅收集了最基本的数据，包括身份信息、知情同意书以及随机分组和疫苗接种信息。所有其他数据主要来自全国性的行政健康登记系统，该系统包含丹麦全民公共卫生系统内所有住院和门诊就诊记录的数据。 13 基线特征和终点均采用预先设定的定义进行确定。 9
基线糖尿病定义为：在随机分组前 10 年内，至少有一次住院或门诊就诊记录，且该记录在丹麦国家患者登记系统中登记 ，并以国际疾病分类第十版 （ ICD-10 ）编码 E10-E14 的糖尿病作为主要或次要出院诊断；或在随机分组前 5 年内，至少有一次糖化血红蛋白（ HbA1c ）实验室检测结果≥6.5%（48 mmol/mol）（换算为总血红蛋白比例，需乘以 0.01）。基线 HbA1c 水平取自随机分组前 5 年内最近一次测量的 HbA1c 值。由于 HbA1c 检测是基层医疗机构或医院常规诊疗的一部分，因此并非所有参与者均有此项数据。糖尿病亚组的基线定义详见补充材料 2 中的 eMethods 部分。
终点
在每个流感季，随访时间从接种疫苗后 14 天持续到次年 5 月 31 日。DANFLU-2 研究的主要终点是因流感或肺炎住院，相关结果（包括按糖尿病状态划分的结果）已发表。 10 本分析评估了以下预先设定的严重心血管和呼吸系统终点：（1）因任何心肺疾病住院；（2）因任何心血管疾病住院；（3）因任何呼吸系统疾病住院；（4）因流感住院；（5）实验室确诊的流感住院；（6）因心力衰竭住院；（7）因心肌梗死住院；（8）因卒中住院；（9）主要不良心血管事件（MACE），定义为心肌梗死、卒中、心力衰竭住院或心血管死亡的复合终点；以及（10）心血管死亡。预先设定的终点根据糖尿病状态和糖尿病亚组进行评估。住院事件（伴有 COVID-19 ICD-10 出院诊断代码 B34.2、B97.2）不被视为终点事件。除预设终点事件外，还评估了新发糖尿病和新发糖尿病相关并发症等非预设终点事件，其定义见补充材料 2 中的电子方法部分。
统计分析
对于每个终点事件，分别计算糖尿病患者和非糖尿病患者的绝对风险。使用对数二项式回归模型估计比较这两组的风险比，并以 95% 置信区间表示。
rVE 的计算方法为 1 减去终点事件的相对风险，并以百分比表示。P 值采用二项式检验计算，95% 置信区间采用 Clopper-Pearson 法确定。 14 为了检验糖尿病状态对效应的调节作用，我们计算了每个分层的 rVE，并使用 Cochran-Mantel-Haenszel 同质性检验计算了交互作用的 P 值。
所需接种人数 (NNV) 的估计方法是：以标准剂量流感疫苗 (SD-IIV) 和高剂量流感疫苗 (HD-IIV) 的终点事件绝对风险差的倒数作为计算公式，其中 HD-IIV 总体获益更大。所有 HD-IIV 与 SD-IIV 的比较均按照意向性治疗原则进行，且仅限于各终点事件的首次发生。我们进行了敏感性分析，以考虑参与多个流感季的受试者之间的相关性。糖尿病亚组统计分析的详细描述见补充材料 2 中的 eMethods。
P 值小于 0.05 被认为具有统计学意义；未进行多重比较校正。统计分析使用 SAS 9.4 版（SAS Institute）、Stata MP 19.5 版（StataCorp）和 R 4.3.3 版（R 统计计算基金会）进行。
结果
参与者
在总共纳入的 332,438 名参与者中，166,218 名（50.0%）被随机分配接受高剂量静脉输注（HD-IIV）治疗，166,220 名（50.0%）被随机分配接受标准剂量静脉输注（SD-IIV）治疗。基线时共有 43,881 名参与者（13.2%）患有糖尿病，其中 21,929 名（50.0%）被随机分配接受 HD-IIV 治疗，21,952 名（50.0%）被随机分配接受 SD-IIV 治疗。研究流程图见补充材料 2 中的 eFigure 1。在糖尿病患者中，平均年龄（标准差）为 74.1（5.9）岁，16,379 名（37.3%）为女性，糖化血红蛋白（ HbA1c ）中位数为 6.5%（四分位距，6.2%-7.0%）。在所有糖尿病患者中，41889 例（95%）通过糖化血红蛋白（HbA1c ） 水平确诊，19528 例（45%）通过 ICD-10 编码确诊，17546 例（40%）同时符合上述两项标准。在 ICD-10 编码确诊为糖尿病的患者中，2052 例（11%）被诊断为 1 型糖尿病，15233 例（78%）被诊断为 2 型糖尿病。糖尿病患者的基线合并症发生率高于非糖尿病患者（ 表 1 ）。糖尿病病程中位数为 4.6 年（四分位距 IQR，2.9-6.2 年），7562 例糖尿病患者（17%）存在糖尿病相关并发症。糖尿病患者的基线特征在各随机分组间保持平衡（ 见补充材料 2 中的 eTable 1）。
表1. 根据糖尿病状况划分的基线特征
特征 | 研究对象数量（占比）a
| 特征 | 总人群（） | 伴糖尿病者 b（） | 不伴糖尿病者 b（） |
|---|---|---|---|
| 年龄，均值（标准差），岁 | 73.7（5.8） | 74.1（5.9） | 73.6（5.8） |
| 性别 | |||
| 女性 | 161538（48.6） | 16379（37.3） | 145153（50.3） |
| 男性 | 170900（51.4） | 27502（62.7） | 143395（49.7） |
| 至少合并 1 种慢性病 | 177769（53.5） | 43881（100.0） | 133888（46.4） |
| 慢性心血管疾病 | 91026（27.4） | 17326（39.5） | 73700（25.5） |
| 缺血性心脏病 | 31112（9.4） | 7473（17.0） | 23639（8.2） |
| 心肌梗死 | 9405（2.8） | 2110（4.8） | 7295（2.5） |
| 心房颤动 | 34085（10.3） | 6578（15.0） | 27507（9.5） |
| 心力衰竭 | 10410（3.1） | 2914（6.6） | 7496（2.6） |
| 脑血管疾病 | 16381（4.9） | 3102（7.1） | 13279（4.6） |
| 外周血管疾病 | 2979（0.9） | 938（2.1） | 2041（0.7） |
| 慢性肺部疾病 | 27152（8.2） | 4860（11.1） | 22292（7.7） |
| 慢性阻塞性肺疾病 | 13488（4.1） | 2844（6.5） | 10644（3.7） |
| 慢性肾脏病 | 46788（14.1） | 16234（37.0） | 30554（10.6） |
| 免疫缺陷病 | 14315（4.3） | 2382（5.4） | 11933（4.1） |
| 恶性肿瘤 | 45918（13.8） | 6869（15.7） | 39049（13.5） |
| 联合接种新型冠状病毒疫苗 | 204723（61.6） | 27440（62.5） | 177283（61.4） |
| 糖化血红蛋白水平，中位数（四分位距），% c | 5.6（5.4-5.9） | 6.5（6.2-7.0） | 5.6（5.4-5.8） |
按糖尿病状态划分的终点
与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生所评估的心血管和呼吸终点事件的风险普遍较高，相对风险范围从中风住院的 1.34（95% CI，1.13-1.59）到心力衰竭住院的 3.26（95% CI，2.69-3.94）（ 图 1 ）。
图 1. 按糖尿病状态划分的终点事件风险
根据基线糖尿病状态评估终点事件的风险。采用对数二项式回归估计糖尿病患者和非糖尿病患者的风险比及其 95%置信区间。MACE 指主要不良心血管事件。
在随访期间，共有 1903 名糖尿病患者（4.3%）和 8543 名非糖尿病患者（3.0%）接受了流感检测。在接受检测的参与者中，170 名糖尿病患者（8.9%）和 840 名非糖尿病患者（9.8%）的检测结果呈阳性（ P = .23）。
无论糖尿病状态如何，HD-IIV 与 SD-IIV 在所有考察终点上的相对有效性 (rVE) 均保持一致（ 表 2 ）。与 SD-IIV 组相比，HD-IIV 组因任何心肺疾病住院的总体发生率较低，但糖尿病状态并未对此产生影响（糖尿病：rVE，7.4%；95% CI，-2.5% 至 16.3%；非糖尿病：rVE，5.3%；95% CI，0.4%-10.0%；交互作用 P = .69）。 15 类似的发现也适用于心血管疾病住院率总体较低的情况（糖尿病：rVE，12.0%；95% CI，-0.9% 至 23.3%；非糖尿病：rVE，6.0%；95% CI，-0.4% 至 12.0%；交互作用 P = .38），而呼吸系统疾病住院率未观察到差异，这与糖尿病状况一致（糖尿病：rVE，1.7%；95% CI，-13.7% 至 15.0%；非糖尿病：rVE，4.3%；95% CI，-3.4% 至 11.3%；交互作用 P = .75）。
表 2. 根据糖尿病状态，HD-IIV 与 SD-IIV 对预设终点的相对疫苗有效性
| 终点指标 / 糖尿病状态 | 发病数 [例数 (%)] | 相对疫苗效力（%）(95% CI) | p | |
| HD-IIV | SD-IIV | |||
| 任意心呼吸道疾病住院 | ||||
| 全体受试者 | 3735 (2.3) | 3962 (2.4) | 5.7 (1.4~9.9) | 0.69 |
| 糖尿病患者 | 744 (3.4) | 804 (3.7) | 7.4 (-2.5~16.3) | |
| 非糖尿病患者 | 2991 (2.1) | 3158 (2.2) | 5.3 (0.4~10.0) | |
| 任意心血管疾病住院 | ||||
| 全体受试者 | 2156 (1.3) | 2323 (1.4) | 7.2 (1.5~12.5) | 0.38 |
| 糖尿病患者 | 399 (1.8) | 454 (2.1) | 12.0 (-0.9~23.3) | |
| 非糖尿病患者 | 1757 (1.2) | 1869 (1.3) | 6.0 (-0.4~12.0) | |
| 任意呼吸道疾病住院 | ||||
| 全体受试者 | 1677 (1.0) | 1742 (1.0) | 3.7 (-3.0~10.0) | 0.75 |
| 糖尿病患者 | 373 (1.7) | 380 (1.7) | 1.7 (-13.7~15.0) | |
| 非糖尿病患者 | 1304 (0.9) | 1362 (0.9) | 4.3 (-3.4~11.3) | |
| 流感相关住院 | ||||
| 全体受试者 | 101 (0.1) | 179 (0.1) | 43.6 (27.6~56.2) | 0.87 |
| 糖尿病患者 | 28 (0.1) | 48 (0.2) | 41.6 (5.0~64.7) | |
| 非糖尿病患者 | 73 (0.1) | 131 (0.1) | 44.3 (25.3~58.7) | |
| 实验室确诊流感住院 | ||||
| 全体受试者 | 177 (0.1) | 276 (0.2) | 35.9 (22.3~47.2) | 0.55 |
| 糖尿病患者 | 46 (0.2) | 65 (0.3) | 29.2 (-4.9~52.5) | |
| 非糖尿病患者 | 131 (0.1) | 211 (0.2) | 37.9 (22.4~50.5) | |
| 心力衰竭住院 | ||||
| 全体受试者 | 214 (0.1) | 266 (0.2) | 19.5 (3.3~33.1) | 0.98 |
| 糖尿病患者 | 71 (0.3) | 88 (0.4) | 19.2 (-11.7~41.8) | |
| 非糖尿病患者 | 143 (0.1) | 178 (0.1) | 19.7 (-0.7~36.0) | |
| 心肌梗死住院 | ||||
| 全体受试者 | 265 (0.2) | 265 (0.2) | 0.0 (-19.0~16.0) | 0.66 |
| 糖尿病患者 | 57 (0.3) | 53 (0.2) | -7.7 (-59.5~27.2) | |
| 非糖尿病患者 | 208 (0.1) | 212 (0.2) | 1.9 (-19.3~19.4) | |
| 脑卒中住院 | ||||
| 全体受试者 | 458 (0.3) | 485 (0.3) | 5.6 (-7.5~17.1) | 0.82 |
| 糖尿病患者 | 79 (0.4) | 81 (0.4) | 2.4 (-34.8~29.3) | |
| 非糖尿病患者 | 379 (0.3) | 404 (0.3) | 6.2 (-8.2~18.7) | |
| 主要不良心血管事件（MACE） | ||||
| 全体受试者 | 1158 (0.7) | 1224 (0.7) | 5.4 (-2.6~12.8) | 0.55 |
| 糖尿病患者 | 266 (1.2) | 269 (1.2) | 1.0 (-17.7~16.8) | |
| 非糖尿病患者 | 892 (0.6) | 955 (0.7) | 6.6 (-2.4~14.9) | |
| 心血管相关死亡 | ||||
| 全体受试者 | 291 (0.2) | 279 (0.2) | -4.3 (-23.4~11.8) | 0.06 |
| 糖尿病患者 | 90 (0.4) | 67 (0.3) | -34.5 (-87.3~3.1) | |
| 非糖尿病患者 | 201 (0.1) | 212 (0.2) | 5.2 (-15.5~22.2) | |
核心结论
流感相关住院的保护效力最显著HD-IIV 对全体受试者流感住院的相对疫苗效力达43.6%，实验室确诊流感住院为35.9%，且 95% 置信区间均不包含 0，提示保护作用具有统计学意义；糖尿病与非糖尿病亚组的效力相近，交互作用 P 值均＞0.05，说明糖尿病状态不影响 HD-IIV 对流感住院的保护效果。
心脑血管疾病相关结局的保护效力有限且多无统计学意义
仅全体受试者的任意心血管疾病住院（RVE=7.2%，95% CI:1.5~12.5）和心力衰竭住院（RVE=19.5%，95% CI:3.3~33.1）的保护效力有统计学意义；
糖尿病亚组的任意心血管疾病住院 RVE 为 12.0%，但 95% CI 包含 0，提示该结果可能由随机误差导致；
心肌梗死、脑卒中、MACE 及心血管死亡的保护效力均无统计学意义。
糖尿病状态与疫苗效力无显著交互作用所有结局指标的交互作用 P 值均＞0.05，表明HD-IIV 的保护效力在糖尿病与非糖尿病人群中无显著差异。
在所考察的心血管疾病住院的各个组成部分中，与 SD-IIV 相比，HD-IIV 在总体人群中心力衰竭住院率较低，且没有证据表明糖尿病状态会对此产生影响（糖尿病：rVE，19.2%；95% CI，-11.7% 至 41.8%；非糖尿病：rVE，19.7%；95% CI，-0.7% 至 36.0%；交互作用 P = .98）。
与标准剂量流感疫苗（SD-IIV）相比，高剂量流感疫苗（HD-IIV）始终与流感住院率降低相关（糖尿病患者：相对疫苗效力（rVE）为 41.6%；95% CI，5.0%-64.7%；非糖尿病患者：rVE 为 44.3%；95% CI，25.3%-58.7%；交互作用 P = .87），且无论糖尿病状况如何，HD-IIV 也均与实验室确诊流感住院率降低相关（糖尿病患者：rVE 为 29.2%；95% CI，-4.9% 至 52.5%；非糖尿病患者：rVE 为 37.9%；95% CI，22.4%-50.5%；交互作用 P = .55）。对参与多个流感季的受试者进行分析，考虑受试者内部相关性后，结果相似（ 见补充材料 2 中的 eTable 2）。
在所有有利于高剂量静脉输液治疗（HD-IIV）的结局中，糖尿病患者的 NNV 值普遍较低。对于心肺疾病住院，糖尿病患者的 NNV 值为 371，非糖尿病患者为 861。对于心血管疾病住院，糖尿病患者的 NNV 值为 402，非糖尿病患者为 1284。对于心力衰竭住院，糖尿病患者的 NNV 值为 1297，非糖尿病患者为 4119。对于流感住院，糖尿病患者的 NNV 值为 1099，非糖尿病患者为 2487。对于实验室确诊的流感住院，糖尿病患者的 NNV 值为 1158，非糖尿病患者为 1803。
根据糖尿病亚组划分的 rVE
本研究评估了 HD-IIV 与 SD-IIV 在糖尿病亚组中的相对有效性（rVE），这些亚组按糖尿病病程（小于或大于 5 年）、 HbA1c 中位数水平、是否存在糖尿病相关并发症以及糖尿病类型进行分层。糖尿病病程似乎会影响 HD-IIV 与 SD-IIV 在预防任何心肺疾病住院方面的效果，在糖尿病病程超过 5 年的参与者中观察到较低的发生率（rVE，20.4%；95% CI，5.3%-33.1%），但在病程较短的参与者中未观察到这种差异（rVE，-0.4%；95% CI，-13.8%至 11.5%；交互作用 P = .03）（ 图 2 ）。糖尿病病程对心力衰竭住院（病程 3-5 年：rVE，51.3%；95% CI，13.7%-73.4%；≤5 年：rVE，-6.3%；95% CI，-60.4% 至 29.4%；交互作用 P = .02）、卒中住院（病程 3-5 年：rVE，42.0%；95% CI，-7.1% 至 69.4%；≤5 年：rVE，-22.2%；95% CI，-81.3% 至 17.3%；交互作用 P = .03）和主要不良心血管事件（MACE）（病程 3-5 年：rVE，27.8%；95% CI，3.5%-46.3%；≤5 年：rVE，-19.0%； 95% 置信区间为 -48.4% 至 4.5%；交互作用 P = .005)（ 图 3 ）。基线时是否存在糖尿病相关并发症似乎会影响心力衰竭住院率，其中，对于存在糖尿病相关并发症的参与者，HD-IIV 与 SD-IIV 相比，心力衰竭住院率降低（rVE，53.6%；95% 置信区间为 11.7% 至 76.6%），但对于不存在糖尿病相关并发症的参与者则无此关联（rVE，-0.3%；95% 置信区间为 -48.0% 至 32.0%；交互作用 P = .03）。 对于糖尿病相关并发症与主要不良心血管事件 (MACE) 的发生率，观察到了类似的治疗异质性（有并发症者：rVE，24.1%；95% CI，-5.1% 至 45.3%；无并发症者：rVE，-10.4%；95% CI，-35.9% 至 10.3%；交互作用 P = .047）。对于因卒中住院，HbA1c 分层之间的治疗异质性也存在差异 （HbA1c ≥ 3% 至 6.5% 者：rVE，28.1%；95% CI ，-12.6% 至 54.5%；HbA1c ≤ 6.5% 者：rVE，-39.2%；95% CI，-128.5% 至 14.3%；交互作用 P = .04）（ 图 3 ）。在这些糖尿病亚组中，其余检测终点的治疗效果均一致（交互作用 P ≥ .05）（ 图 2 和图 3 ）。此外，所有终点的治疗效果均按糖尿病类型保持一致（交互作用 P ≥ .05）。
图 2. 不同糖尿病患者亚组的疫苗相对有效性
根据糖尿病病程、糖化血红蛋白（ HbA1c ； HbA1c 占总血红蛋白的比例需乘以 0.01 [转换为 mmol/mol 需乘以 10.93 再减去 23.5]）以及基线时是否存在糖尿病相关并发症，对糖尿病亚组进行分析，以评估因任何心肺疾病、任何心血管疾病、任何呼吸系统疾病、流感和实验室确诊流感住院的风险。相对疫苗有效性计算为 1 减去相对风险。交互作用 P 值采用 Cochran-Mantel-Haenszel 同质性检验进行估计。HD-IIV 表示高剂量灭活流感疫苗；rVE 表示相对疫苗有效性；SD-IIV 表示标准剂量灭活流感疫苗。
图 3. 糖尿病患者各亚组中疫苗对特定心血管终点的相对有效性
根据糖尿病病程、糖化血红蛋白（ HbA1c ； HbA1c 占总血红蛋白的比例需乘以 0.01 [转换为 mmol/mol 需乘以 10.93 再减去 23.5]）以及基线时是否存在糖尿病相关并发症，对糖尿病亚组进行分析，以评估其与心力衰竭、心肌梗死和卒中住院、主要不良心血管事件 (MACE) 和心血管死亡的关联性。相对疫苗有效性计算为 1 减去相对风险。交互作用 P 值采用 Cochran-Mantel-Haenszel 同质性检验进行估计。HD-IIV 表示高剂量灭活流感疫苗；rVE 表示相对疫苗有效性；SD-IIV 表示标准剂量灭活流感疫苗。
本研究还评估了 HD-IIV 与 SD-IIV 的 rVE 在不同糖尿病病程和 HbA1c 水平下的一致性。结果显示，糖尿病病程与 MACE（交互作用 P = 0.046）之间存在治疗异质性，HbA1c 水平与任何心血管疾病住院（交互作用 P = 0.04）、心肌梗死住院（交互作用 P = 0.007）、卒中住院（交互作用 P = 0.04）以及 MACE（交互作用 P = 0.02）之间也存在治疗异质性 。在这些情况下，较长的病程和较高的 HbA1c 水平与较高的 rVE 相关（见补充材料 2 中的 eFigure 2）。未观察到糖尿病病程或 HbA1c 水平对 rVE 的进一步影响（交互作用 P ≥ 0.05）。
探索性糖尿病相关终点
HD-IIV 组和 SD-IIV 组新发糖尿病发生率无差异（HD-IIV 组 144287 名参与者中有 66 例[0.05%]，SD-IIV 组 144261 名参与者中有 69 例[0.05%]；rVE 为 4.4%；95% CI 为-36.0%至 32.8%； P = .80）。总体人群中，HD-IIV 组新发糖尿病相关并发症的发生率在数值上低于 SD-IIV 组，但未达到统计学意义（HD-IIV 组 162417 名参与者中有 147 例[0.1%]，SD-IIV 组 162450 名参与者中有 181 例[0.1%]；rVE 为 18.8%；95% CI 为-1.5%至 35.1%； P = .07）。未观察到基线糖尿病对疗效的影响（糖尿病：HD-IIV，0.7% vs SD-IIV，0.9%；rVE，17.7%；95% CI，-4.1% 至 35.0%，vs 无糖尿病：HD-IIV，0.01% vs SD-IIV，0.01%；rVE，27.8%；95% CI，-55.9% 至 67.5%；交互作用 P = .73）。
讨论
在这项预先设定的大型实用性随机临床试验 DANFLU-2 的次要亚组分析中，与标准剂量流感疫苗（SD-IIV）相比，高剂量流感疫苗（HD-IIV）可降低因任何心肺疾病、任何心血管疾病、心力衰竭、流感和实验室确诊流感而住院的风险，且在糖尿病患者和非糖尿病患者中均观察到一致的治疗效果。在这些有利于 HD-IIV 的终点事件中，糖尿病患者的非流感相关死亡率（NNV）通常低于非糖尿病患者，这反映了他们较高的基线风险，并提示该人群在这些终点事件上的绝对获益更大。据我们所知，DANFLU-2 是迄今为止规模最大的个体随机流感疫苗试验，共纳入 332,438 名随机受试者，其中包括 43,881 名糖尿病患者，因此也是流感疫苗试验中糖尿病患者随机样本量最大的试验。
主要公共卫生机构和医学协会普遍推荐每年接种流感疫苗，尤其对于患有糖尿病等慢性疾病的人群，因为他们更容易出现并发症，包括心血管并发症。 3,16 在本分析中，我们观察到糖尿病患者的终点事件发生率高于非糖尿病患者，这凸显了优化针对这一高危人群的预防策略的重要性。尽管接受流感检测的糖尿病患者比例高于非糖尿病患者，但两组患者的阳性率相似，这可能反映了糖尿病患者就医更频繁，且接受了更密切的临床监测。在糖尿病患者中，与单剂量流感疫苗（SD-IIV）相比，高剂量流感疫苗（HD-IIV）在预防心肺疾病、心血管疾病和心力衰竭住院方面具有持续的益处，这支持了接种流感疫苗不仅可以预防流感感染，还可以减少相关心血管事件的发生。此外，我们的研究结果表明，与单剂量流感疫苗相比，高剂量流感疫苗只需每年一次，即可为这一脆弱人群提供更优的保护，且不会给个人带来额外负担。
对糖尿病患者的分析表明，不同糖尿病特征患者的治疗方案存在异质性，例如，HD-IIV 与 SD-IIV 相比，仅在伴有糖尿病相关并发症的患者中与降低心力衰竭住院风险相关。同样，对于糖尿病病程超过 5 年的患者，HD-IIV 与 SD-IIV 相比，在降低主要不良心血管事件 (MACE)、心肺疾病、心力衰竭和卒中住院风险方面显示出更大的获益，而对于病程较短的患者，这种获益则有所减弱。当将糖尿病病程作为连续变量时，观察到 MACE 的疗效存在潜在修饰作用，而对于心肺疾病、心力衰竭或卒中住院，则未观察到疗效修饰作用。HbA1c 的连续变量和二分变量也与卒中住院风险存在治疗异质性，尽管总体而言，卒中住院风险并未降低，但较高的 HbA1c 水平似乎比较低的 HbA1c 水平获益更大。对于 MACE、心血管疾病和心肌梗死住院，也观察到了类似的模式，即较高的连续 HbA1c 水平可能带来更大的获益。与未出现糖尿病并发症的参与者相比，出现糖尿病并发症的参与者似乎也获得了更强的 MACE 保护作用。尽管这些发现尚属探索性研究，需要未来研究证实，但它们可能意味着，对于某些终点事件，与 SD-IIV 相比，HD-IIV 的保护作用在糖尿病病情较重的患者中可能更为显著。 这可能反映出，疾病负担较重的个体对单剂量流感疫苗（SD-IIV）的免疫反应可能更差，此外，疾病持续时间较长和合并症负担较重也会增加其发生流感相关并发症的风险。 6,17,18 虽然缺乏体重指数数据， 但肥胖在该人群中可能较为常见，并且在疾病负担较重的参与者中可能更为普遍，这可能导致对单剂量流感疫苗（SD-IIV）的反应欠佳，以及高剂量流感疫苗（HD-IIV）相对更大的益处。19
尽管之前的多项研究表明，与不接种疫苗相比，季节性流感疫苗对糖尿病患者有益 20,21 ，但 DANFLU-1 探索性事后分析（12477 名受试者中有 1162 名[9.3%]患有糖尿病）是唯一一项专门针对该人群报告高剂量流感疫苗（HD-IIV）与标准剂量流感疫苗（SD-IIV）相对疫苗效力（rVE）数据的研究 22 。DANFLU-1 是一项旨在评估在真实世界环境中开展大规模疫苗试验可行性的试点试验，结果发现，无论是否患有糖尿病，HD-IIV 与 SD-IIV 相比，均可降低全因死亡或因肺炎或流感住院的复合终点风险，并降低全因住院率 22 。此外，HD-IIV 与 SD-IIV 相比，对新发糖尿病或 HbA1c 水平的变化没有影响。与本研究类似，糖尿病患者的合并症负担更重，事件发生率也高于非糖尿病患者。 DANFLU-1 的事后分析和 DANFLU-2 的预设分析均未发现糖尿病状态对所研究的临床结局有任何效应修饰作用，尽管两项研究评估的具体终点有所不同。然而，由于 DANFLU-1 和本次亚组分析的样本量均不足以对该人群得出明确结论，因此有必要进行进一步研究。
局限性
本研究存在一些局限性。首先，DANFLU-2 研究并非专门针对亚组分析而设计；因此，本研究结果属于探索性研究，应视为假设生成性研究。此外，我们的研究结果必须结合试验的主要终点（即因流感或肺炎住院）进行解读。虽然糖尿病亚组分析已在试验方案中预先设定（ 见补充材料 1 ），但探索性糖尿病相关终点以及按病程、 HbA1c 水平、糖尿病相关并发症和糖尿病类型划分的糖尿病亚组分析并未预先设定，且部分终点的事件发生率相对较低。糖尿病病程的定义基于随机分组后 10 年内首次记录的糖尿病指征（使用 ICD-10 编码）或随机分组后 5 年内首次 HbA1c 升高。因此，部分参与者的诊断时间可能早于上述时间窗口，这可能导致糖尿病病程被低估。此外，依赖 ICD-10 代码只能分别对 39% 的糖尿病患者和 45% 的糖尿病患者进行糖尿病类型和糖尿病相关并发症的评估。
治疗分配采用开放标签设计。然而，由于试验研究人员不参与参与者的后续治疗，且终点事件为严重临床事件，并根据预先设定的定义，利用从丹麦全国健康登记处被动收集的数据进行客观评估，因此偏倚风险被认为较低。
从登记处收集的数据可能包含不精确的数据，但应在随机分组之间保持平衡。由于本试验的实用性， HbA1c 水平数据并非系统性可得，也未进行系统的流感或免疫原性检测。然而，我们可以获取所有作为常规临床实践一部分进行的检测数据。本试验无法获取随访实验室数据（例如随访 HbA1c 水平）或丹麦处方登记数据，这限制了将处方信息纳入基线或终点定义的能力。因此，无法确定治疗模式（包括使用非葡萄糖依赖性心肾保护和减重药物，例如胰高血糖素样肽-1 受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 抑制剂）以及各组之间的平衡情况。
结论
在这项预先设定的 DANFLU-2 随机临床试验的次要亚组分析中，我们的研究结果表明，无论糖尿病状况如何，高剂量流感疫苗（HD-IIV）与标准剂量流感疫苗（SD-IIV）在预防严重呼吸系统和心血管事件方面的疗效均保持一致。无论是否患有糖尿病，HD-IIV 均能降低心肺住院率、心血管住院率、心力衰竭住院率、流感住院率以及实验室确诊流感住院率。这些探索性结果强调了流感疫苗接种的重要性，并提示 HD-IIV 与 SD-IIV 相比，可能对糖尿病患者有益。
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