成人和儿童艰难梭菌感染临床实践指南：美国医疗保健流行病学学会/美国感染病学会2017年更新版

摘要

美国传染病学会（IDSA）和美国医疗保健流行病学学会（SHEA）召集了一个专家小组，以更新2010年关于成人艰难梭菌感染（CDI）的临床实践指南。此次更新纳入了针对儿童的建议（遵循成人在流行病学、诊断和治疗方面的建议），其中包括对这种感染管理的重大修改，并反映了在最佳诊断方法方面不断演变的争议。艰难梭菌仍然是医疗相关腹泻的最重要原因，并且已成为美国成人医疗相关感染中最常见的确定病因。此外，艰难梭菌已成为一种重要的社区病原体。尽管在欧洲部分地区，流行且具有毒力的027型核糖体基因型菌株的流行率随着整体CDI发病率显著下降，但它仍然是美国最常见的确定菌株之一，在美国，它导致相当一部分CDI病例，特别是医疗相关CDI病例。本指南更新了有关流行病学、诊断、治疗、感染预防和环境管理的建议。

关键词： 艰难梭菌、艰难梭菌、指南、CDI、CDAD、C.diff、C-diff

执行摘要

以下总结了旨在改进成人和儿童难辨梭状芽孢杆菌（CDI）感染诊断和管理的建议。CDI的定义为存在症状（通常为腹泻），且粪便检测显示难辨梭状芽孢杆菌毒素阳性、检测到产毒难辨梭状芽孢杆菌，或结肠镜检查或组织病理学检查发现伪膜性结肠炎。除诊断和管理外，还介绍了该病原体的推荐感染控制方法和环境管理措施。该专家组遵循了美国传染病学会（IDSA）其他指南制定过程中所采用的流程，包括使用GRADE（推荐意见的评估、制定与评价）系统对推荐强度和证据质量进行系统性加权（图1）。支持各项建议的方法、背景和证据摘要的详细描述可在指南全文中找到。这些指南的实施程度受到机构规模以及特定临床环境中可用的财力和实验室资源的影响。

建议（简版）

流行病学

I. 如何最佳定义CDI病例？

1. 为提高不同临床环境间的可比性，请使用现有的标准化病例定义对以下情况进行监测：（1）医疗机构发病的艰难梭菌感染（HO CDI）；（2）社区发病、医疗机构相关的艰难梭菌感染（CO-HCFA CDI）；（3）社区相关的艰难梭菌感染（CA CDI）（良好实践建议）。

II. 对于资源有限的机构，最低限度的监测建议是什么？

1. 至少，在所有住院医疗机构中对HO-CDI进行监测，以发现机构内CDI的发病率升高或暴发情况（弱推荐，证据质量低）。

III. 表达CDI发病率和发生率的最佳方式是什么？

1. 将HO-CDI的发生率表示为每10000患者日的病例数。将CO-HCFA的患病率表示为每1000例患者入院的病例数（良好实践建议</b0）。

IV. 在高流行率或暴发情况下，应如何开展CDI监测？

1. 当艰难梭菌感染（CDI）发病率高于国家和/或机构的降低目标，或者发现疫情时，按患者所在位置对数据进行分层，以制定针对性的控制措施（弱推荐，证据质量低</b0）。

流行病学（儿科考量）

V. 儿科机构推荐的艰难梭菌感染（CDI）监测策略是什么？

1. 在儿科患者中使用与成人相同的标准化病例定义（HO、CO-HCFA、CA）和发生率表达方式（HO为每10000患者日的病例数，CO-HCFA为每1000患者入院数的病例数）（良好实践建议）。
2. 对儿科住院机构的HO-CDI进行监测，但不包括2岁以下的病例（弱推荐，证据质量低）。
3. 考虑对社区相关艰难梭菌感染（CA-CDI）进行监测，以发现社区中的趋势（弱推荐，证据质量低）。

诊断

VI. 艰难梭菌（C. difficile）检测的首选人群是什么，是否应努力达到这一目标？

1. 原因不明且新出现24小时内≥3次不成形大便的患者是艰难梭菌感染（CDI）检测的首选目标人群（弱推荐，证据质量极低）。

VII. 在常规送检的粪便标本中，检测临床意义重大的艰难梭菌感染风险增加的患者时，哪种方法的表现最佳（即具有良好的阳性和阴性预测值）？

1. 当没有预先商定的患者粪便提交机构标准时，临床实验室接收的所有标本应采用粪便毒素检测作为多步骤算法的一部分（即谷氨酸脱氢酶[GDH]加毒素检测；GDH加毒素检测，由核酸扩增试验[NAAT]仲裁；或NAAT加毒素检测），而非单独使用NAAT（图2）（弱推荐，证据质量低）。

VIII. 根据临床症状，对于可能患有艰难梭菌感染（CDI）的患者，其粪便标本中诊断CDI最灵敏的方法是什么？

1. 当存在预先商定的机构性患者粪便提交标准时，应单独使用核酸扩增试验（NAAT）或多步骤算法进行检测（即谷氨酸脱氢酶（GDH）加毒素检测；谷氨酸脱氢酶（GDH）加毒素检测，由核酸扩增试验（NAAT）仲裁；或核酸扩增试验（NAAT）加毒素检测），而非单独使用毒素检测（图2）（弱推荐，证据质量低）。

九、重复检测（如有）的作用是什么？是否存在无症状患者应允许其进行重复检测（包括治愈检测）？

1. 在同一腹泻发作期间（7天内）不要重复检测，也不要对无症状患者的粪便进行检测，流行病学研究除外（强烈推荐，证据质量中等）。

十、粪便乳铁蛋白或其他生物标志物的检测，是否比产毒艰难梭菌的检测更能改善艰难梭菌感染（CDI）的诊断？这样的亚群能否预测病情更严重的患者群体？

1. 目前没有足够的数据支持将生物标志物作为诊断的辅助手段（无推荐意见）。

诊断（儿科注意事项）

XI. 何时应给新生儿或婴儿检测艰难梭菌（C. difficile）？

1. 由于婴儿中无症状携带产毒艰难梭菌（C. difficile）的情况极为普遍，因此绝不建议对患有腹泻的新生儿或≤12个月的婴儿常规进行艰难梭菌感染（CDI）检测 （强烈推荐，证据质量中等）。

XII. 何时应给学步儿童或年龄更大的儿童进行艰难梭菌（C. difficile）检测？

1. 对于1-2岁的腹泻儿童，不应常规进行艰难梭菌检测，除非已排除其他感染性或非感染性病因（弱推荐，证据质量低）。
2. 对于≥2岁的儿童，对于患有持续性或加重性腹泻且存在危险因素（如潜在的炎症性肠病或免疫功能低下状态）或相关暴露史（如接触医疗系统或近期使用抗生素）的患者，建议进行艰难梭菌检测（弱推荐，中等质量证据）。

感染预防和控制：艰难梭菌感染患者的隔离措施

十三、是否应为艰难梭菌感染（CDI）的隔离患者使用私人病房和/或专用厕所设施？

1. 将艰难梭菌感染（CDI）患者安置在带有专用卫生间的单人病房，以减少对其他患者的传播。如果单人病房数量有限，应优先安排大便失禁的患者入住单人病房（强烈推荐，证据质量中等）。
2. 如果需要进行分组隔离，建议将感染或定植相同病原体的患者分在一组——也就是说，不要将患有艰难梭菌感染（CDI）且同时携带其他多重耐药菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐万古霉素肠球菌）的患者混在一起分组隔离（强烈推荐，证据质量中等）。

十四、在护理隔离的艰难梭菌感染患者时，是否应佩戴手套和隔离衣？

1. 医护人员在进入艰难梭菌感染（CDI）患者的病房以及为CDI患者提供护理时，必须佩戴手套（强烈推荐，证据质量高）和隔离衣（强烈推荐，证据质量中等）。

十五、何时应实施隔离措施？

1. 如果无法在同一天获得艰难梭菌（C. difficile）检测结果，疑似患有艰难梭菌感染（CDI）的患者在等待检测结果期间，应采取预防性接触隔离措施（强烈推荐，证据质量中等）。

十六、隔离应持续多长时间？

1. 腹泻缓解后，至少继续采取接触预防措施48小时（弱推荐，证据质量低）。
2. 如果尽管已实施针对艰难梭菌感染（CDI）的标准感染控制措施，但CDI发生率仍然很高，则应将接触预防措施延长至患者出院（弱推荐，证据质量低）。

十七、在护理艰难梭菌感染（CDI）隔离患者时（假设使用手套），推荐的手部卫生方法是什么？

1. 在常规或地方性流行环境中，在接触艰难梭菌感染（CDI）患者前后以及脱手套后，应使用肥皂和水或含酒精的手卫生产品进行手卫生（强烈推荐，证据质量中等）。
2. 在艰难梭菌感染暴发或高流行（持续高发病率）的环境中，在护理艰难梭菌感染患者前后，优先使用肥皂和水进行手卫生，而非含酒精的手卫生产品，因为肥皂和水在去除孢子方面效果更佳（弱推荐，证据质量低）。
3. 如果直接接触了粪便或可能受到粪便污染的区域（如会阴区域），最好用肥皂和水洗手（良好实践建议）。

十八、是否应实施患者沐浴干预措施以预防CDI？

1. 鼓励患者洗手和淋浴，以减少皮肤上的孢子负荷（良好实践建议）。

十九、对于感染艰难梭菌（CDI）的隔离患者使用过的非关键设备或仪器，是否应专用或在使用后进行特殊清洁？

1. 尽可能使用一次性患者器械，并确保可重复使用的器械得到彻底清洁和消毒，优先使用与器械兼容的杀孢子消毒剂（强烈推荐，证据质量中等）。

XX. 对于因CDI而隔离的患者，使用艰难梭菌杀孢子剂进行人工终末消毒的作用是什么？

1. 在地方性高发病率或暴发期间，或者如果有同一房间反复出现艰难梭菌感染病例的证据，应考虑使用杀孢子剂对终端房间进行清洁，并结合其他措施以预防艰难梭菌感染（弱推荐，证据质量低）。

XXI. 应评估清洁是否充分吗？

1. 纳入清洁效果的衡量标准，以确保环境清洁质量（良好实践建议）。

XXII. 使用对艰难梭菌具有杀孢子作用的方法进行终端自动化消毒，其作用是什么？

1. 目前，关于推荐使用杀孢子法进行自动化终末消毒以预防艰难梭菌感染（CDI）的数据有限（无推荐意见）。

XXIII. 每日杀孢子消毒的作用是什么？

1. 在暴发期间、高度流行（持续高发病率）环境中，或者如果有证据表明同一房间反复出现艰难梭菌感染病例时，应考虑结合其他措施，使用杀孢子剂进行日常清洁（弱推荐，证据质量低）。

二十四、若艰难梭菌（C. difficile）无症状携带者检测结果为阳性，是否应对其进行识别和隔离？

1. 目前没有足够的数据支持对无症状携带者进行筛查以及对无症状携带者采取接触隔离措施（无推荐意见）。

XXV. 抗生素管理在控制CDI发生率方面的作用是什么？

1. 减少高风险抗生素治疗的频率和持续时间，以及处方抗生素的种类数量，以降低艰难梭菌感染风险（强烈推荐，证据质量中等）。
2. 实施抗生素管理计划（良好实践建议）。
3. 应针对的抗生素应基于当地的流行病学和存在的艰难梭菌菌株。应考虑限制氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素（外科抗生素预防除外）（强烈推荐，证据质量中等）。

XXVI. 限制质子泵抑制剂在控制艰难梭菌感染（CDI）发生率方面有何作用？

1. 尽管质子泵抑制剂（PPI）的使用与艰难梭菌感染（CDI）之间存在流行病学关联，且应始终停用不必要的PPI，但目前没有足够证据支持将停用PPI作为预防CDI的措施（无推荐意见）。

XXVII. 益生菌在艰难梭菌感染（CDI）的一级预防中起什么作用？

1. 目前没有足够的数据支持在临床试验之外推荐使用益生菌来一级预防艰难梭菌感染（无推荐意见）。

治疗

XXVIII. 艰难梭菌感染（CDI）的重要辅助治疗策略是什么？

1. 应尽快停用引发问题的抗菌药物，因为这可能会影响艰难梭菌感染（CDI）复发的风险（强烈推荐，中等质量证据）。
2. 对于预期实验室确认会出现大幅延迟的情况，或对于暴发性艰难梭菌感染（在第XXX节中描述），应经验性启动艰难梭菌感染的抗生素治疗（弱推荐，证据质量低）。

第二十九章. 对于初始艰难梭菌感染（CDI）发作，哪些是最佳治疗方法，可确保症状缓解并在治疗后1个月内持续缓解？

1. 对于艰难梭菌感染（CDI）的初始发作，推荐使用万古霉素或非达霉素，而非甲硝唑。剂量为万古霉素125毫克，口服，每日4次，或非达霉素200毫克，每日2次，疗程10天（强烈推荐，高质量证据）（表1）。
2. 在万古霉素或非达霉素可及性有限的情况下，我们建议仅在非重度艰难梭菌感染（CDI）初始发作时使用甲硝唑（弱推荐，高质量证据）。建议剂量为甲硝唑500毫克，口服，每日3次，疗程10天。由于存在累积性且可能不可逆的神经毒性风险，应避免重复或长期使用（强推荐，中等质量证据）。（关于CDI严重程度的定义，请参见治疗部分。）

XXX. 暴发性艰难梭菌感染（CDI）的最佳治疗方法是什么？

1. 对于暴发性艰难梭菌感染（CDI）*，口服万古霉素是首选方案（强烈推荐，证据质量中等）。若存在肠梗阻，万古霉素也可经直肠给药（弱推荐，证据质量低）。万古霉素的剂量为口服500毫克，每日4次；直肠给药为500毫克溶于约100毫升生理盐水中，每6小时保留灌肠一次。静脉给予甲硝唑应与口服或直肠给予的万古霉素联合使用，尤其是在存在肠梗阻的情况下（强烈推荐，证据质量中等）。甲硝唑的剂量为静脉注射500毫克，每8小时一次。*
   • 暴发性艰难梭菌感染（以前称为重度、复杂性艰难梭菌感染）的特征可能包括低血压或休克、肠梗阻或巨结肠。
2. 对于重症患者，若需手术治疗，应行次全结肠切除术并保留直肠（强烈推荐，证据质量中等）。采用转流性回肠袢造口联合结肠灌洗，随后进行顺行万古霉素冲洗，是一种可改善预后的替代方法（弱推荐，证据质量低）。

XXXI. 复发性CDI的最佳治疗方法是什么？

1. 对于艰难梭菌感染（CDI）的首次复发，应采用口服万古霉素的逐渐减量和脉冲式方案进行治疗，而非第二个标准的10天万古霉素疗程（弱推荐，证据质量低），或者
2. 对于艰难梭菌感染（CDI）的首次复发，采用10天疗程的非达霉素治疗，而非标准的10天疗程万古霉素治疗（弱推荐，中等质量证据），或者
3. 如果甲硝唑用于原发性艰难梭菌感染（CDI）的治疗，那么首次复发时应采用标准的10天万古霉素疗程进行治疗，而非再次使用甲硝唑疗程（弱推荐，证据质量低）。
4. 对于复发性艰难梭菌感染（CDI）超过1次的患者，抗生素治疗方案包括采用逐渐减量和脉冲式给药方案的口服万古霉素治疗（弱推荐，证据质量低）、标准疗程的口服万古霉素后联用利福昔明（弱推荐，证据质量低），或非达霉素（弱推荐，证据质量低）。
5. 对于多次复发且适当抗生素治疗失败的艰难梭菌感染（CDI）患者，推荐进行粪菌移植（强烈推荐，证据质量中等）。
6. 目前尚无足够数据支持以下建议：对于需要继续针对基础感染进行抗生素治疗的患者，延长艰难梭菌（C. difficile）的治疗时长超过推荐疗程；或者对于在艰难梭菌感染（CDI）治疗结束后不久需要重新使用抗生素的患者，凭经验重启抗艰难梭菌药物（无推荐意见）。

治疗（儿科注意事项）

XXXII. 儿童非严重性艰难梭菌感染（CDI）的初始发作或首次复发的最佳治疗方法是什么？

1. 对于儿童非重度艰难梭菌感染（CDI）的初始发作或首次复发，推荐使用甲硝唑或万古霉素进行治疗（剂量参见儿科治疗部分）（弱推荐，低质量证据）（表2）。

XXXIII. 儿童重度艰难梭菌感染（CDI）初始发作的最佳治疗方法是什么？

1. 对于首次发作的重度艰难梭菌感染（CDI）患儿，推荐口服万古霉素而非甲硝唑（强烈推荐，证据质量中等）。

XXXIV. 儿童复发性CDI第二次或更多次发作的最佳治疗方法是什么？

1. 对于复发性CDI第二次或更多次发作的儿童，推荐口服万古霉素而非甲硝唑（弱推荐，证据质量低）。

XXXV. 粪菌移植在复发性CDI患儿中是否有作用？

1. 对于经过标准抗生素治疗后仍多次复发艰难梭菌感染（CDI）的儿科患者，可考虑进行粪菌移植（弱推荐，证据质量极低）。

引言

自2010年美国传染病学会（IDSA）/美国医疗保健流行病学学会（SHEA）发布《艰难梭菌感染（CDI）临床实践指南》以来，人们对CDI的流行病学、预防、诊断和治疗的兴趣持续升温。这反映出这些感染的持续影响范围之广，已波及医疗服务的各个方面，并延伸至社区。与之前的指南相比，新指南还采用GRADE方法对证据质量和推荐强度进行了评估[1-4]。尽管有证据表明，自2010年前达到峰值后，英国和欧洲其他地区的CDI发病率已显著下降，但美国的发病率自2010年左右起就维持在历史高位[5]。最新估计显示，美国每年的CDI感染病例接近50万例，不过确切的感染负担在很大程度上取决于所使用的诊断测试类型[6]。根据归因的程度和方法，CDI在美国导致1.5万至3万人死亡[6,7]，仅超额的急性护理住院费用就超过48亿美元[5]。鉴于美国的CDI负担，国家已采取控制和预防CDI的措施，包括鼓励公开报告医院发病率[8]以及医院“按绩效付费”[9]。正是在CDI仍是一个重大公共卫生问题、损害患者安全以及医疗服务效率和价值的背景下，2010年的推荐意见如今得到了修订和更新。CDI的临床定义和临床表现未作更新。关于CDI的定义、背景信息和临床表现，读者可参考2010年的指南。

自本指南完成以来，一种新的治疗药物和一个分子诊断检测平台已可用于艰难梭菌感染（CDI）。贝洛托珠单抗是一种针对艰难梭菌产生的毒素B的单克隆抗体，已被批准作为接受CDI抗生素治疗且复发风险高的患者的辅助治疗药物[10]。可检测艰难梭菌的多重聚合酶链反应（PCR）平台也已问世，该平台可检测20多种不同的肠道病原体[11]。这些最新的创新以及近期可能出现的其他创新将在后续的指南更新中涵盖。

方法论

实践指南

“临床实践指南是包含旨在优化患者护理的建议的声明，这些建议基于对证据的系统审查以及对替代护理方案的利弊评估”[12]。

专家组构成

一个由14名在艰难梭菌感染（CDI）成人和儿科患者的流行病学、诊断、感染控制及临床管理方面的多学科专家组成的小组召开会议，制定了这些实践指南。指南问题及人群、干预、对照、结局（PICO）的表述、患者重要结局的选择，以及文献检索和对未涵盖引文与文章的筛选，均采用了系统性的循证方法。证据质量和推荐强度的评级得到了推荐评估、制定与评价分级（GRADE）方法学家的支持。除了美国传染病学会（IDSA）和医疗保健流行病学学会（SHEA）的成员外，美国卫生系统药师协会（ASHP）、传染病药师协会（SIDP）和儿科传染病学会（PIDS）的代表也参与其中。

文献综述与分析

在2017年本指南更新过程中，搜索策略是由来自美国国家犹太健康中心（科罗拉多州丹佛市）的独立健康科学图书馆员与指南专家组成员合作制定和构建的。每个策略都纳入了“艰难梭菌”的医学主题词和文本词，并限定于人类研究或未标引的引文。此外，这些策略聚焦于以英文发表的文章，或任何语言但有可用英文摘要的文章。研究使用Ovid平台检索了5个电子证据数据库：Medline、Embase、Cochrane对照试验中心注册库、健康技术评估数据库以及疗效评价摘要数据库。

为补充电子检索，评审人员还手工检索了相关期刊、会议论文集、电子检索中保留的手稿的参考文献列表以及监管机构网站，以查找相关文章。文献检索最初于2012年12月4日实施，2014年3月3日更新，后又延长至2016年12月31日。2010年版指南采用的检索截止时间为2009年，因此本指南的文献综述设定了2009–2016年的检索时间段。针对成人和儿科分别建立了独立的、非离散的证据库。检索结果显示，在成人文献的标题和摘要筛选阶段，有14479篇引文符合条件。由于2010年版指南在检索时未涉及儿科相关内容，因此决定重新审视可为该指南提供参考的儿科相关研究的证据情况。为此，检索了1977–2016年的文献，在标题和摘要阶段筛选出3572篇符合条件的引文。在标题和摘要阶段保留下来的文献随后进入全文阶段进行审查。

流程概述

为评估初始检索证据的适用性，专家组遵循了与其他IDSA指南一致的流程。证据评估流程以《IDSA临床实践指南制定手册》为基础，并采用GRADE系统对证据质量和推荐等级进行系统性加权（图1）[1-4]。

每位作者都被要求查阅文献（基于对标题和摘要的筛选检查、手稿全文检查，以及从符合条件的研究/报告中提取相关变量/数据），评估证据，并确定建议的强度，同时附上支持每项建议的证据摘要。专家组审查了所有建议、其强度以及证据质量。对于属于不应分级的良好实践声明类别的建议，我们遵循了GRADE工作组发布的原则，即如何确定此类建议并使用适当的措辞选择[13]。因此，这些声明没有进行正式的GRADE评级，因为这些声明会明确表明它们的益处大于危害或危害大于益处，因此没有必要通过研究来解决此类问题。分歧经过讨论后得到解决，所有 panel 成员都同意最终的建议。

基于证据的共识制定

该小组举行了3次面对面会议，并每月多次召开分组会议和全体小组电话会议，以完成该指南的编制工作。整个小组对所有独立章节进行了审核。该指南经过了美国传染病学会标准与实践指南委员会（SPGC）、美国医疗保健流行病学学会指南委员会以及这两个组织各自的董事会（BOD）的审核和批准，并获得了美国卫生系统药师协会、美国传染病药师学会和美国儿科传染病学会的认可。

指南与利益冲突

专家小组的所有成员均遵守IDSA关于利益冲突的政策，该政策要求披露任何可能被视为构成实际、潜在或明显利益冲突的财务、智力或其他利益。为确保充分透明，IDSA要求全面披露所有关系，无论其与指南主题是否相关[14]。对这类关系是否构成潜在利益冲突（COI）的评估，通过一个审查流程来确定，该流程包括由SPGC主席、SPGC与制定小组的联络人、董事会与SPGC的联络人进行评估，必要时还会由董事会的利益冲突特别工作组参与评估。对已披露关系是否可能存在利益冲突的评估，基于财务关系的相对权重（即金额）以及该关系的相关性（即独立观察者可能将某一关联合理解读为与所考虑的主题或建议相关的程度）。有关向IDSA报告的披露信息，请参见致谢部分。

修订日期

IDSA和SHEA将每年，必要时更频繁地，通过审查当前文献以及评估任何新数据可能对建议产生的影响，来确定是否需要修订本指南。如有必要，将重新召集整个专家小组讨论可能的变更。指南的任何修订都将提交给IDSA和SHEA的相关委员会及董事会审查和批准。

艰难梭菌感染的完整建议

流行病学

I. 如何最佳定义CDI病例？

建议

1. 为提高不同临床环境间的可比性，请使用现有的标准化病例定义对以下情况进行监测：（1）医疗机构发病的艰难梭菌感染（HO-CDI）；（2）社区发病、医疗机构相关的艰难梭菌感染（CO-HCFA-CDI）；以及（3）社区相关的艰难梭菌感染（CA-CDI）（良好实践建议）。

II. 对于资源有限的机构，最低限度的监测建议是什么？

建议

1. 至少，在所有住院医疗设施中对HO-CDI进行监测，以发现设施内CDI的发病率升高或暴发情况（弱推荐，证据质量低）。

III. 表达CDI发病率和发生率的最佳方式是什么？

建议

1. 将HO-CDI的发生率表示为每10000患者日的病例数。将CO-HCFA的患病率表示为每1000例患者入院的病例数（良好实践建议）。

IV. 在高流行率或暴发情况下，应如何开展CDI监测？

建议

1. 当艰难梭菌感染（CDI）发病率超过国家和/或机构的降低目标，或者发现暴发疫情时，按患者所在位置对数据进行分层，以确定控制措施的目标人群（弱推荐，低质量证据）。

证据摘要

监测

建议的监测病例定义要求：（1）存在腹泻或巨结肠、严重肠梗阻的证据；（2）实验室诊断检测结果呈阳性，或通过内镜检查或组织病理学检查发现假膜的证据。 incident病例定义为新出现的原发性症状发作（即，前8周内无伴有阳性结果的症状发作）且检测结果呈阳性（如毒素酶免疫测定[EIA]或核酸扩增试验[NAAT]）。复发病例定义为在前2-8周内出现过检测结果呈阳性的发作后，再次出现症状发作且检测结果呈阳性的情况。所有医疗机构应进行的最低限度监测是追踪医疗机构内发病（HO）病例，这将有助于发现机构内发病率升高或暴发情况[15]。美国疾病控制与预防中心（CDC）的国家医疗安全网络（NHSN）将HO-CDI病例定义为入院>3天后（即第4天及以后）收集到的实验室确认（LabID）事件[16]。医疗机构还可监测出院后28天内发生的CDI病例，这些病例被视为社区发病、医疗机构相关（CO-HCFA）病例（即出院后病例）。

由于艰难梭菌感染（CDI）的风险会随着住院时间的延长而增加，因此医院获得性艰难梭菌感染（HO-CDI）发生率最合适的分母是患者住院日数。如果某机构发现CDI的发生率较基线率有所上升，或者其发生率高于同类机构，亦或是超过了国家和/或机构的降低目标，那么就应当按医院地点或临床科室对监测数据进行分层，以确定可针对性采取感染预防措施的特定患者群体。此外，还应考虑采取措施来追踪由CDI导致的严重结局，如结肠切除术、入住重症监护病房（ICU）或死亡。

在美国，医疗机构中的艰难梭菌感染监测是通过美国疾病控制与预防中心（CDC）的国家医疗安全网络（NHSN）耐多药微生物和艰难梭菌感染模块实验室标识事件报告系统开展的[16]。为实现医疗相关感染（HAIs）的风险调整报告，CDC通过将观察到的事件数量除以预测的事件数量来计算标准化感染比（SIR）。预测事件数量的计算基于实验室标识概率，该概率来自基线期内利用NHSN数据构建的模型，而基线期代表了一个标准人群[16]。这些模型最近已更新，采用2015年作为基线期，并针对4种设施类型分别开发了特定模型：急性护理医院、长期急性护理医院、急救医院（农村医院，急性护理住院床位≤25张）以及住院康复机构[17]。有研究表明，与通过酶免疫法进行毒素检测相比，使用更灵敏的检测方法（如核酸扩增试验）检测艰难梭菌会导致报告的艰难梭菌感染发病率显著上升[18,19]。与此一致的是，除急救医院外，在上述每种NHSN风险调整模型中，检测类型对机构报告率的影响都是一个独立预测因素[17]。与该机构无关的艰难梭菌病例（即NHSN定义的入院时已存在且过去4周内未从同一机构出院的病例）的患病率也与医疗相关艰难梭菌感染相关[20,21]。这可能反映了入院患者群体中的定植压力，并且除住院康复机构外，在每种NHSN风险调整模型中，这都是一个独立预测因素[17]。

尽管尝试根据医院已向国家医疗安全网（NHSN）报告的数据进行风险调整，但这种方法仍存在局限性。例如，按检测类型进行的调整仅考虑了主要检测类别（如核酸扩增检测、毒素酶免疫测定）之间敏感性差异对发病率的综合平均影响，并未考虑不同检测制造商之间的敏感性差异，也未考虑艰难梭菌菌株类型对相对检测敏感性的潜在影响[22,23]。同样，所有针对受调查人群疾病风险进行的监测调整都存在固有的局限性。例如，汤普森等人证明，医疗保险病例组合指数（一种在医院层面计算的汇总指标，反映医院内患者的临床复杂性和资源消耗）可以在现有模型之外进一步解释医院艰难梭菌感染率的差异[24]。然而，通过额外的风险调整策略改善医院绩效的任何潜在益处，都必须与数据报告负担的增加或对时效性的影响相平衡。

患病率、发病率、患病率和死亡率

艰难梭菌（C. difficile）是医疗机构中最常见的感染性腹泻病因。2010年，在28个州的711家急症护理医院中，这些医院向国家医疗安全网络（NHSN）进行了全院范围内的住院患者实验室确认艰难梭菌感染（LabID-CDI）事件报告，医院获得性艰难梭菌感染（HO-CDI）的合并发生率为每10000患者日7.4例（中位数为5.4例）[25]。由于这些数据是在标准化感染比（SIR）制定之前报告的，因此未经过调整；当时，35%的NHSN医院报告使用核酸扩增检测（NAATs）。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的新发感染项目（EIP）[26]在2011年基于人群的监测系统数据，美国估计的艰难梭菌感染（CDI） incident病例数为453000例（95%置信区间[CI]为397100–508500例），发病率为每100000人147.2例（95%置信区间为129.1–165.3例）[6]。发病率在≥65岁人群中最高（627.7例），且女性和白人的发病率更高。在估计的453000例incident病例中，293300例（64.7%）被认为与医疗相关，其中37%为医院获得性，36%发生在长期护理机构（LTCFs），28%为社区发病医疗相关病例（即标本采集于门诊环境或入院后≤3个日历日内，且有记录显示在之前12周内曾在医疗机构过夜停留）。在估计的159700例社区相关艰难梭菌感染病例中（即之前12周内无在医疗机构过夜停留的记录），82%与门诊医疗暴露相关；因此，绝大多数（94%）的艰难梭菌感染病例都有近期医疗暴露史[6,27]。

EIP于2011年开展的一项关于医院获得性感染（HAIs）的多州流行率调查发现，艰难梭菌（C. difficile）是最常见的致病病原体，在183家医院确认的504例医院获得性感染中占61例（12.1%）[28]。美国东南部社区医院网络中也注意到艰难梭菌感染（CDI）的负担日益加重，其中艰难梭菌（C. difficile）已超过耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，MRSA），成为医院获得性感染最常见的病因[29]。

近期的医院出院数据[30]显示，在美国，确诊为艰难梭菌感染（CDI）的医院出院总人数在2011年至2013年间处于历史高位并趋于平稳。在医院出院人数明显趋于平稳的这段时间里，美国国家医疗安全网（NHSN）的风险调整后医院获得性艰难梭菌感染（HO-CDI）标准化感染比（SIR）下降了8%[31]。

由于大多数长期护理机构（LTCFs）不报告艰难梭菌感染（CDI）数据，因此关于这些场所中CDI的负担，可用数据有限。长期护理机构的居民通常为老年人，患有多种合并症，且接触过抗生素，而这些都是艰难梭菌定植和感染的重要风险因素[32, 33]。来自美国疾病控制与预防中心（CDC）新兴感染项目（EIP）和其他来源的数据表明，其负担较高；2011年确诊的所有CDI病例中，超过20%的病例发病于长期护理机构[6]。此外，2012年，估计有112800例CDI病例发病于长期护理机构[34]；其中57%的患者在1个月内从医院出院。相反，研究发现20%的医院获得性艰难梭菌感染（HO-CDI）病例发生在过去12周内任何时间曾是长期护理机构居民的患者中[5]。通过对美国退伍军人事务部长期护理机构进行的多水平纵向巢式病例对照研究发现，长期护理机构感染率的变异中，除25%外，其余均可由两个因素解释：过去8周内医院获得性CDI的活动性病例或恢复期病例的输入，以及以每10000居民日的抗生素使用天数衡量的长期护理机构抗生素使用情况[35]。

据报道，在21世纪00年代，随着艰难梭菌感染（CDI）暴发期间发病率的上升以及PCR核糖体分型027流行菌株（也称为北美脉冲场型1[NAP1]或限制性内切酶分析模式“BI”）的出现，CDI的严重程度有所增加[36,37]。CDI的严重程度根据实验室数据、体格检查结果、ICU住院时间、结肠切除术和/或死亡率有不同的定义。在流行期间，住院CDI患者的结肠切除术发生率为0.3%至1.3%，而在暴发期间，这一比例为1.8%至6.2%[38]。CDI发病的其他指标包括复发性CDI、再次入院和出院至长期护理机构（LTCFs）。总体而言，0.8%的患者在CDI后120天内发生念珠菌血症，且更严重的CDI以及万古霉素与甲硝唑联合治疗均与念珠菌血症风险增加相关[39]。首次诊断CDI后，10%–30%的患者会至少发生1次复发性CDI发作，且每次复发后，再次复发的风险都会增加[40,41]。2011年，全国首次CDI复发的估计数为83000例（95%置信区间为57100–108900）[6]。

2000年之前，艰难梭菌感染（CDI）的归因死亡率较低，因感染直接或间接导致死亡的病例占比不到2%[42-45]。2000年以来，有报告显示CDI的归因死亡率有所上升，在流行期间为4.5%至5.7%，在暴发期间为6.9%至16.7%[38]。然而，2006-2007年在加拿大6家医院开展的一项针对CDI病例的近期研究发现，其归因死亡率为1.7%，与历史数据相近[46]。根据2011年EIP的数据，在美国，CDI初步诊断后30天内的估计死亡人数为29300人（95%置信区间为16500至42100）[6]。在对人口统计学特征、基础疾病严重程度以及索引住院期间的用药情况进行控制后，研究发现，与未复发的患者相比，复发性CDI患者在180天时的死亡风险增加33%[47]。

艰难梭菌感染（CDI）的额外归因成本表明其给医疗系统带来了沉重负担。通过倾向得分匹配法对成本进行调整的研究发现，急性护理医院中每例CDI的归因成本为3427至9960美元（按2012年美元计算）[38]。利用2012年医疗成本利用项目的数据将这些估计值推广到全国范围，美国每年因CDI产生的急性护理总成本估计为12亿至59亿美元[38]。

菌株类型与流行病学变化

21世纪00年代中期，毒性强且具流行性的027型核糖体分型菌株的出现，导致发病率、病情严重程度和死亡率上升，并在北美[36,48,49]、英格兰[50,51]、欧洲大陆部分地区[52,53]以及亚洲[54]引发了疫情暴发。与同类型的历史菌株相比，近期分离出的027型菌株对氟喹诺酮类药物的耐药性更强[48]。再加上氟喹诺酮类药物在全球范围内的使用量不断增加，这很可能推动了这种曾经并不常见的菌株的传播[48]。

与存在一种或多种导致毒力增强的分子标记物相符的是，在蒙特利尔，感染027流行菌株的患者被证实比感染其他菌株的患者病情更严重[36]。在后来一项针对住院患者的加拿大多中心研究中，027菌株在艰难梭菌感染（CDI）患者中占主导地位，而其他菌株在无症状定植患者中更为常见[46]。同样，在2009年至2011年间从美国疾病控制与预防中心（CDC）的10个新兴感染项目（EIP）站点收集的分离株和患者信息样本中，控制了患者风险因素、医疗接触情况和抗生素使用后发现，核糖体型027是最常见的菌株（占28.4%），且与其他菌株相比，该菌株与更严重的疾病、严重的结局以及死亡相关[55]。

自027出现并传播以来，欧洲近期的数据表明该菌株的流行率正在下降。自2007年英国建立全国性的核糖分型网络以来，027的流行率大幅下降[56]。2007年至2010年间，027核糖型的流行率显著下降，从55%降至21%，与此同时，报告的艰难梭菌感染（CDI）发病率及相关死亡率也显著降低。在此期间，氟喹诺酮类药物使用量的大幅减少可能是027流行率下降的原因[56]，不过，人们对该疾病的认知提高以及感染控制措施的改进也可能对CDI的发病率产生了影响。

持续的分子分型将能够检测出具有新型毒力因子、风险因素和抗生素耐药模式的新兴艰难梭菌菌株。例如，荷兰已有报道称出现了一种高毒力菌株——核糖体分型078[57]。2005年至2008年间，核糖体分型078的流行率有所上升，与由核糖体分型027引起的艰难梭菌感染病例相比，其严重程度相似，但相关人群更年轻，社区获得性艰难梭菌感染更多。在人类和猪体内发现的078分离株之间也存在高度的遗传相关性，美国也发现了这种关联[58]。

社区和特殊人群中的艰难梭菌感染（CDI）及风险增加

在21世纪00年代中期医院内艰难梭菌感染（CDI）流行病学发生变化的背景下，有证据表明社区中CDI的发病率在上升，甚至在既往风险较低的健康人群中也是如此，包括围产期女性[59-64]。社区获得性CDI（即发生在过去12周内没有住院史的患者身上的CDI）的感染源和风险因素尚未明确。对美国疾病控制与预防中心（CDC）新兴感染项目（EIP）监测中2009-2011年期间发现的社区获得性CDI病例进行的一项分析显示，大多数病例（82%）在CDI确诊前12周内有过某种医疗接触。相当大比例（36%）的社区获得性CDI病例报告在感染前12周内没有使用过抗生素，不过药物接触情况是自我报告的，可能存在回忆偏差。在没有报告使用过抗生素的患者中，31%使用过质子泵抑制剂（PPIs）[27]。在另一项近期研究中，在一个按人头付费的医疗系统的一个队列中开发并在同一系统的另一个队列中验证的预测性风险评分系统，被证明有助于区分门诊就诊患者的CDI风险[65]。该评分系统的主要组成部分包括年龄、近期住院史、慢性疾病（如肝肾疾病、炎症性肠病[IBD]、癌症）和抗生素使用情况；质子泵抑制剂的作用未被研究或未纳入其中。

炎症性肠病（IBD）患者，尤其是溃疡性结肠炎患者，不仅原发性艰难梭菌感染（CDI）的风险增加，复发性疾病的风险也会上升，且因CDI导致的发病率和死亡率也更高。溃疡性结肠炎确诊后5年内，CDI的发病风险可能超过3%，并且会通过增加结肠切除术、术后并发症和死亡的风险而恶化预后[66]。炎症性肠病患者发生复发性CDI的可能性要高出33%[67]。总体而言，炎症性肠病患者因发生CDI而面临的结肠切除术风险增加，尤其是溃疡性结肠炎患者[68]。

其他风险增加的患者群体包括实体器官移植受者：该群体的总体患病率为7.4%，是普通内科患者的5倍，且病例与住院天数和费用的显著增加相关[69,70]。多实体器官移植患者的风险最高，其次是肺、肝、肠、肾和胰腺移植患者，其严重疾病的总体患病率为5.3%，复发风险约为20%[70]。慢性肾病和终末期肾病患者的艰难梭菌感染（CDI）及复发风险约增加2至2.5倍，严重疾病风险增加1.5倍，死亡率也相应升高[71,72]。最后，造血干细胞移植患者的CDI发生率约为总体住院患者的9倍；在该群体中，异基因移植（与自体移植相比）的发生率约为两倍，每10例移植中约有1例会发生CDI[73]。这种风险主要发生在移植前后期间（即移植后的前100天）。

定植与感染的流行病学

在医疗环境中，导致疾病的艰难梭菌传播很可能是通过粪-口途径在人与人之间传播的结果，或者是直接接触受污染环境的结果。研究发现，在急性护理医院的成年住院患者中，无症状艰难梭菌定植的患病率为3%-26%[46,74,75]，在长期护理机构的老年患者中为5%-7%[33,76]。相比之下，近期未接触过医疗机构的无症状成年人粪便中艰难梭菌的患病率低于2%[77,78]。最近的一项荟萃分析发现，在19项研究（主要是2005年至2014年期间）中，入院时的合并定植率为8.1%，此类定植的主要风险因素是既往住院史[79]。值得注意的是，入院时的定植与抗生素使用或既往艰难梭菌感染均无关。

在早期的3项研究中，艰难梭菌（C. difficile）初始定植到艰难梭菌感染（CDI）发生之间的时间（即潜伏期）估计中位数为2-3天[66,68]。然而，最近的证据表明潜伏期更长，甚至超过1周；Curry等人在一项针对无症状艰难梭菌（C. difficile）携带者的研究中发现，100名CDI患者中有7名在感染确诊前8-28天，其高度相关的艰难梭菌（C. difficile）分离株检测呈阳性[75]。其他早期研究表明，长期无症状携带艰难梭菌（C. difficile）的人发生CDI的风险降低，而非升高[74,80-82]。相比之下，上述近期的荟萃分析发现，先前的定植会使后续CDI的风险增加6倍；然而，该研究既未考察从首次检测到定植到症状出现的时间进程，也未考察诊断方法对这一风险的影响[79]。

因此，从定植进展为感染的每日风险可能并非固定不变，而是会随着时间的推移而降低；若情况确实如此，长期定植所提供的保护作用可能部分是通过提高针对艰难梭菌毒素A和B的血清抗体水平来实现的[46, 80, 81]。此外，只要个体被某一菌株定植，就可能免受另一菌株引起的感染；有证据表明，在人类和动物模型中，定植非产毒菌株后可对艰难梭菌感染起到保护作用，这提示存在营养竞争或对黏膜表面附着位点的竞争[82, 83]。

传播途径

医护人员的手会暂时被艰难梭菌孢子污染[84]，而环境污染物[75, 85–88]可能是该病原体在医疗机构内传播的主要途径。尽管入住曾有艰难梭菌感染（CDI）患者居住过的房间是感染CDI的一个重要风险因素，但这仅占CDI病例的约10%，这表明存在其他更常见的传播媒介[89]。此外，也曾发生过一些疫情，在这些疫情中，特定的高风险污染物（如电子直肠温度计，或清洁不彻底的便桶、便盆）在患者之间共用，被发现会助长疾病传播[90]。

近期，无症状定植患者在传播中的潜在作用受到了关注。通过多位点串联重复序列可变数分析，柯里等人发现，某医院29%的艰难梭菌感染（CDI）病例与无症状携带者相关，而与CDI患者相关的病例占30%[75]。同样，在英国针对住院患者开展的两项研究中，仅25%–35%的CDI病例与先前的CDI病例存在遗传关联[91, 92]，这表明其他传播源（如无症状携带者和环境）也发挥着作用。在柯里等人的研究中，61例医院相关性CDI incident病例中，有4例可能通过环境传播发生[75]。

最近的两项研究强调，抗生素可能通过影响无症状定植患者的传染性，来影响住院患者的艰难梭菌感染（CDI）风险。通过使用多水平模型，研究发现病房层面的抗生素处方（即同时涉及CDI患者和非CDI患者，因此包括潜在的无症状携带者）是CDI的一个风险因素，且独立于个体患者使用抗生素及其他因素所带来的风险[93]。同时，研究发现，入住曾有非CDI患者使用过抗生素的病房的患者，其出现症状性CDI的个体风险更高，这表明无症状携带者的艰难梭菌（C. difficile）排出可能因抗生素使用而增加[94]。

最近接受过艰难梭菌感染（CDI）治疗的患者，其艰难梭菌孢子的排出量尤其高，即使在腹泻症状缓解后也是如此[84,95]，这表明存在一群无症状携带者，他们可能更易传播这种病原体。在一项研究中，腹泻症状缓解时，皮肤污染和环境排出的发生率仍然很高（分别为60%和37%），在治疗结束时有所下降，而在治疗后1-4周又再次上升（分别为58%和50%）[95]。

疾病的风险因素

高龄可能是疾病严重程度和合并症的替代指标，是艰难梭菌感染（CDI）最重要的风险因素之一[46,96,97]，住院时间也是如此。住院期间，艰难梭菌（C. difficile）感染风险每日增加，这表明住院时间可能可以反映接触该病原体的时长和程度、接触抗生素的可能性以及基础疾病的严重程度[46,74,98]。CDI发生的最重要的可改变风险因素是接触抗生素。多年来，几乎所有抗生素都被发现与CDI有关联，但某些类别——第三代/第四代头孢菌素[99]、氟喹诺酮类[36,37,100]、碳青霉烯类[99]和克林霉素[101,102]——被发现具有高风险。使用抗生素会增加CDI的风险，因为它会抑制正常的肠道菌群，从而为艰难梭菌（C. difficile）的大量繁殖提供“生存空间”[103]。特定抗生素治疗的相对风险及其与CDI的关联，取决于对该特定抗生素高度耐药的菌株的局部流行情况[101]。

抗生素对肠道菌群的破坏是长期的，在治疗期间以及停止治疗后的3个月内，艰难梭菌感染（CDI）的风险都会增加。艰难梭菌感染的最高风险（增加7至10倍）出现在接触抗生素期间及之后的第一个月[99]。抗生素暴露时间较长[100]以及接触多种抗生素都会增加艰难梭菌感染的风险[100]。尽管如此，即使是非常有限的暴露，如单剂量的手术抗生素预防，也会增加患者感染艰难梭菌和出现症状性疾病的风险[104]。然而，如前所述，至少在常见的住院患者中发现，无症状定植可能与既往使用抗生素无关[79]。

癌症化疗是艰难梭菌感染（CDI）的另一个风险因素，这至少在一定程度上是由几种化疗药物的抗菌活性介导的[105, 106]，但也可能与中性粒细胞减少症的免疫抑制作用有关[107, 108]。有证据表明，艰难梭菌是导致美国人类免疫缺陷病毒感染患者细菌性腹泻的重要病原体，这表明这些患者由于其潜在的免疫抑制状态、抗生素暴露、医疗环境暴露或这些因素的某种组合，面临着特定的风险增加[109]。CDI的其他风险因素包括胃肠道手术[102]或对胃肠道的操作，包括管饲[110]。对复发风险因素的荟萃分析发现，许多与初始CDI相关的因素如上述所述，包括高龄、随访期间使用抗生素、质子泵抑制剂（PPIs）、菌株类型，以及既往氟喹诺酮类药物暴露[111, 112]。同时，复杂性疾病的风险因素包括老年、白细胞增多、肾衰竭和合并症，而单纯CDI所致死亡的风险因素包括年龄、合并症、低白蛋白血症、白细胞增多、急性肾衰竭以及核糖体型027感染[112]。最近的数据证实，体液免疫（主要针对毒素B）至少在预防复发性疾病方面发挥作用[113]。维生素D在预防CDI方面可能具有重要作用，在社区相关性疾病的普通患者、老年患者以及患有潜在炎症性肠病的患者中，维生素D水平低下是一个独立的风险因素[114, 115]。

胃酸的保护作用受损，或者抑酸药物（如H2受体阻滞剂和质子泵抑制剂）的抗菌活性受影响，虽然这是一个潜在的风险因素，但仍存在争议。尽管多项研究表明，使用抑酸药物（主要是质子泵抑制剂）与艰难梭菌感染之间存在流行病学关联[37, 60, 116–119]，但其他控制良好的研究结果表明，这种关联是由基础疾病的严重程度、非艰难梭菌感染性腹泻以及住院时间等混杂因素导致的[36, 120, 121]。

在一项针对754例医疗相关艰难梭菌感染（CDI）患者的回顾性研究中，持续使用质子泵抑制剂（PPIs）与复发风险增加50%独立相关，而再次接触抗生素仅与复发风险增加30%相关[122]。此外，有研究表明长期使用PPIs会降低下消化道微生物多样性[123]。然而，无论是作为原发性还是复发性疾病的风险因素，此类流行病学研究中对照组的选择都很重要。将病例组与未检测对照组比较时，PPIs和组胺2受体阻滞剂可能与CDI相关，但将病例组与检测阴性对照组比较时则无此关联[120]。这也解释了为何这些药物在CDI发病机制中的作用仍不明确：PPIs本身会诱发腹泻，使得患者更有可能接受CDI检测。正如前瞻性临床试验中常见的那样，对混杂因素、症状以及复发检测标准进行更仔细的评估，或许就能解释为何在非达霉素的临床试验中，PPIs与复发无关[121]。

流行病学（儿科考量）

V. 儿科机构推荐的艰难梭菌感染（CDI）监测策略是什么？

建议

1. 在儿科患者中使用与成人相同的标准化病例定义（HO、CO-HCFA、CA）和发生率表达方式（HO为每10000患者日的病例数，CO-HCFA为每1000患者入院数的病例数）（良好实践建议）。
2. 对儿科住院机构的HO-CDI进行监测，但不包括2岁以下的病例（弱推荐，证据质量低）。
3. 考虑对社区相关艰难梭菌感染（CA-CDI）进行监测，以发现社区中的趋势（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

与成人中的研究结果相似，自2000年以来，儿童艰难梭菌感染（CDI）的发病率有所上升[124-129]。大多数儿科研究评估了多中心住院儿童队列中与CDI相关的住院发病率[126-128]。最近，一项针对1991年至2009年间居住在明尼苏达州奥姆斯特德县的儿童的人群研究，采用标准监测定义发现，儿科居民中CDI的发病率从每10万人2.6例上升至32.6例[125]。

艰难梭菌感染（CDI）的总体发病率有所上升，包括社区和门诊环境中儿童的艰难梭菌感染发病率也在增加[124, 125, 130]。温特等人利用新兴感染项目（EIP）基于人群和实验室的主动监测数据发现，通过艰难梭菌粪便检测呈阳性确认的儿科艰难梭菌感染中，有71%来自社区[131]。这些估计值受限于对实验室监测方法的依赖，而检测实践的差异可能会影响儿童艰难梭菌感染率的一些纵向比较和机构间比较的准确性[132, 133]。尽管如此，这些数据表明，流行病学发生了变化，非住院儿童的患病情况有所增加。

儿童艰难梭菌（C. difficile）流行病学的一个重要特征是，许多婴幼儿存在产毒或非产毒菌株的无症状定植情况，其中12个月以下婴儿的定植率最高（可超过40%）[134-141]。在定植的婴儿中，非产毒菌株比产毒菌株更常见，但定植是暂时性的，且在不同时间可发现不同菌株定植于同一婴儿[135, 139, 142-144]。与人工喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿定植率更低[140, 145-147]。有证据表明，医院环境是定植菌株的一个获取来源[134, 135, 138, 143, 148-150]。

定植率随着年龄的增长而下降[140, 147, 151, 152]。在出生后的第二年，无症状的艰难梭菌（C. difficile）定植率仍然较高，尽管其程度低于婴儿期[139, 153, 154]。因此，除非排除了其他引起腹泻的感染性和非感染性原因，否则也应避免对这一人群进行检测。与婴幼儿艰难梭菌感染（CDI）的流行病学情况一致，美国国家医疗安全网络（NHSN）不允许上报新生儿 nursery 和新生儿重症监护室（ICU）的艰难梭菌感染病例。此外，强烈不建议公开上报2岁以下儿童的病例。到2-3岁时，约1%-3%的儿童是艰难梭菌（C. difficile）的无症状携带者（这一比例与健康成人中观察到的比例相似）。虽然幼儿不太可能发生艰难梭菌（C. difficile）感染，但无症状定植的婴幼儿可能成为该菌向成人传播的来源，进而导致成年接触者发生艰难梭菌（C. difficile）感染[27, 139, 155, 156]。

儿童感染艰难梭菌的许多风险因素与成人相似，包括近期使用抗生素、住院治疗以及潜在的复杂慢性疾病（如恶性肿瘤、实体器官移植和炎症性肠病）[126, 127, 157–160]。研究发现，对于儿童而言，存在胃造瘘管或空肠造瘘管是另一个独立的风险因素[158]。近期研究表明，抑酸药物也可能是儿童艰难梭菌感染的独立风险因素，不过在接受组胺-2受体拮抗剂治疗的儿童中，这种关联比接受质子泵抑制剂治疗的儿童更为一致[161, 162]。

由于艰难梭菌感染（CDI）导致的严重疾病和并发症在儿童中较少见[126, 158, 163]，但已有相关报道[164, 165]。在其他重要人口统计学和临床特征相似的住院儿童中，艰难梭菌感染（CDI）与更差的结局相关，包括住院时间延长、总住院费用增加以及更高的死亡率[127, 166]。

诊断

VI. 艰难梭菌（C. difficile）检测的首选人群是什么，是否应努力达到这一目标？

建议

1. 原因不明且新出现24小时内≥3次不成形大便的患者是艰难梭菌感染（CDI）检测的首选目标人群（弱推荐，证据质量极低）。

证据摘要

确定多少次腹泻发作需要进行艰难梭菌感染（CDI）检测，这取决于感染的可能性（CDI发病率的高低）、潜在的混杂因素（会增加医源性腹泻风险的基础疾病和/或内外科干预措施）、CDI的风险因素以及所选的检测方法（特异性/预测值高低不同的方法）。

如果患者出现的腹泻症状无法明确归因于基础疾病（炎症性肠病，以及肠内管饲、强化癌症化疗或泻药等治疗手段），则需要进行检测以确定腹泻是否由艰难梭菌引起。此外，如果在停用可能导致腹泻的治疗（如泻药）后症状仍持续，也可能需要进行检测。然而，研究表明，一些本身就与腹泻相关的疾病和干预措施，如炎症性肠病和肠内管饲，与匹配的对照组相比，艰难梭菌感染的风险更高[110]。因此，在实际临床中，对于新发或加重的腹泻患者，仅靠临床依据很难排除艰难梭菌感染的可能性。

优化艰难梭菌感染（CDI）检测的证据基础较为薄弱。随着对CDI认知的提高，CDI的临床诊断标准也发生了变化。值得注意的是，在过去40年里，用于证明CDI检测合理性所需的腹泻粪便数量和频率有所下降。1974年，Tedesco等人将腹泻定义为每天超过5次稀便[167]；1983年，Teasley等人将其定义为36小时内超过6次稀便[168]；1989年，Fekety等人将其定义为液态粪便或每天至少4次排便，且持续至少3天[169]；2013年，Johnson等人将其定义为24小时内至少3次稀便或水样便[170]。Dubberke等人和Peterson等人（还使用了其他临床标准）采用后一种腹泻定义，研究了粪便提交进行CDI检测的患者中这些症状的出现频率[171,172]。Peterson等人发现，39%的患者不符合最低腹泻定义，因此被排除在进一步分析之外[172]。

Dubberke等人采用的临床定义为：在粪便收集前24小时内，出现≥3次腹泻性排便（布里斯托尔粪便分类法中的6型或7型粪便）[173]，或者腹泻加上患者自述的腹痛或痉挛。他们发现，36%的患者不符合该临床定义，但仍被纳入研究[171]。作者提醒，即使存在临床腹泻症状，也可能存在一些混淆性的临床问题，例如使用泻药，研究发现19%的患者在之前48小时内使用过泻药[171]。

临床医生可以通过只对可能患有艰难梭菌疾病的患者进行检测来提高实验室检测的相关性。这包括不对过去48小时内接受过泻药的患者的粪便进行常规检测。实验室可以通过拒收非液体或非软质（即能呈现容器形状）的标本來提高特异性。此外，实验室可能希望与现有的质量改进团队（如感染预防控制和抗生素管理团队）合作，评估所提交样本的人群中检测的适当性。这可能包括对一系列患者进行定期病历审查，以评估提示艰难梭菌感染的临床风险因素、体征和症状。

实验室检测

基于机构和实验室预先商定的患者粪便提交标准提出的两项诊断检测建议，以问题VII和问题VIII为前言（图2）。

VII. 在常规送检的粪便标本中，检测临床意义重大的艰难梭菌感染风险增加的患者时，哪种方法的表现最佳（即具有良好的阳性和阴性预测值）？

建议

1. 当机构没有预先确定的患者粪便提交标准时，临床实验室收到的所有标本应采用粪便毒素检测作为多步骤检测流程的一部分（即谷氨酸脱氢酶[GDH]联合毒素检测；GDH联合毒素检测，由核酸扩增试验[NAAT]仲裁；或NAAT联合毒素检测），而非单独使用NAAT（图2）（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

有多种实验室检测方法可用于支持艰难梭菌感染（CDI）的诊断，最近的一些综述中对此有详细描述[174, 175]。简而言之，这些方法可直接在粪便中检测到该菌本身，或其一种或两种主要毒素（A和B）。表3按分析灵敏度从高到低的顺序列出了这些方法。产毒培养（TC）使用预还原的选择性琼脂，如环丝氨酸-头孢西丁-果糖琼脂或其变体，随后进行数天的厌氧培养。生长后，可通过多种方法对该菌进行鉴定，包括基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱法，不过其特有的“马厩气味”往往预示着它的存在。为提高该菌的回收率，在接种培养基之前，需对粪便进行孢子选择步骤，无论是热休克还是酒精休克处理。一旦鉴定出该菌，必须对分离株进行毒素检测，以确认其产毒能力。尽管产毒培养（TC）尚未标准化，但它一直是用于比较其他方法的参考方法之一。

另一种参考方法是细胞毒性中和试验（CCNA），它可直接检测粪便中的毒素。该试验首先要制备粪便滤液，然后将其应用于合适的细胞系单层，如非洲绿猴肾细胞（Vero细胞）或人成纤维细胞等。孵育后，观察细胞是否出现细胞病变效应（CPE）；通常会同时使用针对索氏梭菌或艰难梭菌毒素的中和抗体进行重复测试，以确保观察到的细胞病变效应确实是由艰难梭菌毒素引起，而非粪便中的其他物质。孵育可持续长达48小时，但大多数阳性结果在过夜孵育后即可检测到。这种方法操作繁琐、耗时且缺乏标准化，不过若经过优化，它是目前用于艰难梭菌毒素检测的最灵敏、最特异的方法之一。随着实验室放弃病毒细胞培养设施，转而采用抗原检测和分子检测，CCNA的应用变得不再那么广泛。20世纪80年代末至90年代初，酶免疫测定法（最初仅用于检测毒素A，后来可同时检测两种毒素）问世，并取代了上述参考方法，用于常规临床检测。酶免疫测定法使用单克隆或多克隆抗体来检测艰难梭菌毒素，目前已有多种商品化检测试剂盒。由于其性能参差不齐且整体表现不佳，促使了其他方法的发展，如谷氨酸脱氢酶（GDH）免疫测定法和毒素基因分子检测法[174, 176, 177]。与这些后续出现的技术相比，毒素酶免疫测定法在检测产毒型艰难梭菌方面仍然不够灵敏，但不同的毒素酶免疫测定试剂盒的灵敏度存在差异。在选择一种相对更灵敏的酶免疫测定法供常规使用时，应综合考虑赞助研究和非赞助研究的结果[174]。此外，有证据表明，与早期研究中所检测的酶免疫测定法相比，新型酶免疫测定法的灵敏度有所提高[178]。

谷氨酸脱氢酶免疫测定法可检测到艰难梭菌（C. difficile）所有分离株中高水平存在的高度保守代谢酶（共同抗原）。由于这种抗原在产毒株和非产毒株中均存在，因此谷氨酸脱氢酶免疫测定法缺乏特异性，必须与另一种（通常是毒素）检测相结合。谷氨酸脱氢酶检测是二步和三步检测流程中的初始筛查步骤，该流程将其与毒素检测和/或毒素基因检测的分子检测相结合。与单独的毒素酶免疫测定法相比，这种组合检测能够快速得出结果，提高灵敏度，而且成本效益较好[174, 176, 177]。

尽管20世纪90年代初文献中就开始出现用于检测粪便中艰难梭菌的核酸扩增试验（NAATs），但美国首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的检测平台直到2009年才在美国问世[174]。目前至少有12种商用检测平台，可检测多种基因靶点，包括tcdA、tcdB和16S核糖体RNA（rRNA）。这些检测方法在检测艰难梭菌方面比毒素酶免疫分析法（EIA）更灵敏（可能也比谷氨酸脱氢酶酶免疫分析法更灵敏），但灵敏度低于细胞毒性试验（TC）。然而，核酸扩增试验对艰难梭菌感染（CDI）的阳性预测值为低至中度，具体取决于疾病的流行率和检测方法的检测限。

艰难梭菌感染（CDI）的最佳实验室诊断方法仍不明确，因为患者可能携带产毒菌株却不出现临床症状，这一现象在艰难梭菌（C. difficile）被发现后不久的早期研究中就已被观察到[78, 179]。此外，住院患者中腹泻很常见，而艰难梭菌（C. difficile）是导致不足30%的患者腹泻的原因，通常这一比例仅为5%–10%[179–181]。关于最佳实验室检测方法，目前尚未达成共识。许多比较不同实验室检测方法的文献存在局限性，要么是因为使用了不恰当的对照标准（即并非以临床疾病作为标准），要么是因为所采用的参考方法从未经过标准化（即细胞毒性中和试验或组织培养的产毒成分）[182]。此外，使用不恰当的对照参考方法是一个反复出现的问题（例如，当正确的对照方法是细胞毒性中和试验时，却使用组织培养来评估毒素检测的准确性）。而且，在进行方法比较时，往往不了解基于临床表现的人群中真实疾病的患病率。将临床评估纳入检测性能分析的研究极少，下文将对此进行讨论。最后，大部分文献来自单一中心，且/或样本量不足，无法得出用于制定建议的明确结论；因此，当前的GRADE方法学难以很好地用于评估基于现有诊断检测证据所提出建议的强度。

鉴于这些各种难题以及大型前瞻性研究的匮乏，尽管在某些情况下这些建议的力度很大，但其依据的证据质量从极低到较低不等（表4）。

2011年，Dubberke及其同事对150名患者开展了一项观察性研究，旨在评估临床症状（粪便采集前24小时内腹泻次数超过3次，或腹泻伴患者自述腹痛或痉挛）对艰难梭菌感染（CDI）诊断检测结果解读的影响[171]。尽管该研究规模较小，无法得出确切结论，但它揭示了诊断评估中一些重要的注意事项。 作者评估了8种诊断检测方法，包括2种毒素酶免疫分析法（EIAs）、1种谷氨酸脱氢酶（GDH）检测、1种商用细胞毒性中和试验（CCNA）检测以及3种核酸扩增试验（NAATs）[171]。所有标本均同时进行了组织培养（TC）。研究评估了两种参考标准，每种标准均考虑和不考虑患者症状。以具有临床意义的腹泻和组织培养阳性为金标准，确诊CDI的患病率为11%[171]。然而，这一比例仅基于前100份样本得出，且由于采用了相对非特异性的（组织培养）检测方法，其很可能高估了实际的CDI发病率。 不出所料，鉴于所选用的参考方法（组织培养），毒素检测发现的阳性样本较少。相反，GDH检测和NAATs检测出的阳性样本最多。与该组织培养金标准相比，敏感性最低的检测方法是CCNA（敏感性62.9%，95%置信区间46.3%–76.8%）和其中一种A/B毒素酶免疫分析法（敏感性80.0%，95%置信区间64.1%–90.0%）[171]。敏感性最高的方法（均>90%）包括GDH检测、所有NAATs以及其中一种对冷冻粪便进行的酶免疫分析法。尽管所有检测方法的阴性预测值均>95%，但GDH检测和NAATs的阳性预测值（PPVs）均<50%，这表明在许多不符合腹泻临床标准的患者中，这些检测方法会出现阳性结果[171]。相比之下，TechLab毒素酶免疫分析法的阳性预测值为59%（尤其是在检测冻融粪便时）。 该研究的其他重要发现包括：19%的患者在检测前48小时内使用过泻药，另有36%接受检测的患者没有出现具有临床意义的腹泻。这表明，在确定何时对患者进行检测方面，需要完善经过验证的标准[171]。

Kaltsas等人试图了解在一家大型癌症医院中，从两步检测算法（先使用GDH进行筛查，再进行CCNA检测）转变为NAAT用于艰难梭菌感染（CDI）诊断所产生的临床和流行病学影响[183]。他们结合症状、疾病严重程度和患者结局，对128份样本的检测性能进行了评估。研究评估了两个时间段：2008年5月至8月以及2010年3月至5月[183]。在这两个时间段内，CDI病例的定义为出现临床症状（包括腹泻（84%）、发热和腹痛（4%）、恶心和呕吐（2%）、腹痛、白细胞增多或脓毒症（各占2%）以及单纯发热（1%））且NAAT检测阳性或CCNA检测阳性[183]。第一个时间段和第二个时间段使用的NAAT不同，且未提供关于检测人群中总体检测阳性率或其他CDI患病率指标的信息。CDI检测在腹泻（84%）和非腹泻（16%）粪便样本中进行，这些样本来自难以解释腹泻真正临床意义的患者，即接受强化化疗的癌症患者[183]。仅NAAT检测阳性的患者与NAAT和两步检测算法均阳性的患者在感染发作时的临床表现和疾病严重程度方面无统计学显著差异[183]。在23例毒素阴性、NAAT阳性且未接受治疗的患者中，唯一可能的不良结局是3例患者出现复发；然而，只有15例（65%）在检测当天有腹泻症状[183]。两种检测均阳性的患者中CDI复发率高于仅NAAT阳性的患者（31%对14%；P=0.03）。总之，从这个规模适中且病例难以解释（患者多存在多因素腹泻）的队列中，尚不清楚这些结果的意义，只能看出当转而使用更敏感但可能特异性较低的NAAT方法时，报告的艰难梭菌感染率增加了一倍[183]。

Longtin等人根据用于诊断艰难梭菌感染（CDI）的检测方法，评估了诊断测试方法对CDI发生率和并发症发生情况的影响[184]。这是一项在魁北克进行的为期1年的前瞻性队列研究[184]。CDI的定义为：有记录的腹泻（24小时内≥3次稀便或水样便），症状持续≥24小时，同时产毒素艰难梭菌检测阳性，或基于组织病理学检查或结肠镜检查发现假膜的临床诊断[184]。研究采用结构化数据收集表前瞻性收集有关并发症的信息，以及检测阳性的患者是否符合病例定义。提交到实验室的所有样本均通过检测毒素B基因的核酸扩增试验（NAAT）和三步法算法进行检测，三步法首先筛查谷氨酸脱氢酶（GDH），然后进行毒素A/B酶免疫测定（EIA）[184]。两种方法（NAAT和三步法算法）均呈阳性的样本被视为艰难梭菌阳性。GDH阳性、毒素EIA阴性的样本采用细胞毒性中和试验（CCNA）重新检测[184]。仅向临床医生和感染控制部门报告NAAT结果。在1年期间，共评估了888名患者的1321份粪便标本，其中17%通过NAAT检测为阳性，12.3%通过三步法算法检测为阳性[184]。NAAT检测出85例医疗相关CDI病例，而通过EIA/CCNA仅诊断出其中56例（P = 0.01）。与仅通过NAAT检测出的病例相比，两种检测方法（NAAT和三步法算法）均呈阳性的患者中并发症（即30天死亡率、结肠切除术、ICU入院或因复发再入院）更为常见（39% vs 3%，P < 0.001）。该研究的主要局限性在于它是在单一中心进行的，且只有部分标本通过公认的金标准方法（即CCNA）进行了检测。尽管如此，该结果支持了下文将讨论的Planche及其同事的研究发现[185]。

Planche等人试图验证艰难梭菌（C. difficile）诊断的参考方法，即根据临床结果验证TC和CCNA检测，以尝试得出最佳的诊断实验室方法[185]。这是一项大型观察性多中心研究，涉及12420份常规提交的粪便样本。作者检查了2种参考检测方法（TC和CCNA）以及4种商业方法的结果，这4种商业方法包括2种毒素A/B酶联免疫吸附试验（EIAs）、GDH和一种核酸扩增试验（NAAT）[185]。研究收集的临床数据有限（所有患者都有腹泻，但大便频率未知），并对6522名住院患者的结局进行了评估，这些患者被分为3组：CCNA阳性组（第1组，n=435）、TC阳性但CCNA阴性组（第2组，n=207）以及两种方法均为阴性组（第3组，n=5880）。单变量分析显示，第1组的白细胞增多情况比第2组或第3组更明显，而第2组和第3组的白细胞（WBC）计数相似。然而，与第3组相比，第1组和第2组的血清白蛋白水平同样较低；第2组（而非第1组）的肌酐平均升高值高于第3组。与第3组相比，第1组和第2组的平均住院时间（检测前后）同样更长。第1组的30天全因死亡率（16.6%）显著高于第2组（9.7%）（P=0.022）。第2组的死亡率与对照组（8.6%）无显著差异[185]。当用NAAT替代TC进行分析时，结果相似，CCNA阳性患者与NAAT阳性但CCNA阴性患者之间的死亡率绝对差异为6.9%（P=0.004）。GDH免疫测定联合毒素酶联免疫吸附试验（TechLab检测）的性能与CCNA几乎相同。在多变量逻辑回归模型中，与第3组相比，第1组患者年龄更大，白细胞增多更明显，血清肌酐升高更显著，白蛋白水平更低，且30天死亡率更高[185]。住院时间与第1组无独立关联，所有其他组间的多变量比较（包括第1组与第2组的死亡率）均无统计学意义。在多变量分析中未发现第1组与第2组之间的死亡率差异，这可能是由于第2组的患者数量远少于第3组。另一个局限性是，基于CCNA（5.9%）或TC（8.3%）的阳性率，受试人群中真正患病的比例相对较低，这反映了当时全国艰难梭菌感染（CDI）的流行率。

在参考方法结果不一致的住院患者中，69%（143/206）有临床结局数据。在这些患者中，75例（52%）艰难梭菌毒素检测（TC）阳性但艰难梭菌核酸扩增检测（CCNA）阴性的患者未接受艰难梭菌感染（CDI）治疗。在75例TC阳性、CCNA阴性且未接受CDI治疗的患者中，有4例死亡，其死亡证明上均未诊断出该感染。此外，在143例参考方法结果不一致的患者中，64例（45%）的粪便记录中未记录腹泻情况；其余患者的腹泻中位持续时间为2天。

作者得出结论，毒素检测呈阳性的患者应接受治疗，而仅通过TC和/或NAAT检测呈阳性的患者可被视为“排泄者”，他们可能存在感染控制风险，但无需治疗。

在Planche等人的研究中，基于检测方法比较验证，作者建议采用多步骤算法，例如先用GDH进行筛查，再用“敏感的”A/B毒素酶免疫测定法确认阳性结果[185]，这自2012年起成为英国的国家政策。该研究中使用的两种毒素酶免疫测定法，即Meridian Tox A/B检测法和TechLab检测法，灵敏度存在显著差异，分别为69.2%（95%置信区间，64.3%–73.8%）和82.3%（95%置信区间，78.1%–85.9%）[185]。

Polage等人在最近的一项研究中提出，支持单独使用Meridian Tox A/B毒素检测而非单独使用核酸扩增试验（NAAT）来诊断艰难梭菌感染（CDI）。在一项于单一学术医疗中心开展的大型（n=1416）前瞻性观察队列研究中，作者评估了毒素酶免疫测定（EIA）阳性（临床使用的检测方法）患者与毒素阴性/聚合酶链反应（PCR）阳性（盲法检测）患者的自然病程及治疗需求[186]。毒素阳性/PCR阳性组有131名患者（9.3%），毒素阴性/PCR阳性组有162名患者（11.4%），毒素阴性/PCR阴性组有1123名患者。三个组的患者人口统计学特征相似，白细胞减少、肾功能不全和低白蛋白血症的发生率也相近。毒素阳性/PCR阳性组的腹泻更为严重、持续时间更长，既往抗生素暴露更多，白细胞增多的患者也更多。多变量模型显示，与毒素阴性/PCR阳性组和毒素阴性/PCR阴性组患者相比，毒素阳性/PCR阳性组的CDI相关并发症发生率最高（7.6%对0%对0.3%；P<0.001）。PCR阳性/毒素阴性患者与两项检测均为阴性的患者之间，CDI相关并发症的发生率相似（0%对0.3%；P>0.99）。在死亡率方面，也观察到了类似的结果。毒素阳性/PCR阳性组中有11例与CDI相关的死亡，仅PCR阳性组中有1例死亡，而两项检测均为阴性的组中没有死亡病例（P<0.001）。作者还评估了毒素阴性/PCR阳性组患者在症状出现后14天内的重复检测和治疗情况，以此作为对CDI持续临床怀疑或经验性治疗的替代指标，并在症状出现后15至30天期间再次进行评估，以确定后期是否出现复发性或持续性CDI。61名毒素阴性/PCR阳性患者接受了复测（37.7%），其中8%检测到毒素。虽然这些患者中没有出现CDI相关并发症，但有1名患者的死亡与CDI有关。

在早期阶段，仅有21名患者（13%）接受了完整疗程的治疗，近60%的患者未接受任何治疗[186]。同样，在后期阶段（发病后15-30天），大多数（78%）毒素检测阴性/聚合酶链反应（PCR）阳性的患者未接受治疗。在此期间，与毒素检测阴性/PCR阳性的患者相比，毒素检测阳性的患者接受重复检测的可能性是前者的两倍，检测结果为阳性的可能性是前者的三倍。作者得出结论，毒素酶免疫分析法（EIA）阳性是预测艰难梭菌感染（CDI）相关并发症和死亡的更好指标，仅PCR阳性患者的结局与两项检测均为阴性的患者相当。仅使用分子检测可能会导致过度诊断和过度治疗。这项研究有几个优势，包括评估的患者数量多、采用前瞻性研究设计以及对患者结局进行了评估。其局限性包括：这是一项单中心研究，两组之间的风险分配不均衡。此外，经验性治疗可能影响了毒素检测阴性/PCR阳性组中部分患者的结局。

粪便中缺乏毒素可能无法预测艰难梭菌感染（CDI）的严重程度。加州大学洛杉矶分校的研究人员试图评估在缺乏毒素的情况下（例如，核酸扩增试验（NAAT）阳性、酶免疫测定（EIA）阴性的情况），在患者样本中检测到艰难梭菌的意义[187]。其目的是确定那些通过EIA检测艰难梭菌毒素为阴性但通过NAAT检测为阳性的患者是否更有可能患轻度疾病[187]。在完成实验室检测后，研究人员进行了回顾性病历审查。根据初始NAAT结果选择患者，每选择一名NAAT阳性患者就对应选择一名NAAT阴性患者，直到达到测试上述目标所需的预计样本量。因此，共有296名患者纳入研究，基于多种不同结果，其中143名被归类为真正的CDI患者（占队列的48%），其中一些结果可能对CDI缺乏特异性[187]。在143名CDI患者中，根据Zar等人的标准，轻度疾病患者和重度疾病患者的毒素EIA阳性率没有差异（49%对58%；P = 0.31）；然而，轻度疾病患者的全因死亡率低2.7倍[187, 188]。尽管毒素EIA阳性患者的总住院时间明显更长，但作者得出结论，由于在较轻和较严重的疾病中，毒素EIA阳性率同样较低，因此NAAT阳性、EIA阴性的结果具有临床意义，因此NAAT应被用于CDI的诊断[187]。这项研究可能说服力不足，并且由于其回顾性设计和对毒素EIA的选择不够理想，可能存在偏倚；此外，用于评估毒素EIA结果的参考方法（产毒培养）并不理想，因为这会低估后者检测的敏感性。

总之，如果实验室没有临床数据，并且接收所有未成形粪便进行检测，那么最适合采用的诊断方法应包括一种对艰难梭菌感染（CDI）特异性更高的检测，例如将相对敏感的毒素检测作为多步骤算法的一部分。

VIII. 根据临床症状，对于可能患有艰难梭菌感染（CDI）的患者，其粪便标本中诊断CDI最灵敏的方法是什么？

建议

1. 当存在预先商定的机构性患者粪便提交标准时，应单独使用核酸扩增试验（NAAT）或多步骤算法进行检测（即谷氨酸脱氢酶（GDH）加毒素检测；谷氨酸脱氢酶（GDH）加毒素检测，由核酸扩增试验（NAAT）仲裁；或核酸扩增试验（NAAT）加毒素检测），而非单独使用毒素检测（图2）（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

彼得森等人开展了首批将临床信息纳入分子检测验证的研究之一[172]。该研究在首个经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的分子检测方法问世之前进行，使用的是一种自行研发的检测毒素B基因（tcdB）的方法。这项实时聚合酶链反应（PCR）检测与细胞毒性试验（TC）、毒素酶免疫分析法（EIA）以及一种自行研发的细胞培养核酸扩增试验（CCNA）进行了比较[172]。作者进行了2项临床评估。回顾性和前瞻性研究均采用了一份经过验证的艰难梭菌（C. difficile）疾病诊断临床标准清单[189]。在回顾性研究中，产毒培养被用作其他检测方法比较的参考方法；而在 prospective研究中，参考方法为腹泻（定义为至少1天内出现≥3次稀便，且≥2项检测结果为阳性）[172]。在初步研究（回顾性临床评估）中，作者发现相关记录不完善，无法将临床标准用于与检测性能的相关性分析[172]。与产毒培养相比，毒素EIA的敏感性为66.7%、特异性为91.8%，而PCR检测的敏感性和特异性分别为94.4%和96.8%[172]。在第二项研究中，对患者进行了前瞻性访谈，在350例存在365次潜在艰难梭菌感染（CDI）发作的患者中，39%的患者腹泻程度不足以进行检测，因此未作进一步分析[172]。该分析中共有30例真阳性结果[172]。PCR的敏感性（93.3%）高于毒素EIA（73.3%，P < 0.05）和直接细胞毒素检测（76.7%）。作者得出结论，当应用于符合艰难梭菌（C. difficile）疾病临床标准的患者时，PCR的表现优于其他诊断检测方法。总体而言，这项研究的设计相当复杂，两个研究组使用的参考方法不同，而且尽管第二项研究采用了前瞻性设计，但仍存在局限性，即阳性患者数量极少，且该研究为单中心研究。

在后续的一篇出版物中，Berry等人前瞻性地评估了快速聚合酶链反应（PCR）检测是否与艰难梭菌感染（CDI）的临床诊断具有良好且可靠的相关性[190]。研究将GeneXpert艰难梭菌检测与细胞毒性中和试验（CCNA）以及谷氨酸脱氢酶（GDH）/毒素A/B酶免疫分析法（EIA）算法进行了比较。由一组未设盲的多学科专家裁定的临床诊断被用作评估不同检测性能的参考标准（共进行了超过1000次PCR和CCNA检测）。62名患者的PCR和CCNA检测均为阳性，另有59份标本仅PCR检测为阳性，其中54份（91.5%）来自临床诊断为CDI的患者。在评估GDH筛查时，16.2%的临床诊断为CDI的患者可能会被漏诊。若联合使用GDH和EIA检测，59.7%的CDI患者可能会被漏诊（GDH阳性，毒素EIA阴性）。与CCNA阴性/PCR阳性的患者相比，CCNA阳性/PCR阳性的患者30天全因死亡率更高。该研究仅呈现了对不确定结果进行重复检测后得到的结果。以临床诊断为参考标准时，声称的阳性预测值（PPV）为91.9%，远高于其他地方的研究结果[186]。未对患者进行长期随访以评估其他临床结局。

总之，如果对可能与艰难梭菌感染（CDI）相关的临床症状患者进行仔细筛查（至少在24小时内出现3次或3次以上稀便或不成形便，且有抗生素暴露史），那么单独使用高灵敏度检测（如核酸扩增试验）或多步骤检测算法（即谷氨酸脱氢酶联合毒素检测；谷氨酸脱氢酶联合毒素检测，由核酸扩增试验仲裁；或核酸扩增试验联合毒素检测）可能是最佳选择。与单阶段检测相比，两阶段或三阶段检测方法可提高阳性预测值。

九、重复检测（如有）的作用是什么？是否存在无症状患者应允许其进行重复检测（包括治愈检测）？

建议

1. 在同一腹泻发作期间（7天内）不要重复检测，也不要对无症状患者的粪便进行检测，流行病学研究除外（强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

是否以及何时重新检测艰难梭菌感染（CDI）的问题，本质上与所采用的常规检测方法的准确性有关。对艰难梭菌敏感性欠佳的方法（例如，单独的毒素酶免疫分析法）导致在某些情况下需要频繁重新检测。具有讽刺意味的是，使用特异性欠佳的检测方法意味着，多次重复检测极有可能最终产生假阳性结果。理想情况下，如果疑似CDI患者的临床表现没有明显变化（即腹泻性质没有改变或没有新的支持性临床证据），则不应进行重复检测。这一建议基于上述问题，也基于多项研究——这些研究表明，在7天内使用毒素A/B酶免疫分析法或核酸扩增试验进行重复检测的诊断收益率约为2%[191,192]。此外，使用高敏感性的检测策略（例如，两步法或单独的核酸扩增试验）意味着单次检测对CDI具有极高的阴性预测值（通常>99%）。

在艰难梭菌感染（CDI）发病率较高的流行环境中，重复检测可能具有更大价值[193, 194]。对于临床高度怀疑患有CDI但CDI检测结果为阴性的有症状患者，尤其是那些症状加重的患者，应考虑进行重复检测；但这并不等同于常规复查，因为绝大多数疑似CDI的患者实际上并未患病。

鉴于复发性艰难梭菌感染（CDI）较为常见，在成功治疗且腹泻停止后若症状复发，应通过重复检测进行评估。复发性CDI的检测理想情况下应包括毒素检测，因为感染后产毒性艰难梭菌（C. difficile）的持续存在较为常见。CDI患者在感染后数月内健康评分可能会降低，且可能在较长时间内出现排便习惯改变。在一项研究中，所有出现复发性腹泻的CDI患者均接受了粪便毒素检测，其中35%的患者检测结果为阴性[195]。不建议在没有对疑似复发进行确认性检测的情况下进行经验性治疗，因为这可能并无必要，实际上还可能对微生物组的恢复造成损害。

最后，重复进行艰难梭菌感染检测以确认治愈并无临床价值；超过60%的患者即使在成功治疗后，艰难梭菌检测仍可能呈阳性[196, 197]。

十、粪便乳铁蛋白或其他生物标志物的检测，是否比产毒艰难梭菌的检测更能改善艰难梭菌感染（CDI）的诊断？这样的亚群能否预测病情更严重的患者群体？

建议

1. 目前没有足够的数据支持将生物标志物作为诊断的辅助手段（无推荐意见）。

证据摘要

在过去几十年中，已经出现了多种粪便生物标志物，用于区分腹泻的炎症性原因与非炎症性疾病（如肠易激综合征）。乳铁蛋白是一种存在于中性粒细胞中的铁结合糖蛋白，其在粪便中的浓度与存在的中性粒细胞数量成正比[198]。钙卫蛋白是一种存在于中性粒细胞胞质中的钙结合蛋白[198]。人们还对肠道中细胞因子（如白细胞介素8和白细胞介素1β）的分泌情况进行了评估[199-201]。虽然这些生物标志物在诊断炎症性肠病方面有一定作用，但它们在艰难梭菌感染诊断中的有效性尚未得到证实。大多数已发表的研究纳入的患者数量较少或中等。前瞻性研究也为数不多。由于使用了不同的检测方法（如粪便乳铁蛋白检测中乳胶凝集法与酶免疫分析法的对比）、偏离制造商规定的判读临界值以及其他混杂因素，对相关文献的解读变得更加复杂。其中一些生物标志物可能有助于识别有重症风险的患者。鉴于这些局限性，无法推荐将其常规使用。

诊断（儿科注意事项）

XI. 何时应给新生儿或婴儿检测艰难梭菌（C. difficile）？

建议

1. 由于婴儿中无症状携带产毒艰难梭菌（C. difficile）的情况极为普遍，因此绝不建议对患有腹泻的新生儿或≤12个月的婴儿常规进行艰难梭菌感染（CDI）检测 （强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

无症状婴儿中艰难梭菌（C. difficile）的定植率可超过40%[136,143,154]。住院新生儿的定植率高于健康婴儿[136]。尽管定植率在出生后第一年呈下降趋势，但在整个婴儿期仍可间歇检测到艰难梭菌（C. difficile）毒素[202]。在约15%的12月龄婴儿中仍能检测到艰难梭菌（C. difficile）毒素[153]。因此，对新生儿和婴儿进行艰难梭菌（C. difficile）诊断检测时，存在相当大的生物学假阳性风险。确定腹泻婴儿何时应进行艰难梭菌（C. difficile）检测的另一个挑战是，该年龄组缺乏临床显著腹泻的有效定义，而频繁排稀便在这一年龄组较为常见。12月龄以下儿童只有在出现伪膜性肠炎或中毒性巨结肠证据，或有临床显著腹泻且已排除其他腹泻原因时，才应进行艰难梭菌（C. difficile）检测。

XII. 何时应给学步儿童或年龄更大的儿童进行艰难梭菌（C. difficile）检测？

建议

1. 对于1-2岁的腹泻儿童，不应常规进行艰难梭菌检测，除非已排除其他感染性或非感染性病因（弱推荐，证据质量低）。
2. 对于≥2岁的儿童，对于患有持续性或加重性腹泻且存在危险因素（如潜在的炎症性肠病或免疫功能低下状态）或相关暴露史（如接触医疗系统或近期使用抗生素）的患者，建议进行艰难梭菌检测（弱推荐，中等质量证据）。

证据摘要

2岁儿童中无症状的艰难梭菌定植率较高，尽管低于婴儿期[139, 153, 154]。因此，除非已排除其他感染性和非感染性腹泻原因，否则也应避免对这一人群进行检测。然而，到2-3岁时，约1%-3%的儿童是无症状的艰难梭菌携带者（这一比例与健康成人相似）。在极少数情况下，一些疾病如先天性巨结肠可能使幼儿易患艰难梭菌感染，此时应考虑对这一人群进行检测[203, 204]。在其他方面健康的幼儿中，艰难梭菌在社区获得性腹泻中的作用仍存在争议。对因急性胃肠炎住院的儿童进行的研究表明，在已确定存在其他胃肠道病原体的儿童中，超过50%可分离出艰难梭菌[205]。此外，最近发表的一项研究发现，在100名年龄<2岁、因腹泻住院且检测出艰难梭菌毒素的儿童中，无论是否接受针对艰难梭菌的治疗，所有儿童的腹泻都得到了缓解[206]。有限的数据表明，多种肠道病原体（包括艰难梭菌）的检出可能预示着更严重的症状[205]。

感染预防和控制：艰难梭菌感染患者的隔离措施

十三、是否应为艰难梭菌感染（CDI）的隔离患者使用私人病房和/或专用厕所设施？

建议

1. 将艰难梭菌感染（CDI）患者安置在带有专用卫生间的单人病房，以减少对其他患者的传播。如果单人病房数量有限，应优先安排大便失禁的患者入住单人病房（强烈推荐，证据质量中等）。
2. 如果需要进行分组隔离，建议将感染或定植相同病原体的患者分在一组——也就是说，不要将患有艰难梭菌感染（CDI）且同时携带其他多重耐药菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐万古霉素肠球菌）的患者混在一起分组隔离（强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

大多数医疗机构都会对艰难梭菌感染（CDI）患者或疑似CDI患者采取隔离措施，以此作为一种预防手段，无论当地的流行病学情况如何；然而，通常还会实施额外的措施，尤其是在CDI发病率较高的时候。感染控制“一揽子”策略已被成功用于控制重大的CDI暴发[207-211]。这种“一揽子”方法涉及多方面的干预措施，包括手卫生、隔离措施、环境消毒和抗生素管理。不过，由于这些干预措施是同时实施的，往往很难确定其中哪些在控制疫情方面最有效。

病房设计和洗手便利性是预防和控制艰难梭菌感染（CDI）的关键因素。单人病房可能有助于更好地实施感染控制措施。在一项关于医疗相关CDI获得性的队列研究中，双人间患者的CDI发生率高于单人间患者（17%对7%；P = 0.08），且接触到培养结果为阳性的室友后，感染风险显著更高[74]。有研究探讨了将重症监护室（ICU）翻新为仅配备单人病房及便捷洗手设施后，单人病房对CDI和其他细菌感染率的影响[212]。结果显示，CDI发生率显著降低了43%，不过该研究未考察抗生素使用等其他潜在混杂因素[212]。可能无法提供单人病房，此时可能需要将CDI患者集中安置在多人间。有研究在调整了年龄、合并症、持续使用抗生素等潜在风险因素后，考察了入住集中病房的CDI患者的复发风险[213]。研究表明，入住艰难梭菌集中病房是复发的独立预测因素[213]。如果需要集中安置，应为患者提供专用便桶，以减少进一步的交叉传播。

总之，艰难梭菌感染（CDI）患者应安置在单人病房，以减少对其他患者的传播。如果单人病房数量有限，大便失禁的CDI患者应优先安排在单人病房。如果需要集中安置，建议将感染或定植相同病原体的患者集中安置，即不要将感染CDI且同时携带其他多重耐药菌（如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或耐万古霉素肠球菌（VRE））的患者与其他患者集中安置在一起。

十四、在护理隔离的艰难梭菌感染患者时，是否应佩戴手套和隔离衣？

建议

1. 医护人员在进入艰难梭菌感染（CDI）患者的病房以及为CDI患者提供护理时，必须佩戴手套（强烈推荐，证据质量高）和隔离衣（强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

其他隔离技术（接触预防措施、单人病房以及对活动性艰难梭菌感染患者进行分组护理）已被用于疫情控制，但其效果参差不齐[207, 214, 215]。接触预防措施包括在护理艰难梭菌感染患者时穿戴隔离衣和手套。医护人员的手可能会被艰难梭菌孢子污染，尤其是在不戴手套以及接触到粪便污物的情况下[74, 216]。佩戴手套并配合手部卫生措施，应能降低医护人员手上的艰难梭菌数量。一项关于使用乙烯基手套处理人体分泌物的前瞻性对照试验显示，艰难梭菌感染率显著下降，在实施戴手套措施前，每1000例出院患者中有7.7例感染，实施后降至每1000例出院患者中有1.5例（P=.015），而未实施戴手套干预的对照病房则未出现这种变化[217]。此外，摘手套时也应注意防止手部污染。

在护士制服上已检测到艰难梭菌，但没有证据表明制服是向患者传播的来源[218]。由于医护人员的制服可能被艰难梭菌污染弄脏，且有高质量证据表明穿隔离衣可减少其他肠道多重耐药菌（如耐万古霉素肠球菌）的传播，因此建议使用隔离衣[219, 220]。此外，手套能减少传播这一事实也为使用隔离衣提供了进一步的间接证据。

十五、何时应实施隔离措施？

建议

1. 如果无法在同一天获得艰难梭菌（C. difficile）检测结果，疑似患有艰难梭菌感染（CDI）的患者在等待检测结果期间，应采取预防性接触隔离措施（强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

如果诊断性实验室检测结果会延迟出具，那么在检测确认之前，对疑似患有艰难梭菌感染（CDI）的患者采取接触隔离措施非常重要。在一项针对100名疑似CDI患者的前瞻性研究中，研究人员评估了皮肤污染情况以及检测结果出具的平均时间[221]。为评估医护人员手部受污染的可能性，研究人员让戴无菌手套的手接触患者经常被检查的皮肤部位，然后将手套印在琼脂上进行艰难梭菌培养。在这100名患者中，有20名（20%）被诊断为CDI，但检测结果延迟了2.07天才出具。医护人员的手套接触这些患者的皮肤后，艰难梭菌的获得率为69%。这项研究表明，如果无法在标本采集当天获得艰难梭菌检测结果，那么对疑似CDI患者应在等待检测结果期间预先采取接触隔离措施。

十六、隔离应持续多长时间？

建议

1. 腹泻缓解后，至少继续采取接触预防措施48小时（弱推荐，证据质量低）。
2. 如果尽管已实施针对艰难梭菌感染（CDI）的标准感染控制措施，但CDI发生率仍然很高，则应将接触预防措施延长至患者出院（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

美国疾病控制与预防中心（CDC）目前建议，在患病期间应持续采取接触预防措施[222]。英国的指南建议，在腹泻症状缓解后，接触预防措施至少应持续48小时[223]。在一项针对52名患者的前瞻性研究中，大多数患者在腹泻症状缓解时（平均4.2天），其粪便样本中的艰难梭菌已被抑制到无法检测的水平[95]。然而，在腹泻症状缓解时，皮肤和环境的污染率仍然很高，分别为60%和37%。此外，在治疗后1-4周，粪便中艰难梭菌的检出率为56%。腹泻停止后，接触预防措施至少应持续48小时。目前没有研究表明，进一步延长接触预防措施能降低艰难梭菌感染（CDI）的发生率。如果尽管已实施针对艰难梭菌感染的标准感染控制措施，但艰难梭菌感染率仍然很高，那么将接触预防措施延长至患者出院时仍是一项特殊的控制措施[222]。

十七、在护理艰难梭菌感染（CDI）隔离患者时（假设使用手套），推荐的手部卫生方法是什么？

建议

1. 在常规或地方性流行环境中，在接触艰难梭菌感染（CDI）患者前后以及脱手套后，应使用肥皂和水或含酒精的手卫生产品进行手卫生（强烈推荐，证据质量中等）。
2. 在艰难梭菌感染暴发或高流行（持续高发病率）的环境中，在护理艰难梭菌感染患者前后，优先使用肥皂和水进行手卫生，而非含酒精的手卫生产品，因为肥皂和水在去除孢子方面效果更佳（弱推荐，证据质量低）。
3. 如果直接接触了粪便或可能受到粪便污染的区域（如会阴区域），最好用肥皂和水洗手（良好实践建议）。

证据摘要

艰难梭菌（C. difficile）菌株的传播通常通过医护人员的手进行。在护理艰难梭菌感染（CDI）患者后，不戴手套时医护人员手部受污染的比例在14%至59%之间[74, 87, 216, 224]。手部卫生被视为预防艰难梭菌（C. difficile）传播的基石之一，对于大多数其他 healthcare – 相关感染也是如此。许多研究表明，医护人员洗手率较低，尤其是在洗手池不易获取的情况下[225–228]。含酒精的手部消毒剂的引入被认为对提高手部卫生依从性具有变革性意义。手部卫生指南建议使用含酒精的产品，除非手部接触过体液或有明显污染，在这种情况下，建议用肥皂和水洗手。这些含酒精的消毒剂之所以受欢迎，是因为它们在护理点使用方便，并且能快速杀死污染手部的大多数营养体细菌和许多病毒。然而，艰难梭菌（C. difficile）孢子对酒精的杀灭作用具有高度抵抗力。事实上，在实验室中，向粪便样本中添加乙醇有助于从这些标本中培养出艰难梭菌（C. difficile）[229]。因此，不戴手套的医护人员或在脱手套时手部被污染的医护人员，使用含酒精的产品可能只是将孢子在手部表面重新分布。这有可能增加将艰难梭菌（C. difficile）传播给其护理患者的风险，但众多研究并未表明使用含酒精的手部卫生产品与艰难梭菌感染（CDI）发病率增加有关联。有研究[230]探讨了使用含酒精的手部卫生产品在实施前后3年对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）和艰难梭菌感染（CDI）发病率的影响。实施后，MRSA和VRE感染率分别下降了21%和41%，而CDI的发病率没有变化。这一发现具有一致性，并在其他研究中得到了重现[231–234]。2004年7月至2008年6月在英格兰和威尔士进行了一项大型前瞻性、生态学中断时间序列研究，旨在评估“清洁你的手”运动对医院采购酒精手搓剂和肥皂数量的影响，并调查耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌血症与艰难梭菌感染（CDI）发病率之间的关联[235]。这些产品的采购量被用作手部卫生依从性的替代指标。该研究表明，肥皂采购量的增加与CDI发病率的下降显著相关，而酒精手搓剂采购量的增加与MRSA菌血症发病率的降低显著相关。

已有研究将含酒精产品与其他手卫生方法在清除艰难梭菌孢子方面的效果进行了比较[236, 237]。这些研究评估了不同洗手方法在志愿者手上清除非产毒型艰难梭菌孢子的效果。结果发现，用肥皂和水洗手，或用抗菌肥皂和水洗手，在清除艰难梭菌孢子方面比含酒精的手卫生产品更有效。McFarland等人的研究表明，含有氯己定的消毒剂在清除医护人员手上的艰难梭菌方面比普通肥皂更有效[74]。使用普通肥皂洗手的人员中，有88%（16人中的14人）的手上仍能检出艰难梭菌。而使用4%葡萄糖酸氯己定洗手后，这一比例降至14%（7人中的1人）[74]；相比之下，另一项通过实验在手上接种艰难梭菌孢子的研究显示，普通肥皂和葡萄糖酸氯己定在清除手上的艰难梭菌方面没有差异[238]。

总之，基于酒精的手部卫生产品有可能增加艰难梭菌感染（CDI）的发病率，这是因为它们无法清除手上的艰难梭菌孢子。然而，目前尚无任何临床研究证实使用基于酒精的手部卫生产品会导致CDI发病率上升。因此，在艰难梭菌感染高度流行（持续高发病率）或暴发的环境中，为CDI患者提供护理前后，建议优先使用肥皂和水进行手部卫生清洁，而非仅使用基于酒精的产品。在非暴发或流行环境中，确保手套的规范使用并使用基于酒精的产品是很重要的。

十八、是否应实施患者沐浴干预措施以预防CDI？

建议

1. 鼓励患者洗手和淋浴，以减少皮肤上的孢子负荷（良好实践建议）。

证据摘要

患者的手部也可能被艰难梭菌污染，污染率为32%[239]。这些患者有可能将艰难梭菌传播到物体表面。此外，当患者从受污染的手上摄入孢子时，这可能是导致艰难梭菌感染复发的一个因素。为患者洗澡也可以减少皮肤上的艰难梭菌污染。在37名艰难梭菌感染患者中，淋浴在降低皮肤培养阳性率方面比床上擦浴更有效[240]。鼓励患者洗手和淋浴可能是减少皮肤表面孢子负荷的有效策略。

十九、对于感染艰难梭菌（CDI）的隔离患者使用过的非关键设备或仪器，是否应专用或在使用后进行特殊清洁？

建议

1. 尽可能使用一次性患者器械，并确保可重复使用的器械得到彻底清洁和消毒，优先使用与器械兼容的杀孢子消毒剂（强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

应使用一次性设备以防止艰难梭菌感染（CDI）的传播。非一次性医疗设备应专用于患者病房，其他设备在接触CDI患者后应彻底清洁。环境污染与艰难梭菌通过受污染的便桶、血压袖带以及口腔和直肠电子体温计的传播有关[74,241,242]。用一次性体温计替代电子体温计可显著降低CDI的发病率[243]。在对CDI患者进行模拟常规体格检查时，发现听诊器沾染和传播艰难梭菌孢子的频率与戴手套的手相当[244]。这些结果支持以下建议：尽可能使用一次性患者用设备；在可能的情况下，确保可重复使用的设备使用经美国环境保护局注册的杀孢子消毒剂进行清洁和消毒。重要的是，应在标准操作程序中明确清洁和消毒的责任与方法。

XX. 对于因CDI而隔离的患者，使用艰难梭菌杀孢子剂进行人工终末消毒的作用是什么？

建议

1. 在地方性高发病率或暴发期间，或者如果有同一房间反复出现艰难梭菌感染病例的证据，应考虑使用杀孢子剂对终端房间进行清洁，并结合其他措施以预防艰难梭菌感染（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

艰难梭菌会产生孢子，这些孢子对大多数标准的医院环境消毒剂具有抗性，并且可以在医院环境中存活数月[245]。感染艰难梭菌的患者会排出孢子，并污染其周围环境。这些孢子可能成为向其他患者传播的来源。已培养出艰难梭菌孢子的表面包括马桶、便桶、地板、床栏、呼叫按钮、水槽和床头桌[87, 246]。尽管一些研究表明流行菌株的孢子形成能力有所增强，但其他研究并未发现这一点[247]。培养阴性患者的病房环境污染程度最低（<8%的病房），无症状艰难梭菌定植患者的病房环境污染程度中等（8%–30%的病房），而艰难梭菌感染（CDI）患者的病房环境污染程度最高（9%–50%的病房）[74, 87, 245, 248]。Samore等人发现，环境污染程度与医护人员手部污染程度相关[87]。当环境污染程度为0–25%、26%–50%和>50%时，手部污染率分别为0%、8%和26%。值得注意的是，这项研究是在对CDI患者常规采取接触预防措施之前进行的，因此如果常规使用手套，可能会减少手部污染。

评估具有杀孢子活性的环境因子对艰难梭菌感染（CDI）发病率的影响十分复杂，原因如下：数据表明大多数CDI患者并非直接从环境中获得艰难梭菌；存在多种应用这些因子的方法；且有记录显示在非暴发环境中，杀孢子因子对降低CDI发病率的效果并不一致。最近的几项研究揭示了可能的原因。Shaughnessy等人发现，入住曾有CDI患者的ICU病房是发生CDI的一个风险因素，但在发生CDI的患者中，只有11%存在这一风险因素[89]。与此发现一致，一项模型研究表明，艰难梭菌孢子造成的环境污染可能仅导致10%的新发CDI病例[249]。此外，通过测序对分离株进行特征分析的研究发现，仅有2%–7%的新发CDI病例可归因于环境污染[75, 250]。在实施杀孢子因子后发现CDI发病率下降的研究，大多是在暴发环境中进行的，且杀孢子因子的应用往往与其他预防CDI的干预措施同时实施[251–253]。然而，在非暴发环境中，杀孢子因子并未与CDI发病率的降低相关联[86, 88]。这可能是因为在地方性流行环境中，如果没有连续入住同一病房的患者发生CDI，环境污染的程度不足以导致传播。此外，擦拭表面时会物理性地清除艰难梭菌孢子。研究中其他的混杂变量包括：使用了多种不同的产品，包括不同稀释度的次氯酸钠、酚类制剂、过氧化物类制剂以及紫外线照射；这些产品通过人工或自动化系统应用；清洁方式包括仅日常清洁、日常清洁加终末清洁、仅终末清洁以及定期“深度清洁”。

在疫情爆发环境中，使用杀孢子剂进行终末消毒并结合其他预防艰难梭菌感染（CDI）的干预措施，已被证实能减少CDI病例。然而，在非疫情爆发环境中，使用杀孢子剂进行终末消毒并未持续减少CDI病例。因此，这种方法最适合作为疫情爆发、高度流行环境以及同一房间反复出现CDI病例时的补充干预措施。

如果使用杀孢子剂，彻底清洁的依从性与环境中存活的艰难梭菌孢子减少有关。

XXI. 应评估清洁是否充分吗？

建议

1. 纳入清洁效果的衡量标准，以确保环境清洁质量（良好实践建议）。

证据摘要

为了减少艰难梭菌孢子污染，一家医院在实施多项干预措施的过程中发现，包括使用漂白剂进行终末消毒、使用荧光标记物评估清洁充分性、使用自动紫外线辐射设备以及成立专门团队负责艰难梭菌感染（CDI）患者房间的日常清洁，其中最后一项干预措施在清除环境中存活的艰难梭菌孢子方面显然最为有效[254]。已有多种方法用于评估清洁的彻底性，包括荧光标记物和三磷酸腺苷生物发光法[254,255]。当能实时提供反馈时，这些评估清洁充分性的方法最为有效。有效清洁的障碍可能包括清洁时间不足、清洁用品匮乏、培训不足以及沟通不畅[222]。与使用标记物和提供反馈同样重要（甚至更为重要）的是，要有环境服务人员专门负责彻底清洁[254]。

XXII. 使用对艰难梭菌具有杀孢子作用的方法进行终端自动化消毒，其作用是什么？

建议

1. 目前，关于推荐使用杀孢子法进行自动化终末消毒以预防艰难梭菌感染（CDI）的数据有限（无推荐意见）。

证据摘要

“无接触”消毒技术近来引起了广泛关注。一般来说，这些产品利用紫外线辐射或过氧化氢蒸汽对环境进行消毒，多项研究发现，这些产品能有效减少病房中存活的艰难梭菌孢子[254, 256, 257]。在降低艰难梭菌感染（CDI）发病率方面，没有任何一种方法（“无接触”或其他方法）表现出明显的优越性。使用杀孢子方法进行自动化终末消毒，与减少环境中存活的艰难梭菌孢子有关。已有多项报告表明，使用无接触消毒技术与降低CDI发病率相关，但所有这些报告都至少存在一个明显的局限性。这些局限性包括采用前后对照研究设计、数据分析所用的统计方法不当、存在其他同时进行的干预措施、实施前CDI的基线发病率较高、在实施无接触技术前CDI发病率已降至基线水平，以及CDI发病率的降低仅源于单个科室的结果，而对其他科室无明显影响[256, 258-264]。目前，关于这些设备是否应该以及何时应该成为CDI预防方案的组成部分，相关数据还过于有限，无法得出任何结论。

XXIII. 每日杀孢子消毒的作用是什么？

建议

1. 在暴发期间、高度流行（持续高发病率）环境中，或者如果有证据表明同一房间反复出现艰难梭菌感染病例时，应考虑结合其他措施，使用杀孢子剂进行日常清洁（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

每日杀孢子消毒可有效减少艰难梭菌的环境污染，并且在暴发环境中，结合其他预防艰难梭菌感染（CDI）的干预措施，已被证实能降低CDI的发生率。梅菲尔德等人报告称，在一个CDI发生率相对较高的骨髓移植病房，采用含次氯酸盐的溶液（有效氯5000ppm）进行消毒与CDI发生率的降低相关[86]。值得注意的是，当重新使用原来的季铵化合物作为主要清洁剂后，CDI的发生率几乎回升到了基线水平。然而，这项研究并未对艰难梭菌的环境污染情况进行检测，且其结果在其他CDI发生率较低的病房中未能重现。奥伦斯坦等人评估了在两个高流行率病房中，使用含0.55%活性氯的漂白湿巾进行每日消毒对医院获得性艰难梭菌感染（HA-CDI）发生率的影响[253]。该干预措施成功使发生率降低了85%。研究还表明，使用基于过氧乙酸的消毒剂对高频接触表面进行每日消毒，可减少医护人员手上的污染[265]。与每日消毒不同，哈塞克等人开展了一项研究，仅采用含次氯酸盐的溶液进行终末房间清洁，而每日房间清洁仍使用季铵化合物，不做改变[266]。通过这一干预措施，CDI的发生率在统计学上显著降低了48%。

目前还没有仅使用杀孢子消毒剂对日常清洁与终末清洁进行的直接对比研究。

二十四、若艰难梭菌（C. difficile）无症状携带者检测结果为阳性，是否应对其进行识别和隔离？

建议

1. 目前没有足够的数据支持对无症状携带者进行筛查以及对无症状携带者采取接触隔离措施（无推荐意见）。

证据摘要

在艰难梭菌感染（CDI）发生率较高的机构中（每1000例出院患者中有7.8-22.5例），无症状携带者的数量被发现显著高于CDI患者数量[74,87]。这些入住病房的无症状携带者可能是医疗相关感染传播的重要来源[92,267,268]。数学建模研究结果表明，通过在患者入院时识别并隔离携带者，可使CDI发病率降低10%-25%[269,270]。Longtin等人在魁北克一家CDI流行率较高的急症护理医院中实施了这种新方法[271]。研究采用准实验设计和时间序列分析，评估了检测和隔离无症状携带者的效果，并考虑了抗生素和质子泵抑制剂的使用、手卫生依从性以及CDI检测强度等潜在混杂因素。与干预前相比，干预后CDI的发病率显著下降，且在研究结束后至少1年内，较低的发病率得以维持。这项研究提供了迄今为止最有说服力的证据，证明隔离携带者具有显著效果。然而，有几个潜在的混杂因素未被评估，包括对隔离预防措施的依从性、环境清洁的效果以及艰难梭菌携带者状态的相关知识对患者管理的影响。最终，这些有前景的结果需要在多个中心重复验证后，才能考虑广泛采用。如果这些发现能在不同的医院环境中得到证实，那么对无症状携带者进行筛查和隔离可能会成为降低CDI发生率的重要策略。

XXV. 抗生素管理在控制CDI发生率方面的作用是什么？

建议

1. 减少高风险抗生素治疗的频率和持续时间，以及处方抗生素的种类数量，以降低艰难梭菌感染风险（强烈推荐，证据质量中等）。
2. 实施抗生素管理计划（良好实践建议）。
3. 应针对的抗生素应基于当地的流行病学和存在的艰难梭菌菌株。应考虑限制氟喹诺酮类、克林霉素和头孢菌素（外科抗生素预防除外）（强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

抗生素限制可能是控制艰难梭菌感染（CDI）暴发最有效的措施之一。1994年至2013年间发表的15项准实验研究对减少抗生素使用的干预措施效果及CDI发生率的变化进行了评估[272-286]。大多数研究被认为质量中等（n=13）或较低（n=2），未发现随机对照试验（RCTs）。已发表研究的汇总情况见表5。1994-2014年间发表的研究来自医院（n=13）或长期护理机构（n=2），分别位于北美（n=7）或英国（n=8）。除一项研究外，所有研究均与持续的CDI流行相关（大多数研究将其定义为CDI发生率的显著上升），其中7项研究发现了克隆性流行菌株。所有研究均采用处方限制策略（n=11）或前瞻性审核与反馈（n=4）作为主要的管理策略。目标抗生素包括氟喹诺酮类（7项研究）、头孢菌素类（10项）、克林霉素（5项）、阿莫西林或阿莫西林-克拉维酸（3项），以及其他β-内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、万古霉素或氨曲南（各1项）。许多研究针对不止一种抗生素（n=6）。20世纪90年代至21世纪初发表的研究中，第二代和第三代头孢菌素更可能成为干预目标，而2000年后发表的研究中，氟喹诺酮类则更常被作为目标。同一类别的抗生素（如头孢菌素类）导致CDI的风险可能不同，研究通常针对最可能引发当前流行的抗生素（通常被认为是医院中使用最广泛的抗生素）。所有干预措施在减少目标抗生素使用方面均非常有效，使用率下降幅度从50%到90%以上不等，表明干预过程实施成功。在有报告的9项研究中，有5项显示所有抗生素的使用量整体下降。CDI发病率的变化记录方式包括每10000患者日的病例数（10项研究）、每月CDI病例数（3项研究）或每1000次出院的CDI病例数（2项研究）。3项研究评估了抗生素更换后CDI发病率的变化，结果显示CDI发病率下降幅度从33%到90%以上不等，表明干预结果显著。干预后，CDI发生率为每10000患者日0.3-1.2例。

抗生素的使用数量和疗程也会影响艰难梭菌感染（CDI）的发生。研究发现，使用多种抗生素（平均使用数量分别为4.2种和1.4种）是发生CDI的一个重要风险因素，且CDI的发病率会随着处方抗生素数量的增加而上升（相对风险为1.49；95%置信区间为1.23–1.81）[102, 287]。一项针对241名患者的回顾性队列研究考察了CDI的发病风险与抗生素累积暴露量之间的关系。结果显示，CDI风险与累积剂量、抗生素使用数量以及抗生素暴露天数的增加相关。例如，与仅使用1种抗生素的患者相比，使用2种、3或4种、以及≥5种抗生素的患者经调整后的风险比（HR）分别为2.5（95%置信区间1.6–4.0）、3.3（95%置信区间2.2–5.2）和9.6（95%置信区间6.1–15.1）[288]。因此，为降低CDI风险，避免不必要的抗生素使用并尽量缩短使用疗程至关重要。

尽管许多医院已经实施了抗生素管理计划（ASP），但为该计划提供所需资源以维持其运行至关重要。抗生素管理计划的益处包括改善患者预后、减少不良事件（包括艰难梭菌感染）、提高抗生素敏感性率以及优化资源利用[289]。

XXVI. 限制质子泵抑制剂在控制艰难梭菌感染（CDI）发生率方面有何作用？

建议

1. 虽然质子泵抑制剂（PPI）的使用与艰难梭菌感染（CDI）之间存在流行病学关联，且应始终停用不必要的质子泵抑制剂，但目前没有足够证据支持将停用质子泵抑制剂作为预防艰难梭菌感染的措施（无相关建议）。

证据摘要

质子泵抑制剂（PPI）的使用与艰难梭菌感染（CDI）之间存在临床关联[290-293]。最近三项荟萃分析利用来自47项以上研究（包含30多万名患者）的数据，评估了PPI使用与CDI风险之间的关联。所有研究均显示数据集中存在显著的异质性，其中3项研究中有2项指出存在发表偏倚（第三项因数据本身的异质性未进行该分析）。 Kwok等人评估了共42项研究（30项病例对照研究；12项队列研究），涉及313000名患者[290]。分析得出CDI新发病例的汇总比值比（OR）为1.74（95%置信区间，1.47-2.85），复发性CDI的汇总比值比为2.51（95%置信区间，1.16-5.44）。PPI使用的同时联用非艰难梭菌抗生素会增加CDI风险（OR，1.96；95%置信区间，1.03-3.70）。与使用PPI相比，使用H2受体拮抗剂的CDI风险更低。 Janarthan等人评估了共23项研究（17项病例对照研究和6项队列研究），涉及288620名患者[293]。接触PPI会使CDI的发生率增加（OR，1.69；95%置信区间，1.34-1.97）。若分析仅限于队列研究（OR，1.66；95%置信区间，1.23-2.24）或病例对照研究（OR，1.65；95%置信区间，1.38-1.98），汇总比值比并无差异。 最后，Tleyjeh评估了共47项研究（37项病例对照研究和14项队列研究）[291]。接触PPI会使CDI的发生率增加（OR，1.69；95%置信区间，1.34-1.97）。有两项研究评估了添加PPI治疗后可能出现的病例数。普通人群的需治疗人数（NNH）较高（范围为899-3925），而未联用抗生素的住院患者（范围为202-367）或联用抗生素的住院患者（范围为28-50）的需治疗人数较低。 尽管临床数据显示风险持续增加，但数据的异质性、未知混杂因素的影响、剂量-反应关系的缺乏以及其他方法学问题，都对这些数据的实际应用构成了显著限制。

在这些荟萃分析发表后，多项进一步的观察性研究探讨了质子泵抑制剂（PPI）使用与艰难梭菌感染（CDI）之间的关联[27, 294–297]。一项针对984例社区相关性CDI患者的大型人群监测研究显示，在未接受抗生素治疗的CDI患者中，有31%使用了PPI[27]。三项研究对1627例患者中PPI使用与复发性CDI的关联进行了调查[294, 295, 297]。这3项研究中有2项未发现PPI使用与复发性CDI存在关联。最后，一项针对483例艰难梭菌定植患者的研究表明，接触PPI会增加发生CDI的风险[296]。因此，PPI使用与CDI之间似乎存在临床关联，但其真正的因果关系尚不明确。目前尚无随机对照试验（RCTs）或准实验研究探讨停用或避免使用PPI与CDI风险之间的关系。因此，建议在CDI或复发性CDI高风险患者中，无论是否需要使用PPI，都全面停用PPI，这还需要进一步的因果证据支持。然而，采取管理措施停用不必要的PPI是有必要的。

XXVII. 益生菌在艰难梭菌感染（CDI）的一级预防中起什么作用？

建议

1. 目前没有足够的数据支持在临床试验之外推荐使用益生菌来一级预防艰难梭菌感染（无推荐意见）。

证据摘要

多项荟萃分析表明，对于使用抗生素且无艰难梭菌感染（CDI）病史的患者，益生菌可能有助于预防CDI[298–300]。在住院的65岁以上患者中，使用抗生素且住院时间超过2天的人群，其典型CDI发生率≤3%，即使在CDI暴发期间也是如此[21, 36, 248]。对荟萃分析结果影响最大的那些研究中，安慰剂组的CDI发生率比根据所研究患者群体预期的高出7–20倍，这可能使结果产生偏倚，从而显得益生菌有益[301, 302]。当排除这些研究后，CDI发生率降低的趋势仍然存在，但不如纳入这些研究时明显。排除CDI发生率极高的研究后，仍存在诸多局限性，包括所研究的益生菌制剂不同、益生菌给药持续时间不同、CDI定义不同、研究随访时间不同，以及纳入了通常不被视为CDI高风险的患者。此外，益生菌制剂中的微生物还有可能导致住院患者感染[303–305]。由于这些问题，目前尚无足够数据支持推荐使用益生菌来一级预防CDI。

治疗

XXVIII. 艰难梭菌感染（CDI）的重要辅助治疗策略是什么？

建议

1. 应尽快停用引发问题的抗菌药物，因为这可能会影响艰难梭菌感染（CDI）复发的风险（强烈推荐，中等质量证据）。
2. 对于预期实验室确认会出现大幅延迟的情况，或对于暴发性艰难梭菌感染（在第XXX节中描述），应经验性启动艰难梭菌感染的抗生素治疗（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

应尽可能考虑尽快停用诱发抗生素，因为已有研究表明，继续使用这类抗生素会降低临床疗效并提高复发率[292, 306]。如果预计实验室确认会出现大幅延迟（例如超过48小时），或者患者表现为暴发性艰难梭菌感染（CDI），则应经验性地启动抗生素治疗。对于其他患者，应在确诊后再开始抗生素治疗，以减少抗生素的过度使用以及相关毒性反应，包括多重耐药病原体的过度生长[307]。从历史情况来看，在未考虑艰难梭菌感染（CDI）或未针对其进行特异性治疗的情况下，对腹泻患者使用止泻药会导致不良后果。虽然目前尚无前瞻性或随机研究支持，但在针对艰难梭菌感染（CDI）的特异性抗菌治疗中，加用洛哌丁胺等止泻药作为辅助治疗可能是安全的[308, 309]。

第二十九章. 对于初始艰难梭菌感染（CDI）发作，哪些是最佳治疗方法，可确保症状缓解并在治疗后1个月内持续缓解？

建议

1. 对于艰难梭菌感染（CDI）的初始发作，推荐使用万古霉素或非达霉素，而非甲硝唑。剂量为万古霉素125毫克，口服，每日4次，或非达霉素200毫克，每日2次，疗程10天（强烈推荐，高质量证据）（表1）。
2. 在万古霉素或非达霉素可及性有限的情况下，我们建议仅在非重度艰难梭菌感染（CDI）初始发作时使用甲硝唑（弱推荐，高质量证据）。建议剂量为甲硝唑500毫克，口服，每日3次，疗程10天。由于存在累积性且可能不可逆的神经毒性风险，应避免重复或长期使用（强推荐，中等质量证据）。（关于CDI严重程度的定义，请参见治疗部分。）

证据摘要

30年来，甲硝唑和口服万古霉素一直是治疗艰难梭菌感染（CDI）的主要抗生素。随着已有药物新数据的出现以及美国食品药品监督管理局（FDA）批准的新药非达霉素的问世，关于CDI最佳治疗方案的共识也在不断发展。20世纪80年代和90年代开展的两项随机对照试验（RCT）对比了甲硝唑疗法和万古霉素疗法，发现两者在疗效上没有差异，但每个研究组的患者数量均不足50人[168, 310]。然而，2000年以来，更多的随机安慰剂对照试验表明，口服万古霉素优于甲硝唑（表6）[170, 188]。第一项研究评估了150例CDI患者的临床治愈率，其中79例患者接受口服甲硝唑治疗（250毫克，每日4次），71例患者接受口服万古霉素治疗（125毫克，每日4次）[188]。结果显示，接受口服万古霉素治疗的所有患者治愈率（97%）优于甲硝唑治疗组（84%，P < 0.006）。在69例重症患者中，万古霉素治疗组的临床治愈率（97%）也优于甲硝唑治疗组（76%，P = 0.02）。第二项研究是对两项跨国研究的综合分析，对比了毒素结合聚合物托来伐明（n = 563）与口服万古霉素（125毫克，每日4次，n = 266）和口服甲硝唑（250毫克，每日4次，n = 289）的疗效[170]。结果显示，托来伐明的疗效不如甲硝唑和万古霉素（P < 0.001）。甲硝唑的临床应答率（72.7%）也低于万古霉素（81.1%，P = 0.02）。综合来看，这些2000年以后发表的随机对照试验表明，在CDI患者的临床治愈方面，甲硝唑不如口服万古霉素（P = 0.002）。这些研究还表明，在治疗结束时腹泻症状缓解且治疗后21-30天内CDI无复发方面，甲硝唑也不如口服万古霉素（P = 0.002）。最近一项针对住院的轻中度CDI患者的回顾性研究发现，在这一人群中，甲硝唑的治疗应答率也低于万古霉素[311]。

几乎所有随机试验都对艰难梭菌感染（CDI）治疗药物的10天疗程进行了比较，10天时间对于大多数患者缓解症状应该是足够的。然而，有些患者可能对治疗反应迟缓，尤其是使用甲硝唑治疗的患者[309]。近期的随机试验数据（表6）[170, 188]证实了先前的观察性研究结果，即口服甲硝唑的疗效有所降低[312, 313]。如果患者病情有所改善，但在10天时症状仍未缓解，应考虑将治疗 duration延长至14天[314]。不过，口服甲硝唑应仅限于其他疗法禁忌或无法获得的情况下，用于非重症CDI的初始发作（表4和表5），且由于有长期或反复使用导致神经毒性的病例报告，治疗应限制为一个疗程[315, 316]。尽管这些指南未具体涉及成本和使用分析，但当使用万古霉素胶囊剂存在障碍时，将静脉用万古霉素调配为口服制剂已被用作一种成本较低的替代方案（表7）。

先前的IDSA/SHEA指南使用严重程度标准来指导治疗决策，尤其是万古霉素的使用。所使用的标准基于专家意见，当时尚未经过验证。随后，其他严重程度标准[188]被用于证明，与甲硝唑相比，接受万古霉素治疗的重度CDI患者临床应答率有所提高[317]。

最近的几项研究评估了与疾病严重程度[318]或治疗结果[319, 320]相关的潜在因素。近期的非达霉素与万古霉素治疗的3期试验数据库已被用于确定[319, 320]和验证[321]可能预测治疗失败[319]或治愈[320]的因素。鲍尔等人发现，发热（>38.5°C）、白细胞计数>15×10⁹/L以及肌酐>1.5mg/dL与治疗失败相关，且相对于艰难梭菌阳性粪便检测的测量时机对这些变量的值有影响[319]。米勒等人[320]分别并以各种组合方式测量了6种不同的因素，以寻找与治疗后治愈情况的相关性。白细胞计数是唯一与治愈相关的单一因素，而基于年龄、非艰难梭菌感染（CDI）全身性抗生素治疗、白细胞计数、白蛋白和血清肌酐的组合评分（ATLAS）具有最强的区分性。尽管ATLAS评分被设计为连续变量，且最佳临界值尚不明确，但它在验证队列中显示出优异的预测价值。此外，该研究未纳入重症患者，也未评估甲硝唑的治疗反应。

作为一项实际措施，我们仍然建议将白细胞计数和血清肌酐作为诊断重度艰难梭菌感染（CDI）的辅助临床数据，但已将肌酐值改为绝对值，而非此前与基线值的比较，因为基线值并非总能获取[322]（表1）。这些标准仍需进一步验证，且对于患有潜在血液系统恶性肿瘤[323]或肾功能不全[322]的患者，这些标准的效果不佳。

两项随机对照试验比较了口服万古霉素与口服非达霉素治疗艰难梭菌感染（CDI）的效果[321, 324]。主要终点和次要终点分别为10天治疗疗程结束时腹泻缓解，以及治疗结束时腹泻缓解且治疗后25天内无CDI复发。总共有1105名患者入组并符合意向性治疗分析条件。接受非达霉素治疗的患者（88%）与接受万古霉素治疗的患者（86%）在腹泻缓解方面相似（相对危险度为1.0；95%置信区间为0.98–1.1）。在治疗结束时腹泻缓解且治疗后25天内无复发（持续临床应答）方面，非达霉素（71%）优于万古霉素（57%）（相对危险度为1.2；95%置信区间为1.1–1.4）。对这两项研究进行的一项事后探索性时间-事件荟萃分析，调查了接受非达霉素或万古霉素治疗的患者在40天内出现持续性腹泻、CDI复发或死亡的复合终点[325]。与万古霉素相比，非达霉素使复合终点的发生率降低了40%（95%置信区间为26%–51%；P < 0.001），这主要是由于接受非达霉素治疗的患者复发率降低。在治疗的前12天内，572名接受非达霉素治疗的患者中有7人死亡，592名接受万古霉素治疗的患者中有17人死亡（P = 0.06）。与感染非BI菌株的患者（风险比为0.30；95%置信区间为0.19–0.46）相比，在感染流行性BI菌株的患者中，非达霉素相对于万古霉素的效果有所减弱（风险比为0.78；95%置信区间为0.51–1.19）。最后，北美研究的一项亚组分析表明，接受非达霉素治疗的患者获得并过度生长耐万古霉素肠球菌和念珠菌属的可能性更低[326]。然而，具有升高的非达霉素最低抑菌浓度（MICs）的耐万古霉素肠球菌亚群很常见，这表明如果肠球菌对非达霉素的耐药性变得普遍，这种效果可能会随时间而改变。尽管这些数据来自两项独立的研究，且未纳入暴发性CDI患者，但两项研究均采用相同的治疗方案，且有超过1000名患者以双盲方式被随机分组。基于这两项大型临床试验和荟萃分析，非达霉素应与万古霉素一起被视为CDI初始发作的首选药物。

其他可能有效的治疗药物包括硝唑尼特和夫西地酸，但支持证据较少，且未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（表7）。证据不足、不推荐用于初始艰难梭菌感染（CDI）治疗的其他药物包括利福昔明、替加环素和杆菌肽（表7）。然而，利福昔明作为万古霉素治疗后的辅助方案，在复发性CDI患者中已得到更广泛的研究（见第XXXI节）。使用利福昔明的一个潜在问题是可能产生耐药性。已有充分证据表明，存在高最低抑菌浓度（MIC＞256μg/mL）的分离株，且在利福昔明治疗期间会出现最低抑菌浓度升高的情况[327]。

XXX. 暴发性艰难梭菌感染（CDI）的最佳治疗方法是什么？

建议

1. 对于暴发性艰难梭菌感染（CDI）*，口服万古霉素是首选方案（强烈推荐，证据质量中等）。若存在肠梗阻，万古霉素也可经直肠给药（弱推荐，证据质量低）。万古霉素的剂量为口服500毫克，每日4次；直肠给药为500毫克溶于约100毫升生理盐水中，每6小时保留灌肠一次。静脉给予甲硝唑应与口服或直肠给予的万古霉素联合使用，尤其是在存在肠梗阻的情况下（强烈推荐，证据质量中等）。甲硝唑的剂量为静脉注射500毫克，每8小时一次。*
   • 暴发性艰难梭菌感染（CDI），以前被称为重度、复杂性艰难梭菌感染，其特征可能包括低血压或休克、肠梗阻或巨结肠。
2. 对于重症患者，若需手术治疗，应行次全结肠切除术并保留直肠（强烈推荐，证据质量中等）。采用转流性回肠袢造口联合结肠灌洗，随后进行顺行万古霉素冲洗，是一种可改善预后的替代方法（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

口服大剂量万古霉素一直是暴发性艰难梭菌感染（CDI）的传统推荐用药，但目前仍缺乏高质量证据支持这一推荐。如果存在肠梗阻，万古霉素也可经直肠给药，不过尚不清楚是否有足够量的药物能到达左结肠以外的部位[44, 328, 329]。尽管缺乏相关数据，但对于暴发性CDI患者，似乎应谨慎采用口服和/或直肠途径给予高剂量万古霉素（口服500毫克，每6小时一次；保留灌肠则将500毫克万古霉素溶于约100毫升生理盐水中）。使用高剂量万古霉素是安全的，但已有研究发现，在高剂量、长期用药、肾功能衰竭以及肠上皮完整性受损的情况下，会出现可检测到的血清药物浓度[330]。因此，在这些情况下，监测血清谷浓度以排除药物蓄积可能是合适的。

在暴发性艰难梭菌感染（CDI）中，除万古霉素外，还应静脉给予甲硝唑（每8小时500毫克）[331]。如果存在肠梗阻，这一点尤为重要，因为肠梗阻可能会阻碍口服万古霉素到达结肠，而静脉给予的甲硝唑则可能在发炎的结肠中达到治疗浓度。对于对万古霉素和甲硝唑无反应的患者，已使用静脉给予替加环素（负荷剂量100毫克，随后每天2次，每次50毫克）或静脉注射免疫球蛋白（150-400毫克/千克）进行被动免疫治疗，但尚未进行对照试验[332-337]。手术干预对特定患者可能起到挽救生命的作用[338]。白细胞计数升高（≥25000）或乳酸水平升高（≥5毫摩尔/升）与高死亡率相关，可能有助于识别那些生存的最大希望在于早期手术的患者[338]。次全结肠切除术是针对巨结肠、结肠穿孔、急腹症患者，或感染性休克及相关器官衰竭（肾、呼吸、肝或血流动力学损害）患者的既定手术方式[338, 339]。最近，有人提出了一种替代手术方式（回肠造瘘术联合顺行万古霉素灌洗），这是一种保留结肠、创伤更小（通常为腹腔镜手术）且并发症更少的方法，值得进一步研究，因为它可能会改善治疗效果并保留结肠[340]。

XXXI. 复发性CDI的最佳治疗方法是什么？

建议

1. 对于艰难梭菌感染（CDI）的首次复发，应采用口服万古霉素的逐渐减量和脉冲式方案进行治疗，而非第二个标准的10天万古霉素疗程（弱推荐，证据质量低），或者
2. 对于艰难梭菌感染（CDI）的首次复发，应采用10天疗程的非达霉素进行治疗，而非标准的10天疗程万古霉素（弱推荐，中等质量证据），或者
3. 如果甲硝唑用于原发性艰难梭菌感染（CDI）的治疗，那么首次复发时应采用标准的10天万古霉素疗程进行治疗，而非再次使用甲硝唑疗程（弱推荐，证据质量低）。
4. 对于复发性艰难梭菌感染（CDI）超过1次的患者，抗生素治疗方案包括采用逐渐减量和脉冲式给药方案的口服万古霉素治疗（弱推荐，证据质量低）、标准疗程的口服万古霉素后联用利福昔明（弱推荐，证据质量低），或非达霉素（弱推荐，证据质量低）。
5. 对于多次复发且适当抗生素治疗失败的艰难梭菌感染（CDI）患者，推荐进行粪菌移植（强烈推荐，证据质量中等）。
6. 目前尚无足够数据支持以下建议：对于需要继续针对基础感染进行抗生素治疗的患者，延长艰难梭菌（C. difficile）的治疗时长超过推荐疗程；或者对于在艰难梭菌感染（CDI）治疗结束后不久需要重新使用抗生素的患者，凭经验重启抗艰难梭菌药物（无推荐意见）。

证据摘要

艰难梭菌感染（CDI）进一步发作并需要再次治疗的频率仍是一个主要问题。大约25%使用万古霉素治疗CDI的患者预计会至少再发作一次[321, 324]。复发性CDI可由相同或不同的艰难梭菌菌株引起，但在临床实践中，无法区分这两种机制[341, 342]。无论是前者（复发）还是后者（新感染），其诊断和管理方法并无不同。与万古霉素相比，使用非达霉素治疗初始CDI发作后的复发率显著更低[321, 322, 324]。CDI复发的风险因素包括在CDI初始治疗期间或之后使用其他抗生素、针对艰难梭菌毒素的体液免疫反应缺陷、年龄增长以及基础疾病日益严重[81, 343]。持续使用质子泵抑制剂（PPIs）也与复发风险增加相关[344, 345]。

艰难梭菌感染（CDI）的首次复发可采用口服万古霉素（尤其是首次发作时使用过甲硝唑的情况）、万古霉素后续联合逐渐减量和脉冲式给药方案，或非达霉素进行治疗。在一项针对首次CDI复发患者的随机分层亚研究中，与标准10天疗程的万古霉素治疗相比，使用非达霉素治疗后，后续的第二次复发更为少见（19.7%对35.5%；P = 0.045）[346]。然而，非达霉素获批后的非对照临床经验显示，在治疗复发性CDI患者（尤其是复发≥2次的患者）时，其治愈效果和降低后续复发率方面的疗效欠佳[347]。如果初始发作时已使用标准10天疗程的万古霉素，那么复发时应采用万古霉素逐渐减量并脉冲式给药的方案。目前已有多种类似方案应用于临床，其中一种方案为：先按常规剂量125mg、每日4次，持续10-14天；之后改为125mg、每日2次，持续1周；再改为125mg、每日1次，持续1周；最后改为125mg、每2或3天1次，持续2-8周。这种方案的目的是在抑制艰难梭菌营养体的同时，促进正常肠道菌群的恢复。不建议使用甲硝唑治疗复发性CDI，因为其初始应答率和持续应答率均低于万古霉素（表7）。此外，由于甲硝唑可能具有累积神经毒性，不应将其用于长期治疗[348, 349]。

第二次或后续的艰难梭菌感染复发可采用上述口服万古霉素的逐渐减量和脉冲剂量方案进行治疗[350]。在一项小型随机对照试验中，患者在完成艰难梭菌感染的标准治疗后，立即接受利福昔明400毫克，每日3次或安慰剂治疗，持续20天[195]。接受利福昔明治疗的33名患者中有5名（15%）出现艰难梭菌感染复发，接受安慰剂治疗的35名患者中有11名（31%）出现复发（P = 0.11）。使用非达霉素治疗多次复发的艰难梭菌感染的经验有限。几乎没有证据表明，在治疗方案中添加考来烯胺、考来替泊或利福平能降低进一步复发的风险[351]。

包括布拉氏酵母菌和乳杆菌属在内的几种益生菌在预防艰难梭菌感染复发方面显示出潜力[352–354]。然而，到目前为止，尚无任何一种在对照临床试验中显示出显著且可重复的疗效。

一些患者在艰难梭菌感染（CDI）治疗期间或治疗结束后不久需要接受其他抗生素治疗。这些患者复发及其相关并发症的风险更高[81, 306, 343]。在这种情况下，许多临床医生会延长CDI的治疗 duration，直到其他抗生素方案停用。较低剂量可能足以预防复发（例如，万古霉素125毫克，每日一次）。这种方法是否能降低CDI复发风险尚不清楚，但一项回顾性研究表明，将CDI治疗延长至10-14天以上并无益处[355]。 另一个类似的问题存在于那些已成功完成CDI治疗但随后接受全身性抗生素治疗的患者中。已有两项回顾性队列研究发表，探讨了在后续使用抗生素期间，经验性使用万古霉素的患者与未使用万古霉素的患者发生CDI复发的风险[356, 357]。其中一项研究观察了在前一次发作后90天内接受抗生素治疗的患者，另一项研究观察了再次住院（1-22个月后）并接受全身性抗生素治疗的患者。万古霉素的剂量和方案差异很大，但两项研究均显示，对于一些经验性使用万古霉素治疗的患者，后续发生CDI的风险有所降低。一项研究显示，对于那些之前的CDI发作本身就是复发性CDI发作的患者，风险有所降低，但对于原发性CDI发作后的患者则无此效果[356]。这些研究中明显的偏倚在于，决定开具口服万古霉素预防用药的未知因素。此外，其长期益处也尚不明确。 迄今为止，尚无关于CDI二级预防的前瞻性随机研究来指导临床建议，但如果决定使用CDI预防药物，在使用全身性抗生素期间，谨慎的做法可能是给予低剂量的万古霉素或非达霉素（例如，分别为125毫克或200毫克，每日一次）。可能影响是否进行二级预防决策的因素包括距上次CDI治疗的时间长度，以及患者的特征（既往CDI发作次数、既往发作的严重程度以及患者的潜在虚弱状况）。

尽管反复尝试抗生素治疗，但复发性艰难梭菌感染（CDI）仍未得到解决的患者带来了一个特别棘手的挑战。对复发性CDI患者的临床研究表明，其肠道微生物组多样性以及相关细菌种群数量均受到显著破坏。将从健康捐赠者处收集的经过处理的粪便注入复发性CDI患者的肠道，已被高度成功地用于纠正因反复使用抗生素而导致的肠道菌群失调[358–361]。无论粪便的注入途径如何，粪菌移植（FMT）治疗复发性CDI的传闻成功率都很高，经近端小肠给药的成功率在77%至94%之间[358, 362]；而经结肠注入粪便的成功率最高（80%–100%）[360, 363–366]。截至2016年3月，同行评审文献中已报道了超过1945例复发性CDI患者（包括单个病例报告和较大规模的病例系列）（J. S. Bakken，未发表数据）。

尽管有大量轶事报告一致表明粪菌移植（FMT）具有很高的疗效，但首个比较标准抗生素疗法与粪菌移植疗效的前瞻性随机临床试验于2013年发表[367]。在这项非盲试验中，van Nood及其合作者将43例复发性艰难梭菌感染（CDI）发作≥2次的患者随机分配，分别接受14天标准口服万古霉素疗程（13例）、万古霉素联合肠道灌洗（13例），或4天万古霉素疗程后进行肠道灌洗，随后通过鼻十二指肠管输注粪菌移植（17例）[367]。主要终点是治疗完成后10周内无复发的初始应答。由于治疗结果存在显著差异，在中期分析后该研究提前终止。粪菌移植组16例患者中，13例（81%）在首次粪便输注后腹泻得到持续缓解；而接受万古霉素治疗的26例患者中，仅7例（27%）的艰难梭菌感染得到解决（P < 0.001）。截至2016年，又发表了4项粪菌移植的随机试验[368–371]。其中一项试验比较了粪菌移植与抗生素治疗[368]，另外3项则比较了粪菌移植产品的各种改良[370]、产品的递送方式[369]，或粪菌移植与自体粪菌移植[371]。总体而言，在大多数随机试验中，粪菌移植的报告疗效低于非随机报告。其中规模最大的一项随机试验显示，一次灌肠粪菌移植的疗效约为50%，两次粪菌移植的疗效提高至75%，超过两次粪菌移植的疗效约为90%。患者选择、距复发性艰难梭菌感染发作的时间以及粪菌移植前的抗生素治疗，都可能影响对粪菌移植的应答。

粪菌移植（FMT）已被患者广泛接受，并且为日益增多的临床问题提供了一种可行的替代治疗方法。从已发表的文献来看，FMT在短期内似乎是安全的[359, 367, 372, 373]，且轻至中度的治疗后不良事件大多具有自限性[374]。最近一项针对80名免疫功能低下患者的回顾性多中心病例系列报告得出结论，尽管纳入的患者病情多样，但FMT是安全且耐受性良好的[375]。迄今为止，直接归因于供体粪便输注的感染性并发症仅见于2名患者，这2名患者在接受FMT治疗艰难梭菌感染（CDI）后出现了诺如病毒胃肠炎，尽管使用的是无症状供体且无患病接触史[376]。FMT输注操作引发的物理性并发症（如鼻胃管插入后上消化道出血、结肠镜检查时结肠穿孔）时有报道，其发生频率可能与这些操作用于治疗复发性CDI以外的胃肠道疾病时相同。由于缺乏大规模的、有充分随访的对照试验，FMT潜在的非预期长期感染性和非感染性后果仍不明确。

粪菌移植（FMT）的潜在候选者包括多次复发的艰难梭菌感染（CDI）患者，这些患者尽管尝试了针对CDI的抗生素治疗，感染仍未得到解决。虽然没有数据表明在转诊进行粪菌移植之前应尝试多少次抗生素治疗，但专家小组认为，至少应对2次复发（即3次CDI发作）进行适当的抗生素治疗。关于在重度、难治性CDI患者中实施粪菌移植的数据有限[377, 378]。粪菌移植也被用于治疗患有基础炎症性肠病（IBD）患者的复发性CDI，尽管对于这一人群，其效果似乎不如无IBD的患者[379]，且有报道称，在患有IBD的复发性CDI患者接受粪菌移植后，基础疾病活动出现了发作[379-381]。一旦确定患者适合进行粪菌移植，就必须找到合适的粪便捐赠者。潜在的粪便捐赠者的粪便中可能存在隐匿的传染性病原体，这可能会使受赠者面临传染性感染的风险。因此，对所有潜在的粪便捐赠者进行仔细评估和筛选，对于最大限度地降低医源性感染风险和提高治疗成功的可能性至关重要。指定的粪便捐赠者在捐赠粪便前，应按照最近发表的建议[372]进行血液和粪便筛查。若检测到任何可传播的微生物病原体，该个体应被取消粪便捐赠资格。在捐赠粪便前3个月内接受过抗生素治疗的个体，以及患有基础慢性疾病（如炎症性肠病、恶性疾病、慢性感染、活动性自身免疫性疾病）或正在接受免疫抑制药物积极治疗的个体，也应被取消粪便捐赠资格[372]。

大多数研究者建议，对于计划接受粪菌移植（FMT）且术前未接受积极抗生素治疗的患者，在进行FMT前应服用为期3-4天的短期“诱导疗程”口服万古霉素，以减少 vegetative 艰难梭菌的负荷。患者和主治医生还必须确定FMT的输注途径，同时考虑个人偏好，并认识到成功率会因输注途径的不同而有所差异[373]。

治疗（儿科注意事项）

XXXII. 儿童非严重性艰难梭菌感染（CDI）的初始发作或首次复发的最佳治疗方法是什么？

建议

1. 对于儿童非重度艰难梭菌感染（CDI）的初始发作或首次复发，推荐使用甲硝唑或万古霉素进行治疗（剂量参见儿科治疗部分）（弱推荐，低质量证据）（表2）。

证据摘要

评估儿童艰难梭菌感染（CDI）初始发作最佳治疗方法的可靠数据有限，且缺乏甲硝唑和万古霉素治疗儿童CDI的比较效果证据。目前尚无比较这些药物在儿童中使用情况的随机对照试验（RCTs）。最近的一些研究表明，甲硝唑的失败率可能高于传统报道，但这些数据存在局限性。Kim等人[165]前瞻性研究了82例儿童CDI患者，其中56例接受甲硝唑治疗，6例（11%）治疗失败，不过其中一半是重症患儿。Khanna等人[125]对0-18岁儿童的CDI流行病学进行了一项基于人群的队列研究。在69例社区获得性CDI患者中，甲硝唑的治疗失败率为18%，万古霉素为0%，但这些比例在统计学上无显著差异。Sammons等人[382]对儿科传染病医师进行的一项调查显示，100%的受访者表示对患有轻度CDI的健康儿童，初始治疗会使用甲硝唑，但对于患有基础疾病的轻度CDI儿童，这一比例降至41%-79%。Schwenk等人[383]利用全国性行政数据库研究了万古霉素在儿童CDI中的使用情况，发现2006年至2011年间，万古霉素用于初始治疗的比例显著增加，且各儿童医院之间存在较大差异。无论疾病严重程度或治疗抗生素的选择如何，儿童CDI的并发症和死亡率都较低[125, 126, 158, 345]。

儿童艰难梭菌感染（CDI）的治疗建议应平衡两方面因素：一是甲硝唑用于初始轻度疾病时疗效良好的累积经验，二是成人和儿童中不断涌现的数据表明万古霉素可能更具优势。目前，尚无足够的儿科数据支持将万古霉素作为优于甲硝唑的首选治疗药物，因此，对于儿童非重度CDI的初始发作或首次复发，可使用甲硝唑或万古霉素（表2）。然而，由于口服万古霉素不被吸收，其副作用风险低于甲硝唑。尽管如此，研究表明，接触万古霉素会促使接受治疗的患者肠道菌群中出现耐万古霉素肠球菌定植，不过现有数据显示，使用甲硝唑也与该结果相关[307, 384]。

XXXIII. 儿童重度艰难梭菌感染（CDI）初始发作的最佳治疗方法是什么？

建议

1. 对于首次发作的重度艰难梭菌感染（CDI）患儿，推荐口服万古霉素而非甲硝唑（强烈推荐，证据质量中等）。

证据摘要

目前尚无设计良好的试验来研究甲硝唑与口服万古霉素在儿童重症艰难梭菌感染（CDI）初始治疗中的疗效比较。如上所述，对住院的儿童CDI患者进行的观察性研究表明，重症患儿的治疗失败率可能高于非重症患儿[345]。尽管儿科研究尚未确凿证明，用于治疗儿童重症CDI的治疗药物与不同结局相关，但成人随机对照试验的证据显示，与口服甲硝唑相比，口服万古霉素治疗的成人重症CDI患者结局更好。因此，临床医生应在出现重症或暴发性CDI的儿童中使用万古霉素（表2）。在撰写本文时，由于非达霉素尚未获批用于18岁以下患者，故不推荐将其常规用于儿童重症CDI的治疗，不过最近一项针对儿科传染病医生的调查显示，12%的受访者曾使用或推荐过该药物[382]。值得注意的是，万古霉素和非达霉素口服给药时均无明显吸收，因此与这些药物相关的全身性不良事件较少。

XXXIV. 儿童复发性CDI第二次或更多次发作的最佳治疗方法是什么？

建议

1. 对于复发性CDI第二次或更多次发作的儿童，推荐口服万古霉素而非甲硝唑（弱推荐，证据质量低）。

证据摘要

目前尚无设计良好的试验来研究多种复发性艰难梭菌感染（CDI）儿童患者中不同治疗方案的有效性。此外，儿科研究尚未确凿证明，与用于治疗初始发作的治疗药物相关的复发风险存在差异[125, 165]。因此，关于多种复发性CDI儿童患者的治疗方法建议，必须以成人研究中得出的证据以及对各种治疗方案相关的理论获益和危害的评估为指导。如上所述，成人研究的证据支持对多种复发性CDI患者采用延长疗程的口服万古霉素（逐渐减量或脉冲方案）、口服万古霉素后联用利福昔明，或非达霉素。对于仅接受过甲硝唑治疗且CDI第二次复发的儿童，应考虑采用常规疗程的口服万古霉素。对于尽管接受了常规疗程的甲硝唑和口服万古霉素治疗但仍多次复发CDI的儿童，应采用替代治疗方案（表2）。

万古霉素、非达霉素和利福昔明口服时不被吸收，因此与这些药物相关的全身性不良事件较少。美国食品药品监督管理局（FDA）已批准利福昔明用于治疗12岁及以上儿童的旅行者腹泻，但它也被用于患有难治性炎症性肠病（IBD）的低龄儿童[385]和小肠细菌过度生长的儿童[386]，且相关不良事件的报告较少。如上所述，在撰写本文时，非达霉素尚未被批准用于18岁以下患者。与万古霉素和非达霉素不同，反复或长期接触甲硝唑会引发神经病变。此外，人们还对使用利福昔明可能产生的耐药性风险表示担忧。

XXXV. 粪菌移植在复发性CDI患儿中是否有作用？

建议

1. 对于经过标准抗生素治疗后仍多次复发艰难梭菌感染（CDI）的儿科患者，可考虑进行粪菌移植（弱推荐，证据质量极低）。

证据摘要

多次复发的艰难梭菌感染（CDI）的管理可能具有挑战性。如上所述，粪菌移植（FMT）通过将供体粪便注入CDI患者的胃肠道来恢复肠道菌群多样性。在难治性或复发性CDI成人患者中已显示出良好的临床反应，且不良事件报告较少。目前，关于FMT在儿科患者中有效性的可靠数据较为缺乏。因此，针对儿童多次复发CDI的治疗方案建议应主要以成人研究的证据为指导。来自儿科患者病例报告和病例系列的有限证据表明，对于标准抗生素治疗失败的多次复发CDI儿童，通过鼻胃管或结肠镜进行FMT可能有效，随访期长达16个月[387, 388]。在大多数已报告的病例中，粪便样本供体为儿童的父母[388]。尽管儿科数据有限，但一项针对儿科传染病医师的调查显示，18%的报告使用CDI替代疗法的受访者曾推荐FMT，最常见的是用于第三次或后续复发的治疗[382]。最后，必须权衡FMT的潜在益处与理论风险。

如上所述，供体粪便的输注通常需要使用鼻胃管或结肠镜检查，这可能带来与操作相关的风险。此外，使用供体粪便还可能导致耐药菌和血源性病原体的传播，因此需要制定供体筛查方案。人们普遍担心，粪菌移植（FMT）可能最终会引发意想不到的不良事件，例如代谢性疾病或免疫相关疾病[359]。

研究空白

制定合理的临床研究议程的第一步是识别信息缺口。美国医疗保健流行病学学会（SHEA）和美国传染病学会（IDSA）所采用的指南制定流程，自然成为识别这些缺口的一种方式。以下列出了由IDSA/SHEA专家小组以及IDSA研究委员会成员提出的、可能为艰难梭菌（C. difficile）研究议程提供参考的临床问题。

流行病学

艰难梭菌感染（CDI）的流行病学特征是什么？艰难梭菌（C. difficile）的潜伏期是多久？艰难梭菌（C. difficile）的感染剂量是多少？为了进行恰当的医院间比较，应如何对医院感染率进行风险调整？质子泵抑制剂（PPIs）的使用会增加艰难梭菌感染的风险吗？如果会，风险程度如何？社区中艰难梭菌（C. difficile）传播的来源有哪些？是否只有接触过抗生素（或类似药物，如化疗药物）的人才容易感染艰难梭菌？如果不是，哪些抗生素替代因素或其他因素会使患者面临艰难梭菌感染的风险，尤其是在社区中？无症状携带者在医疗环境中对艰难梭菌（C. difficile）的传播起到什么作用？经验证的重症艰难梭菌感染的临床预测指标有哪些？能否确定儿童重症艰难梭菌感染的临床预测指标？在婴幼儿中，艰难梭菌（C. difficile）在多大年龄具有致病性，致病性程度如何？对于无法控制排便的婴幼儿，应如何定义具有临床意义的腹泻？儿科医疗机构应如何开展艰难梭菌（C. difficile）感染的监测和报告？基于实验室的监测和报告中是否应纳入12个月以下婴儿的数据？

诊断学

艰难梭菌感染（CDI）的多步骤检测的作用和最佳顺序是什么？粪便中的谷氨酸脱氢酶（GDH）检测作为艰难梭菌结肠炎的筛查试验，其敏感性是否足够？GDH与产毒艰难梭菌培养的相关性如何？哪种“金标准”检测方法（产毒艰难梭菌培养或细胞培养细胞毒性试验）作为CDI诊断的参考试验是最佳的？通过GDH试验进行筛查，再结合细胞培养细胞毒性试验或毒素基因核酸扩增试验（NAAT）对产毒艰难梭菌进行确认试验，是否比单独使用NAAT能更好地识别CDI患者？对于核酸扩增试验阳性但毒素阴性的患者，应如何处理？对于没有分子技术的医院实验室，最佳的诊断方法是什么？

NAAT在艰难梭菌感染（CDI）诊断中的作用是什么？毒素基因的分子检测对临床应用来说是否过于敏感？是否存在某些患者群体更适合选择NAAT作为检测方法？

其他诊断研究问题：是否应该对患腹泻的婴幼儿进行艰难梭菌检测？门诊中哪些腹泻患儿应该进行艰难梭菌检测？能否开发新的诊断测试，以准确区分定植与感染？何时应使用肠道病原体多重PCR检测平台诊断艰难梭菌感染？考虑到已有特定的艰难梭菌诊断方法以及不同的检测指征（如旅行者腹泻、医院获得性腹泻、抗生素相关性腹泻），这些平台是否应排除艰难梭菌检测，或者是否应隐藏艰难梭菌的检测结果？是否应该对回肠造口术/结肠造口术患者进行艰难梭菌检测？

治疗

复发性艰难梭菌感染（CDI）的最佳治疗方法是什么？预防复发性CDI的最佳方法是什么？恢复肠道 microbiota定植抵抗力的最佳方式是什么？何时应考虑粪便移植？是否应使用特定的共生菌来替代供体经过最低限度筛查的粪便样本？随着新药物的问世，辅助治疗的作用是什么（例如，单克隆抗体[bezlotoxumab，一种结合毒素B的单克隆抗体，在本指南定稿时已获得FDA批准]、非产毒性艰难梭菌、毒素结合剂）？正在研发的新型抗艰难梭菌抗生素有何作用？在使用这些新型CDI治疗药物的临床试验中，其针对肠道共生菌的体外活性谱能否预测CDI复发的临床结局？假设研发出有效的疫苗，应针对哪些人群？暴发性CDI的最佳治疗方法是什么？暴发性CDI患者进行结肠切除术的标准是什么？在这种情况下，转流性回肠造瘘术是否应优于结肠切除术？万古霉素或其他抗生素单独或联合治疗，或粪便微生物群移植（FMT）在暴发性感染中的作用是什么？被动抗体（免疫球蛋白或单克隆抗体疗法）在暴发性感染中的治疗作用是什么？

其他治疗研究问题：何时应使用万古霉素治疗儿童艰难梭菌感染（CDI）？非达霉素在儿童中是否安全有效？如何最好地将艰难梭菌感染发作与溃疡性结肠炎或克罗恩病患者的炎症性肠病（IBD）发作区分开来？艰难梭菌在炎症性肠病发作中起什么作用？如何最好地管理这一人群的艰难梭菌感染？感染后肠易激综合征能否与复发性艰难梭菌感染区分开来？

预防

可以采取哪些预防措施来降低艰难梭菌感染（CDI）的发生率？识别有原发性或复发性CDI风险患者的最佳方法是什么？服用益生菌或生物治疗制剂能否有效预防CDI？预防CDI最有效的抗生素管理策略是什么？在住院环境中，预防CDI最有效的传播预防策略（即环境管理和隔离）是什么？每种策略的增量影响有多大？是否存在一套核心的“捆绑式”感染控制策略，可供各类医疗机构使用？疫苗接种能否有效预防CDI？疫苗的成分和给药途径会是什么？哪些全身性或黏膜血清学标志物可预测对CDI的保护作用？抗CDI药物在CDI的二级预防中（即成功治疗CDI后又接受后续口服、静脉或肌内注射抗生素的患者）有何作用？应使用哪些药物、剂量和疗程？启动二级预防时应考虑哪些患者特征（例如年龄、既往CDI发作次数、距上次CDI发作的时间）？对入院患者进行艰难梭菌携带情况筛查并对艰难梭菌阳性携带者进行隔离，对医院获得性CDI的发生率有何影响？

基础研究

艰难梭菌（C. difficile）孢子的生物学特性是什么，会导致临床感染？孢子如何与人体胃肠道免疫系统相互作用？在人体胃肠道中，艰难梭菌（C. difficile）孢子形成和萌发的触发因素是什么？孢子在人体胃肠道的哪个部位萌发？孢子形成在复发性艰难梭菌（C. difficile）疾病中起什么作用？胆汁酸代谢的作用是什么，以及利用胆汁酸代谢物进行艰难梭菌感染（CDI）治疗干预的潜力有多大？

艰难梭菌与人体肠道黏膜和免疫系统的基本关系是什么？艰难梭菌在肠道的哪个部位定植？是什么使艰难梭菌能够在患者体内定植？提供对艰难梭菌定植抵抗的微生物群的关键成分是什么？胃肠道中存在艰难梭菌生物膜吗？黏膜黏附对于艰难梭菌感染（CDI）的发生是否必要？是否存在一个营养生态位使艰难梭菌能够建立定植？黏膜免疫和全身免疫在预防临床艰难梭菌感染（CDI）中发挥什么作用？是什么导致艰难梭菌定植终止？感染期间艰难梭菌毒素会进入循环系统吗？婴幼儿体内有哪些因素会影响其对艰难梭菌感染与无症状定植的易感性？

注释

致谢

专家小组感谢ASHP的Curtis Collins博士、Christopher Ohl博士和Ellie Goldstein博士对早期版本的周到评审。该小组非常感谢美国国家犹太卫生研究院在文献检索方面提供的帮助，以及IDSA的Valery Lavergne博士、Paul Alexander博士和Genet Demisashi在这些指南制定过程中给予的协助与支持。

免责声明

本报告中的研究结果和结论仅代表作者的观点，不一定反映美国疾病控制与预防中心（CDC）或美国退伍军人事务部的官方立场。

资金支持

本指南得到了IDSA和SHEA的支持。

潜在利益冲突

以下列表反映了已向美国传染病学会（IDSA）报告的内容。为确保充分透明，IDSA要求全面披露所有关系，无论其与指南主题是否相关。对这类关系是否构成潜在利益冲突（COI）的评估，由一个审查流程决定，该流程包括标准与实践指南委员会（SPGC）主席、SPGC派驻制定小组的联络人、董事会派驻SPGC的联络人，必要时还包括董事会的利益冲突工作组进行评估。对所披露关系是否存在潜在利益冲突的评估，将基于财务关系的相对权重（即金额）以及该关系的相关性（即独立观察员可能将某一关联合理解读为与相关主题或所考虑的建议存在关联的程度）。读者在查看披露列表时应注意这一点。 在提交的研究工作之外，D. G. 曾担任Rebiotix、默克（Merck）、爱可泰隆（Actelion）、Summit和DaVolterra的董事会成员；曾担任辉瑞（Pfizer）、赛诺菲巴斯德（Sanofi Pasteur）和MGB制药的顾问；获得过Seres Therapeutics的资助；并在NTCD有限责任公司持有非产毒性艰难梭菌（C. difficile）用于治疗和预防艰难梭菌感染（CDI）的专利和技术。 在提交的研究工作之外，S. J. 曾担任Bio-k+、Synthetic Biologics、Summit、Therapeutics和CutisPharma的顾问委员会成员；曾在辉瑞的疫苗研究数据与安全监测委员会任职；并获得过默克的演讲报酬。 在提交的研究工作之外，K. C. 获得过GenePOC、Accelerate和BD诊断公司的研究资助；获得过麦格劳-希尔（McGraw-Hill）和美国微生物学会出版社（ASM Press）的版税；作为美国微生物学会（ASM）的董事会成员获得过差旅费。 在提交的研究工作之外，S. C. 获得过医疗法律咨询的专家证词报酬；获得过卫生研究与质量局、美国疾病控制与预防中心（CDC）和美国国立卫生研究院（NIH）的研究资助；获得过美国传染病学会（IDSA）、CDC和美国儿科学会的演讲报酬。 在提交的研究工作之外，E. R. D. 曾担任赛诺菲巴斯德、雀巢（Nestle）、Valneva、辉瑞、Rebiotix、葛兰素史克（GSK）和默克的顾问；获得过赛诺菲巴斯德、辉瑞、默克和Rebiotix的研究资助；获得过Alere和Biofire的演讲报酬。 在提交的研究工作之外，K. G. 获得过默克公司（Merck & Co）、Summit制药和Techlab的研究资助；曾担任生物梅里埃（bioMérieux）、默克公司和Summit制药的顾问；获得过生物梅里埃和默克公司的教育演示材料开发报酬。 在提交的研究工作之外，C. K. 获得过美国国立卫生研究院（NIH）、梅里埃研究所（Institut Mérieux）和Aptalis的研究资助；作为Facile Therapeutics、Summit（牛津）、Synthetic Biologics、爱可泰隆、Artugen、First Light Diagnostics、Finch、葛兰素史克、默克、Seres Therapeutics、Summit、Vedanta、Celimmune、Cour Pharma、武田（Takeda）、Innovate、Valeant和ImmunogenX的科学顾问获得过个人报酬；获得过默克和Seres的教育演示材料开发报酬。 在提交的研究工作之外，V. L. 曾担任默克的顾问，并作为默克演讲局成员获得过报酬。 在提交的研究工作之外，J. S. 获得过CDC Epicenters的资助。 在提交的研究工作之外，M. W. 获得过爱可泰隆、Cubist、安斯泰来（Astellas）、Optimer、赛诺菲巴斯德、Summit、Seres、生物梅里埃、Da Volterra、凯杰（Qiagen）和辉瑞的研究资助以及咨询/演讲费用；曾担任默克、Valneva、Alere、阿斯利康（AstraZeneca）、Durata、Nabriva、辉瑞、罗氏（Roche）、The Medicines Company、雅培（Abott）、Basilea和欧洲组织研讨会的顾问；获得过Cerexa、雅培和欧洲组织研讨会的研究资助。 其他所有作者均报告无潜在利益冲突。所有作者均已提交国际医学期刊编辑委员会（ICMJE）的潜在利益冲突披露表。编辑们认为与手稿内容相关的冲突已予以披露。

重要的是要认识到，指南并非总能考虑到患者之间的个体差异。这些指南并非旨在取代医生在特定患者或特殊临床情况下的判断。美国传染病学会（IDSA）和美国医疗保健流行病学学会（SHEA）认为，遵守以下指南是自愿的，关于指南的最终应用应由医生根据每位患者的具体情况来决定。尽管美国传染病学会已尽一切努力提供准确且可靠的信息，但这些指南中提供的信息是“按现状”提供的，不附带任何关于准确性、可靠性或其他方面的明示或暗示保证。美国传染病学会及其官员、董事、成员、员工或代理人不对与这些指南相关或因依赖所提供信息而产生的任何损失、损害或索赔（包括直接、特殊、间接或后果性损害）承担责任。

参考文献

完整的参考文献列表，请访问牛津大学出版社网站。

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